引用本文： 李娟芝, 余勤. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征对肾脏损伤的研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2017, 16(5): 521-524. doi: 10.7507/1671-6205.201611001 复制
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是因睡眠中上气道反复发生完全或不完全阻塞，引起的间歇性低氧、高碳酸血症、胸腔内负压增高、自主神经紊乱、睡眠片段化等变化，从而多器官功能紊乱的常见的睡眠呼吸疾病，是全球百万人致残和致死的重要原因，是一个严重的公共健康问题[1]。国内外多项研究表明 OSAHS 可增加心血管风险，特别是 OSAHS 可能会引起动脉高血压、亚临床动脉粥样硬化、冠心病、心脏功能衰竭、心律失常、脑血管疾病、神经内分泌系统异常、2 型糖尿病和代谢综合征中的血糖血脂异常[2-6]。近年研究表明 OSAHS 与慢性肾脏病（CKD）发生与发展有密切关系，研究表明，在不伴有高血压和（或）糖尿病的重度 OSAHS 患者中，CKD 有较高的发病率[6]。但现在对肾脏的研究较少，本文就 OSAHS 对肾脏的损伤的研究进展进行总结。
1 OSAHS 的流行病学
OSAHS 重要生理特征表现为慢性间歇性缺氧，起病隐匿，主要表现为夜间临床表现（打鼾、呼吸暂停、憋醒、多动不安、夜尿增多），白天临床表现（嗜睡、疲倦乏力、认知行为障碍、头痛头晕、个性改变、性功能减退）。OSAHS 的危险因素众多，肥胖、性别、年龄、头面部形态、遗传、生活方式（吸烟、饮酒），国外多项流行病学资料显示在成年人中 OSAHS 发病率为 6.2%[7]，在我国患病率可达 4.78% 左右[8]。在超过 9 000 个日本受试者中 OSAHS 患者中 CKD 的患病率显着增高：在每小时呼吸暂停低通气次数，即睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）>5 次/ h 的受试者中有 30.5% 的患者伴有 CKD，相比于一般人群的 9.1%（调整的OR 为4.5）[9]。
2 OSAHS 肾脏损伤的病理改变
在 OSAHS 患者中肾脏病理损害的表现无特异性改变，在活检中主要发现的病理改变是肾小球肥大和（或）局灶性肾小球硬化[10]，部分 OSAHS 患者中表现为局灶性糖尿病肾病样改变[11-12]。近几年在慢性间歇性低氧动物模型中研究发现，光镜观察提示：肾小球高度肿胀，肾球囊狭窄，球囊间隙消失；肾小管上皮细胞高度肿胀变性，管腔狭窄以至消失，远曲小管未见明显异常。电镜观察提示：肾小球内皮细胞可见水肿，基膜连续，电子密度降低，足细胞突起融合；肾近曲小管上皮细胞出现大量空泡变性、核膜肿胀和线粒体肿胀。空泡是扩张的内质网，内质网肿胀到一定程度可变成囊泡状，即镜下观察到的空泡变性。肾小球肿胀和肾球囊狭窄可能对肾小球滤过功能产生影响，肾小管上皮细胞肿胀和管腔狭窄也可能影响到肾小管的重吸收和分泌功能。对肾损伤主要表现为肾小球滤过率（GFR）降低、蛋白尿、夜间尿量增多，尿钠排泄率增加[13]。
3 OSAHS 对肾脏损伤的病理生理机制
OSAHS 引起肾脏损伤的病理生理机制目前不是很明确，现多考虑与 OSAHS 引起的低氧血症、高血压、交感神经兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统激活、氧化应激等病理生理机制有关。在 OSAHS 患者中，肾脏损伤亦与 OSAHS 的并发症有关，例如高血压、糖尿病、代谢综合征、红细胞增多、动脉粥样硬化和肺性肺损伤，这些疾病可能在孤立的条件下导致肾损伤，并且伴随 OSAHS 时，甚至可能加剧已有的肾损伤。
3.1 低氧血症
目前认为，OSAHS 的主要病理生理基础是睡眠过程中反复发生的间歇低氧，导致多器官系统性损害[14]。低氧在急性肾损伤以及慢性肾脏病的发生及发展过程中起着重要的作用，有多种机制可导致肾脏低氧。成年人每分钟肾血流量约 1 200 L，相当于心排出量的 1/5～1/4，而肾重仅占体重的 0.5%，因此，肾脏是机体供血量最丰富的器官，故肾脏对缺血、缺氧较为敏感。OSAHS 是引起慢性间歇性低氧血症最常见的病因。肾脏缺血、缺氧与肾脏损伤是相互影响的。慢性间歇性低氧使一部分肾小球毛细血管受损伤，未受损的肾小球毛细血管则代偿性扩张，使未受损的肾小球毛细血管血流量较前增多。受损的肾小球血流量减少，则会导致向球后间质毛细血管网输送的血流及氧均会减少，氧供求平衡就会失衡，局部氧含量下降，最终导致小管间质受损，另一部分代偿性扩张的小球则因球后毛细血管的压力上升，损伤血管内皮细胞及其功能，最终氧输送减少，也会导致间质低氧。同时这部分球后小管处于高负荷、高代谢状态，对氧的需求增加，也会引起相对性的低氧。间质病变为主的肾脏疾病由于水肿、炎症等会直接影响血流和氧的供应，则会加重肾间质缺氧。肾间质缺氧诱导肾小管上皮细胞间激活并转化成纤维细胞，其反过来肾间质纤维化的进展对肾间质毛细血管的损伤起着重要作用[15-16]。转分化细胞也刺激胶原蛋白Ⅰ和 α-平滑肌肌动蛋进而会导致线粒体功能障碍使其能量生产减少，最终触发细胞凋亡[15]。OSAHS 患者的血黏滞度增加，使血流缓慢，易致微小血栓形成，进一步致肾脏组织缺血。局部缺血引起的肾缺氧构成最常见的一种引起急性肾损伤。然而，持续间歇性肾组织缺氧后急性肾损伤可能使其发展成慢性肾脏病（CKD）。
3.2 高血压
高血压会导致硬化性肾小球病、弥漫性肾小球硬化、肾间质纤维化、肾小球和周围纤维化、肾小球肥大等变化，进而引起肾功能异常。流行病学及实验研究表明 OSAHS 与高血压关系密切。在 OSAHS 患者中随着时间的发展，高血压的发生风险会显著增加。众所周知，高血压是继糖尿病后 CKD 的第二独立危险因素，而 OSAHS 可以通过各种机制引起难治性高血压[17]，包括交感神经兴奋[18]、 RASS 的活化[19]、内皮功能障碍[20]和氧化应激[21]。横断面研究表明在未治疗的高血压患者中伴与不伴 OSAHS 的患者中，伴有 OSAHS 的高血压患者尿蛋白明显增加，且尿蛋白的量与 OSAHS 的严重程度成正比关系。有临床试验表明 OSAHS 引起的高血压与 RASS 系统激活关系密切[22-23]，并有实验提示这些由 OSAHS 引起的难治性高血压与体内醛固酮水平积聚有关。在重度 OSAHS 患者中，有约 50%~56% 的患者伴有高血压病，30%～40% 高血压患者伴有 OSAHS[24]。但闫晓娟等[25]检测了 OSAHS 患者血清中醛固酮与肾素水平，未见明显异常，提示肾素、醛固酮可能不是 OSAHS 引起的关键因素，而与交感神经兴奋性有关。而高血压可造成肾脏入球小动脉和小叶间动脉壁硬化，引起相应的肾实质缺血、缺氧。低氧血症及继发性高血压均能造成肾小球、肾小管的病理损伤。由于肾小管的血液供应主要来源于肾小球，对缺血缺氧更为敏感，故肾小管的损伤先于肾小球。大量临床研究、细胞培养和动物模型研究表明，氧化应激在 OSAHS 患者肾脏损伤中起重要作用。李婷等[26]的动物实验表明：慢性间歇性低氧可通过上调 HIF-1α mRNA 和下调 Cu/Zn SOD、MnSOD mRNA 的表达，参与氧化应激损伤过程，进而导致肾小球与肾小管损伤。OSAHS 患者体内中存在氧化应激[27-29]和抗氧化能力的下降[30]，且在 OSAHS 患者中主要是由 ROS 的生成与清除失衡，而引起氧化应激反应[31-32]。氧化应激反应可引起机体组织和细胞的氧化从而造成损伤，包括内质网应激、线粒体应激从而诱导肾小球及肾小管上皮细胞过度凋亡而引起肾小球滤过功能及肾小管重吸收及分泌功能异常，在我们的动物实验研究中发现间歇性低氧可诱发内质网应激从而导致肾小管上皮细胞凋亡，引起肾功能异常（文章待发表中）。
3.3 交感神经活性增强
有许多证据表明交感神经兴奋与肾功能异常从而导致肾脏结构损伤有关。OSAHS 可有多种机制增加交感神经活性。OSAHS 引起的慢性间歇性低氧、高碳酸血症及微觉醒状态等变化，反复的低氧血症、高碳酸血症刺激外周颈动脉窦和主动脉体化学感受器使交感神经活性增强，高碳酸血症直接通过刺激中枢化学感受器引起交感神经兴奋。睡眠呼吸暂停患者反复从睡眠中觉醒可引起交感神经活性增强，其机制可能是使外周化学感受器的敏感性增加，从而引起交感神经的活性增加。吴艳艳等[33]研究表明，利用音频信号刺激诱发反复觉醒，模拟 OSAHS 患者在睡眠过程中出现的反复觉醒状态，从而引起交感神经活性升高、副交感神经活性下降，且这种改变在觉醒停止后一段时间仍然存在，提示其效应具有可累积性。黎娇等[34]通过测 OSAHS 患者中的去甲肾上腺素水平发现交感神经活性增强与 OSAHS 病情严重程度及缺氧程度相关。
4 OSAHS 干预减轻肾损害
4.1 经鼻持续气道正压通气治疗
治疗 OSAHS 患者的内科方法主要为持续气道正压通气（CPAP）。有资料结果显示，CPAP 治疗可以显著缓解白天嗜睡、降低昼夜血压、肺动脉压、夜间交感神经兴奋性、心血管事件的发生率以及改善认知功能，临床研究显示可降低 OSAHS 患者的心律失常及心绞痛发生的频率，提高血压达标率[35]。研究表明 CPAP 治疗可以延缓 OSAHA 并伴有 CKD 的患者 CKD 的发展[36]。
4.2 其他治疗
OSAHS 患者在进行行为干预后症状可好转，有可能治愈[37]。行为干预包括减肥、戒烟、戒酒。口腔矫治器治疗，临床主要用于轻中度 OSAHS 患者而非中枢性睡眠呼吸暂停综合征及不能耐受手术者。手术治疗的 OSAHS 患者主要是因为口咽部黏膜组织肥厚致咽腔狭小、悬雍垂肥大、扁桃体肥大、腺样体肥大为主。中医药治疗方法对睡眠呼吸暂停综合征也有一定的疗效。
5 展望
随着经济的快速发展，肥胖症的日益增多，OSAHS 的发病率及其并发症越来越普遍。因其 OSAHS 引起肾脏病变隐匿，不易被发现，且 OSAHS 患者常合并肥胖、高血压、糖尿病、高脂血症等代谢综合征表现，均可引起或加重肾损害，从而部分掩盖了 OSAHS 本身的肾损害症状。但临床试验及动物实验均发现，OSAHS 对肾脏的损伤为可逆性。但对 OSAHS 引起的肾脏损伤的研究机制较少，所以需要有更多的针对OSAHS 对肾脏损伤机制的研究，为预防及治疗 OSAHS 对肾脏损伤提供新的方法。
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是因睡眠中上气道反复发生完全或不完全阻塞，引起的间歇性低氧、高碳酸血症、胸腔内负压增高、自主神经紊乱、睡眠片段化等变化，从而多器官功能紊乱的常见的睡眠呼吸疾病，是全球百万人致残和致死的重要原因，是一个严重的公共健康问题[1]。国内外多项研究表明 OSAHS 可增加心血管风险，特别是 OSAHS 可能会引起动脉高血压、亚临床动脉粥样硬化、冠心病、心脏功能衰竭、心律失常、脑血管疾病、神经内分泌系统异常、2 型糖尿病和代谢综合征中的血糖血脂异常[2-6]。近年研究表明 OSAHS 与慢性肾脏病（CKD）发生与发展有密切关系，研究表明，在不伴有高血压和（或）糖尿病的重度 OSAHS 患者中，CKD 有较高的发病率[6]。但现在对肾脏的研究较少，本文就 OSAHS 对肾脏的损伤的研究进展进行总结。
1 OSAHS 的流行病学
OSAHS 重要生理特征表现为慢性间歇性缺氧，起病隐匿，主要表现为夜间临床表现（打鼾、呼吸暂停、憋醒、多动不安、夜尿增多），白天临床表现（嗜睡、疲倦乏力、认知行为障碍、头痛头晕、个性改变、性功能减退）。OSAHS 的危险因素众多，肥胖、性别、年龄、头面部形态、遗传、生活方式（吸烟、饮酒），国外多项流行病学资料显示在成年人中 OSAHS 发病率为 6.2%[7]，在我国患病率可达 4.78% 左右[8]。在超过 9 000 个日本受试者中 OSAHS 患者中 CKD 的患病率显着增高：在每小时呼吸暂停低通气次数，即睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）>5 次/ h 的受试者中有 30.5% 的患者伴有 CKD，相比于一般人群的 9.1%（调整的OR 为4.5）[9]。
2 OSAHS 肾脏损伤的病理改变
在 OSAHS 患者中肾脏病理损害的表现无特异性改变，在活检中主要发现的病理改变是肾小球肥大和（或）局灶性肾小球硬化[10]，部分 OSAHS 患者中表现为局灶性糖尿病肾病样改变[11-12]。近几年在慢性间歇性低氧动物模型中研究发现，光镜观察提示：肾小球高度肿胀，肾球囊狭窄，球囊间隙消失；肾小管上皮细胞高度肿胀变性，管腔狭窄以至消失，远曲小管未见明显异常。电镜观察提示：肾小球内皮细胞可见水肿，基膜连续，电子密度降低，足细胞突起融合；肾近曲小管上皮细胞出现大量空泡变性、核膜肿胀和线粒体肿胀。空泡是扩张的内质网，内质网肿胀到一定程度可变成囊泡状，即镜下观察到的空泡变性。肾小球肿胀和肾球囊狭窄可能对肾小球滤过功能产生影响，肾小管上皮细胞肿胀和管腔狭窄也可能影响到肾小管的重吸收和分泌功能。对肾损伤主要表现为肾小球滤过率（GFR）降低、蛋白尿、夜间尿量增多，尿钠排泄率增加[13]。
3 OSAHS 对肾脏损伤的病理生理机制
OSAHS 引起肾脏损伤的病理生理机制目前不是很明确，现多考虑与 OSAHS 引起的低氧血症、高血压、交感神经兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统激活、氧化应激等病理生理机制有关。在 OSAHS 患者中，肾脏损伤亦与 OSAHS 的并发症有关，例如高血压、糖尿病、代谢综合征、红细胞增多、动脉粥样硬化和肺性肺损伤，这些疾病可能在孤立的条件下导致肾损伤，并且伴随 OSAHS 时，甚至可能加剧已有的肾损伤。
3.1 低氧血症
目前认为，OSAHS 的主要病理生理基础是睡眠过程中反复发生的间歇低氧，导致多器官系统性损害[14]。低氧在急性肾损伤以及慢性肾脏病的发生及发展过程中起着重要的作用，有多种机制可导致肾脏低氧。成年人每分钟肾血流量约 1 200 L，相当于心排出量的 1/5～1/4，而肾重仅占体重的 0.5%，因此，肾脏是机体供血量最丰富的器官，故肾脏对缺血、缺氧较为敏感。OSAHS 是引起慢性间歇性低氧血症最常见的病因。肾脏缺血、缺氧与肾脏损伤是相互影响的。慢性间歇性低氧使一部分肾小球毛细血管受损伤，未受损的肾小球毛细血管则代偿性扩张，使未受损的肾小球毛细血管血流量较前增多。受损的肾小球血流量减少，则会导致向球后间质毛细血管网输送的血流及氧均会减少，氧供求平衡就会失衡，局部氧含量下降，最终导致小管间质受损，另一部分代偿性扩张的小球则因球后毛细血管的压力上升，损伤血管内皮细胞及其功能，最终氧输送减少，也会导致间质低氧。同时这部分球后小管处于高负荷、高代谢状态，对氧的需求增加，也会引起相对性的低氧。间质病变为主的肾脏疾病由于水肿、炎症等会直接影响血流和氧的供应，则会加重肾间质缺氧。肾间质缺氧诱导肾小管上皮细胞间激活并转化成纤维细胞，其反过来肾间质纤维化的进展对肾间质毛细血管的损伤起着重要作用[15-16]。转分化细胞也刺激胶原蛋白Ⅰ和 α-平滑肌肌动蛋进而会导致线粒体功能障碍使其能量生产减少，最终触发细胞凋亡[15]。OSAHS 患者的血黏滞度增加，使血流缓慢，易致微小血栓形成，进一步致肾脏组织缺血。局部缺血引起的肾缺氧构成最常见的一种引起急性肾损伤。然而，持续间歇性肾组织缺氧后急性肾损伤可能使其发展成慢性肾脏病（CKD）。
3.2 高血压
高血压会导致硬化性肾小球病、弥漫性肾小球硬化、肾间质纤维化、肾小球和周围纤维化、肾小球肥大等变化，进而引起肾功能异常。流行病学及实验研究表明 OSAHS 与高血压关系密切。在 OSAHS 患者中随着时间的发展，高血压的发生风险会显著增加。众所周知，高血压是继糖尿病后 CKD 的第二独立危险因素，而 OSAHS 可以通过各种机制引起难治性高血压[17]，包括交感神经兴奋[18]、 RASS 的活化[19]、内皮功能障碍[20]和氧化应激[21]。横断面研究表明在未治疗的高血压患者中伴与不伴 OSAHS 的患者中，伴有 OSAHS 的高血压患者尿蛋白明显增加，且尿蛋白的量与 OSAHS 的严重程度成正比关系。有临床试验表明 OSAHS 引起的高血压与 RASS 系统激活关系密切[22-23]，并有实验提示这些由 OSAHS 引起的难治性高血压与体内醛固酮水平积聚有关。在重度 OSAHS 患者中，有约 50%~56% 的患者伴有高血压病，30%～40% 高血压患者伴有 OSAHS[24]。但闫晓娟等[25]检测了 OSAHS 患者血清中醛固酮与肾素水平，未见明显异常，提示肾素、醛固酮可能不是 OSAHS 引起的关键因素，而与交感神经兴奋性有关。而高血压可造成肾脏入球小动脉和小叶间动脉壁硬化，引起相应的肾实质缺血、缺氧。低氧血症及继发性高血压均能造成肾小球、肾小管的病理损伤。由于肾小管的血液供应主要来源于肾小球，对缺血缺氧更为敏感，故肾小管的损伤先于肾小球。大量临床研究、细胞培养和动物模型研究表明，氧化应激在 OSAHS 患者肾脏损伤中起重要作用。李婷等[26]的动物实验表明：慢性间歇性低氧可通过上调 HIF-1α mRNA 和下调 Cu/Zn SOD、MnSOD mRNA 的表达，参与氧化应激损伤过程，进而导致肾小球与肾小管损伤。OSAHS 患者体内中存在氧化应激[27-29]和抗氧化能力的下降[30]，且在 OSAHS 患者中主要是由 ROS 的生成与清除失衡，而引起氧化应激反应[31-32]。氧化应激反应可引起机体组织和细胞的氧化从而造成损伤，包括内质网应激、线粒体应激从而诱导肾小球及肾小管上皮细胞过度凋亡而引起肾小球滤过功能及肾小管重吸收及分泌功能异常，在我们的动物实验研究中发现间歇性低氧可诱发内质网应激从而导致肾小管上皮细胞凋亡，引起肾功能异常（文章待发表中）。
3.3 交感神经活性增强
有许多证据表明交感神经兴奋与肾功能异常从而导致肾脏结构损伤有关。OSAHS 可有多种机制增加交感神经活性。OSAHS 引起的慢性间歇性低氧、高碳酸血症及微觉醒状态等变化，反复的低氧血症、高碳酸血症刺激外周颈动脉窦和主动脉体化学感受器使交感神经活性增强，高碳酸血症直接通过刺激中枢化学感受器引起交感神经兴奋。睡眠呼吸暂停患者反复从睡眠中觉醒可引起交感神经活性增强，其机制可能是使外周化学感受器的敏感性增加，从而引起交感神经的活性增加。吴艳艳等[33]研究表明，利用音频信号刺激诱发反复觉醒，模拟 OSAHS 患者在睡眠过程中出现的反复觉醒状态，从而引起交感神经活性升高、副交感神经活性下降，且这种改变在觉醒停止后一段时间仍然存在，提示其效应具有可累积性。黎娇等[34]通过测 OSAHS 患者中的去甲肾上腺素水平发现交感神经活性增强与 OSAHS 病情严重程度及缺氧程度相关。
4 OSAHS 干预减轻肾损害
4.1 经鼻持续气道正压通气治疗
治疗 OSAHS 患者的内科方法主要为持续气道正压通气（CPAP）。有资料结果显示，CPAP 治疗可以显著缓解白天嗜睡、降低昼夜血压、肺动脉压、夜间交感神经兴奋性、心血管事件的发生率以及改善认知功能，临床研究显示可降低 OSAHS 患者的心律失常及心绞痛发生的频率，提高血压达标率[35]。研究表明 CPAP 治疗可以延缓 OSAHA 并伴有 CKD 的患者 CKD 的发展[36]。
4.2 其他治疗
OSAHS 患者在进行行为干预后症状可好转，有可能治愈[37]。行为干预包括减肥、戒烟、戒酒。口腔矫治器治疗，临床主要用于轻中度 OSAHS 患者而非中枢性睡眠呼吸暂停综合征及不能耐受手术者。手术治疗的 OSAHS 患者主要是因为口咽部黏膜组织肥厚致咽腔狭小、悬雍垂肥大、扁桃体肥大、腺样体肥大为主。中医药治疗方法对睡眠呼吸暂停综合征也有一定的疗效。
5 展望
随着经济的快速发展，肥胖症的日益增多，OSAHS 的发病率及其并发症越来越普遍。因其 OSAHS 引起肾脏病变隐匿，不易被发现，且 OSAHS 患者常合并肥胖、高血压、糖尿病、高脂血症等代谢综合征表现，均可引起或加重肾损害，从而部分掩盖了 OSAHS 本身的肾损害症状。但临床试验及动物实验均发现，OSAHS 对肾脏的损伤为可逆性。但对 OSAHS 引起的肾脏损伤的研究机制较少，所以需要有更多的针对OSAHS 对肾脏损伤机制的研究，为预防及治疗 OSAHS 对肾脏损伤提供新的方法。