引用本文： 孙广信, 石彦杰, 侯伟鹏, 徐超, 张华, 任英杰. 支气管肺泡灌洗液中可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体对重症社区获得性肺炎病情和预后评估价值. 中国呼吸与危重监护杂志, 2016, 15(6): 562-566. doi: 10.7507/1671-6205.2016129 复制
重症社区获得性肺炎(severe community-acquired pneumonia，SCAP)系临床常见的危重症，病情凶险，进展快，易导致以肺损害为主的多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，病死率高，尤其合并脓毒性休克者的死亡率可达50%以上[1]，且国外研究证实重症肺炎是ICU住院患者最主要的死亡原因之一[2]。而能客观评估病情和预后是指导临床有效治疗、降低病死率的关键。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR)系近年新发现的一种细胞表面多功能受体，国外研究证实其水平与脓毒症严重程度及预后相关，而国内关于suPAR在肺炎中的研究不多，且主要限于血液中suPAR的研究，而对肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中suPAR的研究较少。本研究通过测定SCAP患者BALF中suPAR的水平变化，探讨suPAR对SCAP病情程度和预后的评估价值。
对象与方法
一 对象
选取2014年4月至2016年4月期间我院呼吸内科、ICU、RICU收治的SCAP患者为研究对象，以同期收治的普通社区获得性肺炎作为对照组。SCAP患者均符合2007年美国IDSA/ATS制定的重症肺炎诊断标准[3]。排除标准：排除合并慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、支气管哮喘、活动性肺结核、支气管扩张等，同时排除肺栓塞、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准。所选患者均签署知情同意书。
共纳入SCAP组患者84例，对照组患者50例。SCAP患者中，男41例，女43例，平均年龄(65.2±10.6)岁。对照组中，男28例，女22例，平均年龄(64.6±10.5)岁。SCAP组与对照组在年龄、性别、体重、肺炎发生的时间以及合并的高血压、冠心病、脑血管疾病等基础疾病方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)。SCAP组患者依据是否合并器官功能障碍情况分为重症肺炎合并MODS组、重症肺炎非MODS组；在治疗第7 d时依据不同治疗反应分为治疗有效组和治疗无效组；同时依据入院28 d存活情况分为存活组和死亡组。
二 方法
1.治疗方法：参照2014年英国《成人社区和医院获得性肺炎的诊断与管理》中的治疗原则[4]，所选患者均给予规范抗感染、化痰、舒张气道、营养支持常规治疗，重症肺炎患者依据病情必要时给予机械通气、保护器官功能等治疗。
2.观察指标：(1)症状、生命体征；(2)采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测入院第1 d患者血浆suPAR水平，第1、3、7 d、出院或死亡当天患者BALF中suPAR水平；(3)测定C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、肾脏及肝脏功能；(4)肺部CT或者X线检查；(5)肺炎严重程度(PSI)评分[5]，评分标准：分值＜50分为Ⅰ级，50~70分为Ⅱ级，70~89分为Ⅲ级，90~130分为Ⅳ级，＞130分为Ⅴ级。按Ⅰ~Ⅲ级、Ⅳ级、Ⅴ级分别划分为低危组、中危组和高危组；(6)急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分[6]。
3.临床疗效判断：有效：发热、呼吸道症状减轻，氧合指数改善，CRP、PCT等感染指标明显下降或接近正常，胸部CT或者X线片阴影无扩大或有所吸收；无效：体温持续不退，或呼吸道症状加重，氧合指数无改善，CRP、PCT等感染指标无下降，胸部CT或者X线片阴影扩大或者出现新的病灶。
三 统计学处理
采用SPSS 11.0软件进行统计学处理。计量资料以x±s表示，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，多组间比较行单因素方差分析，等级资料采用Ridit分析，相关性采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
一 入院第1 d重症肺炎组、对照组患者血浆、BALF中suPAR水平比较
重症肺炎组血浆、BALF中suPAR水平均高于对照组。另外重症肺炎组BALF中suPAR水平高于血浆中的水平，差异有统计学意义。而对照组BALF中suPAR水平则略高于血浆中的水平，差异无统计学意义(t=1.740 7，P=0.084 9)。结果见表 1。
表1
入院第1 d血浆、BALF中suPAR水平比较(ng/L)
二 入院第1 d重症肺炎合并MODS组、重症肺炎非MODS组患者BALF中suPAR水平、PCT水平比较
重症肺炎合并MODS组BALF中suPAR水平明显高于非MODS组，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。而重症肺炎合并MODS组PCT水平虽略高于非MODS组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。结果见表 2。
表2
入院当日重症肺炎合并MODS、非MODS组患者BALF中suPAR水平、PCT水平比较
三 治疗第7 d对治疗不同反应患者BALF中suPAR水平比较
重症肺炎、对照两组治疗无效患者BALF中suPAR水平均明显高于治疗有效组，且差异有统计学意义(P＜0.05)。重症肺炎组治疗无效组BALF中suPAR水平明显高于对照治疗无效组，且差异有统计学意义(P＜0.05)。结果见表 3。
表3
治疗第7 d时对治疗不同反应的患者BALF中suPAR水平比较
四 SCAP不同预后患者入院后BALF中suPAR水平动态变化比较
入院第1、3 d存活组患者BALF中suPAR水平基本无变化，而至入院第7 d时BALF中suPAR水平则较第1、3 d明显下降，且差异有统计学意义；至患者出院当日BALF中suPAR水平更进一步下降，明显低于入院第7 d的水平(P＜0.05)。死亡组患者入院第1、3、7dBALF中suPAR水平均处于较高水平，之间差异无统计学意义(P＞0.05)；而死亡当天患者BALF中suPAR水平明显升高，高于第1、3、7 d的水平(P＜0.05)。死亡组患者各时间点BALF中suPAR水平均高于存活组，且差异有统计学意义(P＜0.05)。结果见表 4。
表4
重症肺炎不同预后患者入院后BALF中suPAR水平动态变化比较(ng/L)
五 SCAP不同预后患者入院后血浆PCT水平动态变化比较
存活与死亡两组患者血浆PCT水平在入院1周内各时间点变化及两组之间差异均无统计学意义(P＞0.05)。存活组患者出院当天PCT则明显低于入院1周内的水平，差异有统计学意义(P＜0.05)；而死亡组患者在死亡当天PCT水平则明显高于入院1周内PCT水平(P＜0.05)。另外，死亡组患者死亡当天PCT水平明显高于存活组患者出院当天PCT水平，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。结果见表 5。
表5
重症肺炎不同预后患者入院后PCT水平动态变化比较(ng/L)
六 SCAP泡灌洗液suPAR水平及血浆PCT水平与APACHEⅡ评分、PSI评分相关性比较
SCAP患者BALF中suPAR水平与患者的APACHEⅡ评分值呈正相关(r=0.565，P=0.007 1)，同时与PSI评分值也呈正相关性(r=0.578，P=0.008 5)。而SCAP患者血浆PCT水平与APACHEⅡ评分、PSI评分值均呈弱相关性(r1=-0.013 7，r2=-0.015 2)。
讨论
SCAP作为一种临床常见的呼吸系统危重症，病情凶险、治疗困难，死亡率高，给个人和社会均造成不可估量的危害。Valencia等[7]证实老年重症肺炎患者的平均死亡率达50%左右，与国内文艳等[8]报道一致。而及时准确地评估病情程度、客观地判断预后则是提高临床疗效、降低病死率的关键。肺炎为包含肺泡腔、肺间质及终末气道在内的肺实质炎症，而肺泡表面衬液中细胞学、免疫细胞及炎症因子水平则可直接反映疾病的发生、发展。本研究以BALF中suPAR水平变化为研究突破点，为suPAR评估SCAP病情、预后开辟了新的途径。BALF检查作为呼吸系统疾病检查的常用方法，可对肺泡表面衬液中炎症、免疫细胞、可溶性物质进行检测，尤其对指导下呼吸道疾病诊断与治疗有重要作用。
suPAR作为一种生物分子，参与了细胞活化、粘附、迁移、渗出等多种病理生理过程[9]，且与疾病严重程度及转归预后相关。Savva等[10]通过检测不同严重程度的脓毒症患者血浆中的suPAR水平，证实了suPAR可作为脓毒症疾病分层的有效指标。因而，近年通过监测血浆中suPAR水平变化来评估各种疾病病情及预测预后已逐渐成为研究的热点。但suPAR不仅仅只存在于血浆，还存在于尿液、血清、脑脊液、BALF、唾液等其他体液中[11]，这也提示检测BALF中suPAR水平变化是可行的。
本研究结果显示，SCAP患者血浆、BALF中suPAR水平均高于普通肺炎患者，但SCAP组BALF中suPAR水平明显高于血浆中的水平，而在普通肺炎患者中BALF中suPAR水平与血清中的水平差异无统计学意义。这说明suPAR水平确实与肺炎的疾病严重情况相关，Wrotek等[12]在对儿童疾病的研究中也证实suPAR水平与疾病的严重程度有关。而SCAP患者BALF中suPAR水平比其血浆中的suPAR水平能更好地反映病情程度。提示以BALF中的suPAR水平来评估SCAP病情是可行的。同时结果提示SCAP合并MODS组患者BALF中suPAR水平明显高于非合并MODS组，而PCT水平在合并MODS与非MODS患者之间差异无统计学意义，这提示通过测定SCAP患者BALF中suPAR水平预测疾病严重程度比应用PCT更有优势，而Savva等[10]也证实suPAR在评估疾病严重程度分层方面的作用明显优于PCT。
本研究结果还显示，BALF中suPAR水平与患者对治疗的反应、病情变化相关，同时BALF中suPAR水平高低可反映患者的不良预后。Donadello等[13]在对脓毒症患者预后研究中，也发现suPAR可预测疾病的不良预后和死亡率。Hoenigl等[14]通过对suPAR与脓毒症患者生存情况的研究分析，提出suPAR可作为判断疾病预后的指标之一。此外，死亡组患者在入院1周内BALF中suPAR均处于较高水平，而PCT水平虽然也与患者的最终预后存在一定联系，但在入院1周内各时间点患者PCT水平无较明显的波动。这说明在SCAP患者入院早期BALF中的suPAR水平即出现升高且浓度相对稳定，提示可以考虑以BALF中suPAR水平来早期预测SCAP的结局。
本研究还发现SCAP患者BALF中suPAR水平与患者的APACHEⅡ评分、PSI评分值均呈正相关性，而血浆PCT水平与APACHEⅡ评分、PSI则呈弱相关性。这说明SCAP患者BALF中suPAR水平高低可以反映患者的病情和预后，在评估病情、判断预后方面优于常规应用的PCT指标，且BALF中suPAR可作为病情程度及预后的一个独立评估指标。而Backes等[15]也证实suPAR在预测疾病严重程度、器官功能障碍、死亡率及预后等方面均优于传统的生物学标志物。Huttunen等[16]通过研究也表明suPAR可作为一个预测疾病严重程度和预后的生物标志物。因此，鉴于目前临床上常用的PSI评分、APACHEⅡ评分及英国胸科协会改良肺炎评分等指标均内容复杂，临床应用受限，而检测BALF中suPAR水平为评估SCAP疾病严重程度、预后判断提供了新的视角。对SCAP患者进行BALF中suPAR水平测定可以在一定程度上指导临床及时有效评估病情严重程度及正确判断预后，值得临床推广。
但本研究在设计时已将合并有免疫系统疾病的重症肺炎、病毒性肺炎、医院获得性肺炎等患者排除在外，所选病例数有限，且本研究仅对患者BALF中suPAR水平变化进行了研究，对其参与重症肺炎发病的具体作用机制、对病情和预后判断的节点以及不同病原学所致疾病对suPAR的影响等方面尚未涉及，有待进行更深入的探索研究。
重症社区获得性肺炎(severe community-acquired pneumonia，SCAP)系临床常见的危重症，病情凶险，进展快，易导致以肺损害为主的多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，病死率高，尤其合并脓毒性休克者的死亡率可达50%以上[1]，且国外研究证实重症肺炎是ICU住院患者最主要的死亡原因之一[2]。而能客观评估病情和预后是指导临床有效治疗、降低病死率的关键。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR)系近年新发现的一种细胞表面多功能受体，国外研究证实其水平与脓毒症严重程度及预后相关，而国内关于suPAR在肺炎中的研究不多，且主要限于血液中suPAR的研究，而对肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中suPAR的研究较少。本研究通过测定SCAP患者BALF中suPAR的水平变化，探讨suPAR对SCAP病情程度和预后的评估价值。
对象与方法
一 对象
选取2014年4月至2016年4月期间我院呼吸内科、ICU、RICU收治的SCAP患者为研究对象，以同期收治的普通社区获得性肺炎作为对照组。SCAP患者均符合2007年美国IDSA/ATS制定的重症肺炎诊断标准[3]。排除标准：排除合并慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、支气管哮喘、活动性肺结核、支气管扩张等，同时排除肺栓塞、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准。所选患者均签署知情同意书。
共纳入SCAP组患者84例，对照组患者50例。SCAP患者中，男41例，女43例，平均年龄(65.2±10.6)岁。对照组中，男28例，女22例，平均年龄(64.6±10.5)岁。SCAP组与对照组在年龄、性别、体重、肺炎发生的时间以及合并的高血压、冠心病、脑血管疾病等基础疾病方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)。SCAP组患者依据是否合并器官功能障碍情况分为重症肺炎合并MODS组、重症肺炎非MODS组；在治疗第7 d时依据不同治疗反应分为治疗有效组和治疗无效组；同时依据入院28 d存活情况分为存活组和死亡组。
二 方法
1.治疗方法：参照2014年英国《成人社区和医院获得性肺炎的诊断与管理》中的治疗原则[4]，所选患者均给予规范抗感染、化痰、舒张气道、营养支持常规治疗，重症肺炎患者依据病情必要时给予机械通气、保护器官功能等治疗。
2.观察指标：(1)症状、生命体征；(2)采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测入院第1 d患者血浆suPAR水平，第1、3、7 d、出院或死亡当天患者BALF中suPAR水平；(3)测定C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、肾脏及肝脏功能；(4)肺部CT或者X线检查；(5)肺炎严重程度(PSI)评分[5]，评分标准：分值＜50分为Ⅰ级，50~70分为Ⅱ级，70~89分为Ⅲ级，90~130分为Ⅳ级，＞130分为Ⅴ级。按Ⅰ~Ⅲ级、Ⅳ级、Ⅴ级分别划分为低危组、中危组和高危组；(6)急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分[6]。
3.临床疗效判断：有效：发热、呼吸道症状减轻，氧合指数改善，CRP、PCT等感染指标明显下降或接近正常，胸部CT或者X线片阴影无扩大或有所吸收；无效：体温持续不退，或呼吸道症状加重，氧合指数无改善，CRP、PCT等感染指标无下降，胸部CT或者X线片阴影扩大或者出现新的病灶。
三 统计学处理
采用SPSS 11.0软件进行统计学处理。计量资料以x±s表示，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，多组间比较行单因素方差分析，等级资料采用Ridit分析，相关性采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
一 入院第1 d重症肺炎组、对照组患者血浆、BALF中suPAR水平比较
重症肺炎组血浆、BALF中suPAR水平均高于对照组。另外重症肺炎组BALF中suPAR水平高于血浆中的水平，差异有统计学意义。而对照组BALF中suPAR水平则略高于血浆中的水平，差异无统计学意义(t=1.740 7，P=0.084 9)。结果见表 1。
表1
入院第1 d血浆、BALF中suPAR水平比较(ng/L)
二 入院第1 d重症肺炎合并MODS组、重症肺炎非MODS组患者BALF中suPAR水平、PCT水平比较
重症肺炎合并MODS组BALF中suPAR水平明显高于非MODS组，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。而重症肺炎合并MODS组PCT水平虽略高于非MODS组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。结果见表 2。
表2
入院当日重症肺炎合并MODS、非MODS组患者BALF中suPAR水平、PCT水平比较
三 治疗第7 d对治疗不同反应患者BALF中suPAR水平比较
重症肺炎、对照两组治疗无效患者BALF中suPAR水平均明显高于治疗有效组，且差异有统计学意义(P＜0.05)。重症肺炎组治疗无效组BALF中suPAR水平明显高于对照治疗无效组，且差异有统计学意义(P＜0.05)。结果见表 3。
表3
治疗第7 d时对治疗不同反应的患者BALF中suPAR水平比较
四 SCAP不同预后患者入院后BALF中suPAR水平动态变化比较
入院第1、3 d存活组患者BALF中suPAR水平基本无变化，而至入院第7 d时BALF中suPAR水平则较第1、3 d明显下降，且差异有统计学意义；至患者出院当日BALF中suPAR水平更进一步下降，明显低于入院第7 d的水平(P＜0.05)。死亡组患者入院第1、3、7dBALF中suPAR水平均处于较高水平，之间差异无统计学意义(P＞0.05)；而死亡当天患者BALF中suPAR水平明显升高，高于第1、3、7 d的水平(P＜0.05)。死亡组患者各时间点BALF中suPAR水平均高于存活组，且差异有统计学意义(P＜0.05)。结果见表 4。
表4
重症肺炎不同预后患者入院后BALF中suPAR水平动态变化比较(ng/L)
五 SCAP不同预后患者入院后血浆PCT水平动态变化比较
存活与死亡两组患者血浆PCT水平在入院1周内各时间点变化及两组之间差异均无统计学意义(P＞0.05)。存活组患者出院当天PCT则明显低于入院1周内的水平，差异有统计学意义(P＜0.05)；而死亡组患者在死亡当天PCT水平则明显高于入院1周内PCT水平(P＜0.05)。另外，死亡组患者死亡当天PCT水平明显高于存活组患者出院当天PCT水平，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。结果见表 5。
表5
重症肺炎不同预后患者入院后PCT水平动态变化比较(ng/L)
六 SCAP泡灌洗液suPAR水平及血浆PCT水平与APACHEⅡ评分、PSI评分相关性比较
SCAP患者BALF中suPAR水平与患者的APACHEⅡ评分值呈正相关(r=0.565，P=0.007 1)，同时与PSI评分值也呈正相关性(r=0.578，P=0.008 5)。而SCAP患者血浆PCT水平与APACHEⅡ评分、PSI评分值均呈弱相关性(r1=-0.013 7，r2=-0.015 2)。
讨论
SCAP作为一种临床常见的呼吸系统危重症，病情凶险、治疗困难，死亡率高，给个人和社会均造成不可估量的危害。Valencia等[7]证实老年重症肺炎患者的平均死亡率达50%左右，与国内文艳等[8]报道一致。而及时准确地评估病情程度、客观地判断预后则是提高临床疗效、降低病死率的关键。肺炎为包含肺泡腔、肺间质及终末气道在内的肺实质炎症，而肺泡表面衬液中细胞学、免疫细胞及炎症因子水平则可直接反映疾病的发生、发展。本研究以BALF中suPAR水平变化为研究突破点，为suPAR评估SCAP病情、预后开辟了新的途径。BALF检查作为呼吸系统疾病检查的常用方法，可对肺泡表面衬液中炎症、免疫细胞、可溶性物质进行检测，尤其对指导下呼吸道疾病诊断与治疗有重要作用。
suPAR作为一种生物分子，参与了细胞活化、粘附、迁移、渗出等多种病理生理过程[9]，且与疾病严重程度及转归预后相关。Savva等[10]通过检测不同严重程度的脓毒症患者血浆中的suPAR水平，证实了suPAR可作为脓毒症疾病分层的有效指标。因而，近年通过监测血浆中suPAR水平变化来评估各种疾病病情及预测预后已逐渐成为研究的热点。但suPAR不仅仅只存在于血浆，还存在于尿液、血清、脑脊液、BALF、唾液等其他体液中[11]，这也提示检测BALF中suPAR水平变化是可行的。
本研究结果显示，SCAP患者血浆、BALF中suPAR水平均高于普通肺炎患者，但SCAP组BALF中suPAR水平明显高于血浆中的水平，而在普通肺炎患者中BALF中suPAR水平与血清中的水平差异无统计学意义。这说明suPAR水平确实与肺炎的疾病严重情况相关，Wrotek等[12]在对儿童疾病的研究中也证实suPAR水平与疾病的严重程度有关。而SCAP患者BALF中suPAR水平比其血浆中的suPAR水平能更好地反映病情程度。提示以BALF中的suPAR水平来评估SCAP病情是可行的。同时结果提示SCAP合并MODS组患者BALF中suPAR水平明显高于非合并MODS组，而PCT水平在合并MODS与非MODS患者之间差异无统计学意义，这提示通过测定SCAP患者BALF中suPAR水平预测疾病严重程度比应用PCT更有优势，而Savva等[10]也证实suPAR在评估疾病严重程度分层方面的作用明显优于PCT。
本研究结果还显示，BALF中suPAR水平与患者对治疗的反应、病情变化相关，同时BALF中suPAR水平高低可反映患者的不良预后。Donadello等[13]在对脓毒症患者预后研究中，也发现suPAR可预测疾病的不良预后和死亡率。Hoenigl等[14]通过对suPAR与脓毒症患者生存情况的研究分析，提出suPAR可作为判断疾病预后的指标之一。此外，死亡组患者在入院1周内BALF中suPAR均处于较高水平，而PCT水平虽然也与患者的最终预后存在一定联系，但在入院1周内各时间点患者PCT水平无较明显的波动。这说明在SCAP患者入院早期BALF中的suPAR水平即出现升高且浓度相对稳定，提示可以考虑以BALF中suPAR水平来早期预测SCAP的结局。
本研究还发现SCAP患者BALF中suPAR水平与患者的APACHEⅡ评分、PSI评分值均呈正相关性，而血浆PCT水平与APACHEⅡ评分、PSI则呈弱相关性。这说明SCAP患者BALF中suPAR水平高低可以反映患者的病情和预后，在评估病情、判断预后方面优于常规应用的PCT指标，且BALF中suPAR可作为病情程度及预后的一个独立评估指标。而Backes等[15]也证实suPAR在预测疾病严重程度、器官功能障碍、死亡率及预后等方面均优于传统的生物学标志物。Huttunen等[16]通过研究也表明suPAR可作为一个预测疾病严重程度和预后的生物标志物。因此，鉴于目前临床上常用的PSI评分、APACHEⅡ评分及英国胸科协会改良肺炎评分等指标均内容复杂，临床应用受限，而检测BALF中suPAR水平为评估SCAP疾病严重程度、预后判断提供了新的视角。对SCAP患者进行BALF中suPAR水平测定可以在一定程度上指导临床及时有效评估病情严重程度及正确判断预后，值得临床推广。
但本研究在设计时已将合并有免疫系统疾病的重症肺炎、病毒性肺炎、医院获得性肺炎等患者排除在外，所选病例数有限，且本研究仅对患者BALF中suPAR水平变化进行了研究，对其参与重症肺炎发病的具体作用机制、对病情和预后判断的节点以及不同病原学所致疾病对suPAR的影响等方面尚未涉及，有待进行更深入的探索研究。
