引用本文： 董亮, 李朗, 张秀红, 严洁, 严正. 降钙素原导向的抗生素使用对重症患者抗感染疗效及预后影响的Meta分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2016, 15(5): 437-441. doi: 10.7507/1671-6205.2016103 复制
不恰当的抗感染治疗是影响重症患者临床预后及增加细菌耐药性的主要原因[1]。研究表明实施合理的抗感染治疗，严格控制抗生素使用疗程对于改善患者预后并降低细菌耐药性的产生至关重要[2]。大量研究提示，以降钙素原(PCT)为代表的炎症反应生物标志物可能有助于重症感染的早期诊断、抗生素选择及疗效判断，但其对患者抗生素疗程及预后的影响尚不完全明确[3]。因此，本研究拟通过对相关文献的Meta分析明确PCT导向的抗生素使用对重症患者抗感染疗效及临床预后的影响。
资料与方法
一 数据库及检索策略
联机检索2007年1月至2014年12月美国《医学索引》(Medline)、生物医学与药理学文摘数据库(Embase)、Cochrane临床试验数据库、科学引文索引(Web of Science)数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)，并辅以文献追溯、手工检索。检索策略如下：(1)英文数据库检索词：“Procalcitonin”AND“Intensive care unit” OR “Critical care” OR “Critically ill”；(2)中文数据库检索词：“降钙素原”与“重症医学科”或“重症监护”或“重症患者”；(3)语种限为英文与中文，文章类型仅限于原始研究论文。
二 文献纳入及排除标准
纳入标准：(1)以论著形式发表的有关PCT指导重症患者抗感染治疗的随机对照临床试验(RCT)、病例对照试验或设计良好的非RCT，包括观察性、描述性研究。(2)各文献对重症患者感染的诊断标准基本相似。(3)PCT导向组依据PCT决定抗感染方案及疗程，对照组采用经验性抗生素治疗方法。(4)预后判断指标：患者病死率、抗生素疗程、住ICU时间等。(5)试验组和对照组样本量明确。(6)文献中提供开始和终止使用抗生素PCT的截断值，以及抗生素种类、剂量和疗程。(7)两组患者基线可比性良好。
排除标准：(1)重复报告、质量差、报道信息太少及无法利用的文献；(2)病例数小于10例的报道。
三 文献的质量评价和资料提取
由2名评价员分别独立进行质量评价和资料提取，交叉核对结果。如遇任何分歧通过讨论解决。如文献中需要的资料不全，则尽可能与原作者取得联系后补充完善，如无法取得资料则排除该研究。纳入的RCT研究采用Jadad量表进行方法学评分。总分1~5分(1~2分为低质量研究，3~5分为高质量研究)[4]。提取纳入研究的两组患者的ICU住院病死率、抗生素疗程等数据。
四 统计学处理
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用加权均数差值(WMD)及95%CI，计数资料采用相对危险度(RR)值及95%CI表示，采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。若异质性检验各研究间无显著异质性，则采用固定效应模型，若异质性检验显著，应首先分析异质性来源，排除异质性高的研究再进行合并分析，如无法明确异质性的来源则采用随机效应模型；如纳入研究足够多则采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。
结果
一 纳入文献的情况
共纳入8篇有关PCT指导重症患者抗感染治疗的文献，全部为RCT研究[5-12]。共入选2 708例患者，其中PCT导向组1 360例，经验性使用组1 348例。8项研究均对两组患者的病死率进行了比较，其中5项研究对两组患者抗生素使用时间进行了比较，5项研究对抗生素不良反应进行了比较。结果见表 1。
表1
纳入研究的基本情况
二 PCT导向的抗生素使用对重症感染患者预后的影响
共纳入8项研究，各项研究间无明显异质性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效应模型输出合并RR值。Meta分析结果(图 1)显示，PCT导向组和对照组的病死率分别为28.53%和28.49%，合并RR=1.00(95%CI 0.89~1.13，P=0.99)，提示与经验性抗感染治疗方案相比，PCT导向的抗感染治疗并不能降低重症患者的病死率。漏斗图(图 2)显示，8个研究基本对称分布在垂直线两侧，推测入选的8篇文献发表偏倚不大。
图1
PCT导向的抗感染治疗对重症患者预后影响的森林图
图2
PCT导向的抗感染治疗对重症感染患者预后影响的文献发表偏倚图
三 PCT导向的抗生素使用对重症感染患者抗生素使用疗程的影响
共纳入5项研究，各研究间存在显著异质性(P=0.01，I2=69%)，采用随机效应模型输出加权均数差值。Meta分析结果(图 3)显示，与对照组相比，PCT导向组抗生素疗程缩短2.44 d(WMD=0.75，95%CI -3.25~-1.62，P＜0.000 01)，PCT导向的抗感染方案有助于缩短患者抗生素使用疗程。漏斗图(图 4)表明入选的5项研究基本分布在垂线两侧，发表偏倚不大。
图3
PCT导向的抗感染治疗对重症患者抗生素疗程影响的森林图
图4
PCT导向的抗感染治疗对重症患者抗生素疗程影响的文献发表偏倚图
四 PCT导向的抗生素使用对抗生素不良反应的影响
共纳入5项研究，各项研究间无明显异质性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效应模型输出合并RR值。Meta分析结果(图 5)显示，PCT导向组和对照组的抗生素不良反应发生率分别为6.41%和8.65%，合并RR=0.74(95%CI 0.56~0.97，P=0.03)，提示与经验性抗感染治疗方案相比，PCT导向的抗感染治疗有助于降低重症患者抗生素不良反应的发生率。漏斗图(图 6)显示，纳入的5个研究基本对称分布在垂直线两侧，表明发表偏倚不大。
图5
PCT导向的抗感染治疗对抗生素不良反应影响的森林图
图6
PCT导向的抗感染治疗对抗生素不良反应影响的文献发表偏倚图
讨论
早期合理的抗生素使用可以显著降低重症患者的临床死亡率，规范的抗感染疗程也可有效降低细菌耐药性、药物不良反应及治疗费用[13]。但是如何早期诊断感染、鉴别病原体类型、评估感染程度并有效指导抗菌药物的使用成为重症感染临床诊疗所面临的重要挑战。
作为血清降钙素(CT)的前肽物质，PCT是由116个氨基酸组成的糖蛋白质。在正常生理情况下，由甲状腺C细胞分泌产生。健康人血液中的PCT浓度非常低，但在炎症刺激特别是细菌感染状态下，机体各个组织、多种细胞类型均可产生PCT并释放进入血液循环系统。PCT在感染早期即可显著升高，半衰期较长，且几乎不受肾功能状态、激素治疗的影响。作为一种理想的炎症生物标志物，PCT已经被推荐用于细菌感染性脓毒症的诊断、分层、治疗监测和预后评估。PCT因其对重症感染诊断、疗效评估兼具良好的特异性和敏感性，可能有助于实现重症患者抗生素的合理使用及控制细菌耐药性的产生，但尚缺乏统一的共识[14-15]。本研究通过对相关文献的Meta分析，探讨了PCT导向的抗感染治疗较之经验性抗感染治疗，其对抗生素使用疗程、抗生素不良反应及患者预后的影响。
本Meta分析显示，与经验性使用组相比，PCT导向组抗生素使用时间显著缩短2 d以上，这与既往大部分的研究结果相似，如Maseda等[16]研究表明对于继发性腹膜炎患者PCT指导的抗感染治疗可缩短抗感染疗程5 d左右，Barrett等[17]研究提示PCT指导抗感染治疗可将重症患者抗感染缩短3~7 d。分析PCT缩短重症患者抗感染疗程的可能原因，在于PCT能够精确实时定量评估病原微生物的清除状态以及抗感染治疗的有效性，并且PCT变化通常较其他提示感染好转的临床指标(症状、体征及辅助检查等)更为及时，有助于临床医师及时地降级或终止抗感染治疗，进而缩短抗生素的使用时间[17]。
另外，与经验性抗感染治疗方案相比，PCT导向的抗感染治疗有助于降低重症患者抗生素不良反应的发生率。既往的研究也证实了上述研究结果，如Bishop等[18]研究表明PCT指导的抗感染治疗可有效降低二重感染的发生率，Hohn等[19]研究提示PCT指导的抗感染治疗可有效降低肝肾功能损害的发生率。抗生素使用疗程的缩短以及抗生素累积剂量的下降可能是PCT降低重症患者抗生素不良反应发生率的重要原因[18]。
本Meta分析还显示PCT导向的抗感染治疗无法降低患者的病死率。既往的研究也证实了上述研究结果，如Matsumura等[20]研究表明PCT指导的抗感染治疗无法改善重症患者的预后及脏器功能。该研究结果其实不难理解。首先，抗生素手段仅仅是抗感染治疗之中的一个环节，而非抗生素手段(如感染部位引流及免疫调节等)可能对于感染控制及预后改善更为重要；其次，重症感染患者大多死于病原微生物引起的全身炎症反应综合征(SIRS)进而导致的多器官功能障碍综合征(MODS)，PCT导向的抗感染虽有助于病原体的早期清除，但对已激活的SIRS反应却无能为力，也难以改善患者最终预后[21]。
本研究存在如下的局限性：(1)虽然纳入各研究总体质量较好，但样本量仍然偏少；(2)纳入研究之间存在较大的异质性。
综上所述，与经验性使用抗生素相比，PCT导向的抗感染方案可以有效缩短重症患者抗生素的疗程，降低抗生素不良反应发生率，但并不影响重症患者的病死率。PCT导向的抗感染方案对重症患者预后的影响仍有待于大规模临床研究证实。
不恰当的抗感染治疗是影响重症患者临床预后及增加细菌耐药性的主要原因[1]。研究表明实施合理的抗感染治疗，严格控制抗生素使用疗程对于改善患者预后并降低细菌耐药性的产生至关重要[2]。大量研究提示，以降钙素原(PCT)为代表的炎症反应生物标志物可能有助于重症感染的早期诊断、抗生素选择及疗效判断，但其对患者抗生素疗程及预后的影响尚不完全明确[3]。因此，本研究拟通过对相关文献的Meta分析明确PCT导向的抗生素使用对重症患者抗感染疗效及临床预后的影响。
资料与方法
一 数据库及检索策略
联机检索2007年1月至2014年12月美国《医学索引》(Medline)、生物医学与药理学文摘数据库(Embase)、Cochrane临床试验数据库、科学引文索引(Web of Science)数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)，并辅以文献追溯、手工检索。检索策略如下：(1)英文数据库检索词：“Procalcitonin”AND“Intensive care unit” OR “Critical care” OR “Critically ill”；(2)中文数据库检索词：“降钙素原”与“重症医学科”或“重症监护”或“重症患者”；(3)语种限为英文与中文，文章类型仅限于原始研究论文。
二 文献纳入及排除标准
纳入标准：(1)以论著形式发表的有关PCT指导重症患者抗感染治疗的随机对照临床试验(RCT)、病例对照试验或设计良好的非RCT，包括观察性、描述性研究。(2)各文献对重症患者感染的诊断标准基本相似。(3)PCT导向组依据PCT决定抗感染方案及疗程，对照组采用经验性抗生素治疗方法。(4)预后判断指标：患者病死率、抗生素疗程、住ICU时间等。(5)试验组和对照组样本量明确。(6)文献中提供开始和终止使用抗生素PCT的截断值，以及抗生素种类、剂量和疗程。(7)两组患者基线可比性良好。
排除标准：(1)重复报告、质量差、报道信息太少及无法利用的文献；(2)病例数小于10例的报道。
三 文献的质量评价和资料提取
由2名评价员分别独立进行质量评价和资料提取，交叉核对结果。如遇任何分歧通过讨论解决。如文献中需要的资料不全，则尽可能与原作者取得联系后补充完善，如无法取得资料则排除该研究。纳入的RCT研究采用Jadad量表进行方法学评分。总分1~5分(1~2分为低质量研究，3~5分为高质量研究)[4]。提取纳入研究的两组患者的ICU住院病死率、抗生素疗程等数据。
四 统计学处理
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用加权均数差值(WMD)及95%CI，计数资料采用相对危险度(RR)值及95%CI表示，采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。若异质性检验各研究间无显著异质性，则采用固定效应模型，若异质性检验显著，应首先分析异质性来源，排除异质性高的研究再进行合并分析，如无法明确异质性的来源则采用随机效应模型；如纳入研究足够多则采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。
结果
一 纳入文献的情况
共纳入8篇有关PCT指导重症患者抗感染治疗的文献，全部为RCT研究[5-12]。共入选2 708例患者，其中PCT导向组1 360例，经验性使用组1 348例。8项研究均对两组患者的病死率进行了比较，其中5项研究对两组患者抗生素使用时间进行了比较，5项研究对抗生素不良反应进行了比较。结果见表 1。
表1
纳入研究的基本情况
二 PCT导向的抗生素使用对重症感染患者预后的影响
共纳入8项研究，各项研究间无明显异质性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效应模型输出合并RR值。Meta分析结果(图 1)显示，PCT导向组和对照组的病死率分别为28.53%和28.49%，合并RR=1.00(95%CI 0.89~1.13，P=0.99)，提示与经验性抗感染治疗方案相比，PCT导向的抗感染治疗并不能降低重症患者的病死率。漏斗图(图 2)显示，8个研究基本对称分布在垂直线两侧，推测入选的8篇文献发表偏倚不大。
图1
PCT导向的抗感染治疗对重症患者预后影响的森林图
图2
PCT导向的抗感染治疗对重症感染患者预后影响的文献发表偏倚图
三 PCT导向的抗生素使用对重症感染患者抗生素使用疗程的影响
共纳入5项研究，各研究间存在显著异质性(P=0.01，I2=69%)，采用随机效应模型输出加权均数差值。Meta分析结果(图 3)显示，与对照组相比，PCT导向组抗生素疗程缩短2.44 d(WMD=0.75，95%CI -3.25~-1.62，P＜0.000 01)，PCT导向的抗感染方案有助于缩短患者抗生素使用疗程。漏斗图(图 4)表明入选的5项研究基本分布在垂线两侧，发表偏倚不大。
图3
PCT导向的抗感染治疗对重症患者抗生素疗程影响的森林图
图4
PCT导向的抗感染治疗对重症患者抗生素疗程影响的文献发表偏倚图
四 PCT导向的抗生素使用对抗生素不良反应的影响
共纳入5项研究，各项研究间无明显异质性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效应模型输出合并RR值。Meta分析结果(图 5)显示，PCT导向组和对照组的抗生素不良反应发生率分别为6.41%和8.65%，合并RR=0.74(95%CI 0.56~0.97，P=0.03)，提示与经验性抗感染治疗方案相比，PCT导向的抗感染治疗有助于降低重症患者抗生素不良反应的发生率。漏斗图(图 6)显示，纳入的5个研究基本对称分布在垂直线两侧，表明发表偏倚不大。
图5
PCT导向的抗感染治疗对抗生素不良反应影响的森林图
图6
PCT导向的抗感染治疗对抗生素不良反应影响的文献发表偏倚图
讨论
早期合理的抗生素使用可以显著降低重症患者的临床死亡率，规范的抗感染疗程也可有效降低细菌耐药性、药物不良反应及治疗费用[13]。但是如何早期诊断感染、鉴别病原体类型、评估感染程度并有效指导抗菌药物的使用成为重症感染临床诊疗所面临的重要挑战。
作为血清降钙素(CT)的前肽物质，PCT是由116个氨基酸组成的糖蛋白质。在正常生理情况下，由甲状腺C细胞分泌产生。健康人血液中的PCT浓度非常低，但在炎症刺激特别是细菌感染状态下，机体各个组织、多种细胞类型均可产生PCT并释放进入血液循环系统。PCT在感染早期即可显著升高，半衰期较长，且几乎不受肾功能状态、激素治疗的影响。作为一种理想的炎症生物标志物，PCT已经被推荐用于细菌感染性脓毒症的诊断、分层、治疗监测和预后评估。PCT因其对重症感染诊断、疗效评估兼具良好的特异性和敏感性，可能有助于实现重症患者抗生素的合理使用及控制细菌耐药性的产生，但尚缺乏统一的共识[14-15]。本研究通过对相关文献的Meta分析，探讨了PCT导向的抗感染治疗较之经验性抗感染治疗，其对抗生素使用疗程、抗生素不良反应及患者预后的影响。
本Meta分析显示，与经验性使用组相比，PCT导向组抗生素使用时间显著缩短2 d以上，这与既往大部分的研究结果相似，如Maseda等[16]研究表明对于继发性腹膜炎患者PCT指导的抗感染治疗可缩短抗感染疗程5 d左右，Barrett等[17]研究提示PCT指导抗感染治疗可将重症患者抗感染缩短3~7 d。分析PCT缩短重症患者抗感染疗程的可能原因，在于PCT能够精确实时定量评估病原微生物的清除状态以及抗感染治疗的有效性，并且PCT变化通常较其他提示感染好转的临床指标(症状、体征及辅助检查等)更为及时，有助于临床医师及时地降级或终止抗感染治疗，进而缩短抗生素的使用时间[17]。
另外，与经验性抗感染治疗方案相比，PCT导向的抗感染治疗有助于降低重症患者抗生素不良反应的发生率。既往的研究也证实了上述研究结果，如Bishop等[18]研究表明PCT指导的抗感染治疗可有效降低二重感染的发生率，Hohn等[19]研究提示PCT指导的抗感染治疗可有效降低肝肾功能损害的发生率。抗生素使用疗程的缩短以及抗生素累积剂量的下降可能是PCT降低重症患者抗生素不良反应发生率的重要原因[18]。
本Meta分析还显示PCT导向的抗感染治疗无法降低患者的病死率。既往的研究也证实了上述研究结果，如Matsumura等[20]研究表明PCT指导的抗感染治疗无法改善重症患者的预后及脏器功能。该研究结果其实不难理解。首先，抗生素手段仅仅是抗感染治疗之中的一个环节，而非抗生素手段(如感染部位引流及免疫调节等)可能对于感染控制及预后改善更为重要；其次，重症感染患者大多死于病原微生物引起的全身炎症反应综合征(SIRS)进而导致的多器官功能障碍综合征(MODS)，PCT导向的抗感染虽有助于病原体的早期清除，但对已激活的SIRS反应却无能为力，也难以改善患者最终预后[21]。
本研究存在如下的局限性：(1)虽然纳入各研究总体质量较好，但样本量仍然偏少；(2)纳入研究之间存在较大的异质性。
综上所述，与经验性使用抗生素相比，PCT导向的抗感染方案可以有效缩短重症患者抗生素的疗程，降低抗生素不良反应发生率，但并不影响重症患者的病死率。PCT导向的抗感染方案对重症患者预后的影响仍有待于大规模临床研究证实。
