引用本文： 陈小波, 罗群, 李时悦. 以急性间质性肺炎为主要症状的多发性肌炎/皮肌炎八例并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2016, 15(6): 589-592. doi: 10.7507/1671-6205.2016134 复制
多发性肌炎(polymyositis，PM)/皮肌炎(derma-tomyositis，DM)是一组以肌肉和/或皮肤损害为主要特征的全身性自身免疫性疾病，可伴发各种内脏损害，而继发间质性肺炎是PM/DM最常见的并发症以及影响预后的重要因素，其中以急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)为主要症状的PM/DM诊断难度大，进展快，预后最差[1]。该类疾病在国内仅见于个案报道，本研究回顾性分析2009年10月至2015年6月在广州医科大学附属第一医院以AIP为主要症状的8例PM/DM患者的临床资料，并结合相关文献分析其临床特点、诊治及转归，为该类疾病的诊治提供参考。
对象与方法
一 对象
回顾性分析2009年10月至2015年6月在广州医科大学附属第一医院以AIP为主要症状的8例PM/DM患者的临床资料。纳入标准：(1) 符合PM/DM的Bohan和Peter的诊断标准[2]；(2) 以AIP为主要症状。AIP定义为急性起病并迅速进展为呼吸功能衰竭，临床表现与不明原因的特发性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)一致，胸部影像学表现为肺弥漫浸润影，且病理类型为弥漫性肺泡损害(diffuse alveolar damage，DAD)的间质性肺炎[3]。排除标准：(1) 因感染、肿瘤、生物化学损伤等其他因素引起的间质性肺炎；(2) 合并其他弥漫性结缔组织病的重叠综合征，继发性干燥综合征不在排除之列；(3) HIV感染者。
二 方法
收集患者的临床资料：年龄、性别、症状和体征、实验室指标、肌电图、肌活检病理、胸部高分辨率CT (HRCT)、病原学实验室检查(包括痰培养、巨细胞病毒等)、用药情况及转归。
结果
一 一般情况
8例患者中，男2例，女6例；年龄45~64岁，平均年龄(54.8±9.2)岁；入院前病程为5~14 d。临床症状主要为发热(8例)、气促(8例)、进行性呼吸困难(8例)、干咳(6例)，关节疼痛(6例)、近端肌力减退(8例)，无明显肌痛、心悸、胸闷，7例有典型皮疹(即眶周水肿性红斑、Gottron征、甲根皱襞僵直扩张性毛细血管性红斑)。
二 实验室检查
血常规白细胞总数为(7.64~14.3)×109/L，氧合指数平均(118.7±24.2) mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，血清肌酸激酶升高2例，抗Jo-1抗体、ANA等自身抗体谱均为阴性。痰培养、血清降钙素原、真菌抗原三项、真菌G试验、巨细胞病毒、EB病毒检测等病原学检查均为阴性。结果见表 1。
表1
8例患者主要实验室检查
三 肌电图检查
8例患者行肌电图检查，其中1例为广泛性神经源性损害，其余7例为肌源性损害。
四 肌肉及支气管镜肺活检病理
7例患者行肌肉活检，结果提示肌纤维萎缩变性、炎细胞浸润、间质细胞变性、血管壁增厚、肌纤维比例失常、结构紊乱等。4例患者支气管镜肺活检病理提示为间质性肺炎改变，其余4例因肺功能较差无法耐受支气管镜检查。
五 影像学特征
HRCT均显示两肺弥漫磨玻璃密度影或实变影，伴有散在斑片状、网格状影，部分病灶可融合呈片，多以胸膜下区为著；肺容积缩小。2例患者合并气胸及纵隔气肿。结果见图 1。
图1
患者胸部HRCT像 两肺弥漫磨玻璃密度影，伴有散在斑片状影
六 治疗和转归
入院后第2~5(2.3±1.4) d使用甲基泼尼松龙静脉治疗，剂量为240~500 mg/d，其中4例患者加用了静脉环磷酰胺治疗。在使用甲基泼尼松龙及环磷酰胺过程中使用广谱抗生素预防性抗感染，5例同时预防性使用抗真菌及抗病毒治疗。住院时间为22~130 d，平均住院时间(45.1±41.9) d，入院第1 d即使用无创正压机械通气，所有患者均放置胃管减少误吸。1例患者后期病情加重入住重症监护室并行有创机械通气。6例患者好转出院，2例死亡。随访6~18个月，患者间质性肺炎病灶较前明显减少吸收，病情稳定。
讨论
Mills等[4]首次报道1例DM继发间质性肺炎以来，PM/DM继发间质性肺炎逐渐受到重视，国外报道PM/DM合并间质性肺炎的发生率约为20%~86%[5-7]，间质性肺炎是PM/DM常见的并发症之一，也是引起患者死亡的主要原因之一。AIP为特发性间质性肺炎中的一种类型，为肺的急性损伤性病变。本文总结继发于PM/DM的间质性肺炎，且其临床表现与AIP一致，以急进性间质性肺炎为主要症状的PM/DM患者因其病情进展快，诊断难度大，治疗效果差，病死率高，因此应引起临床医生的重视。
急进性间质性肺炎为主要症状的PM/DM诊断需符合两方面，首先符合PM/DM的诊断标准，且必须符合AIP的诊断标准。PM/DM的诊断包括根据患者对称性近端肌力减、疼痛和触痛，伴同特征性皮肤损害如以眶周为中心的紫红色浮肿性斑、Gottron征以及甲根皱襞僵直扩张性毛细血管性红斑，再结合血清肌酶的增高，必要时结合肌电图的改变以及病变肌肉的活组织检查，可以确诊本病。本组8例患者均有近端肌力减退，7例患者有典型的皮疹，1例患者无皮疹，但肌电图及肌肉活检均支持PM诊断。本组患者抗Jo-1抗体及ANA等自身抗体谱均为阴性，这与国内报道相似[8]，提示本病可能为PM/DM中的一种亚型。由于患者病情危重，呼吸衰竭明显，可能会掩盖患者肌无力的症状，因此详细询问病史及体格检查非常重要。
PM/DM相关间质性肺炎按其病理类型可表现为以下四种类型：寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonitis, UIP)、非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia，BOOP)以及DAD。在同一患者可表现为其中一种或多种病理类型同时存在，其中以NSIP最为常见，所占比例可高达75%[9]。目前，PM/DM相关间质性肺炎按肺部临床表现可分为三种类型[10]：①AIP：病理类型为DAD且临床表现与ARDS一致；②亚急性或慢性间质性肺炎：病理类型为机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)或OP合并NSIP，通常对糖皮质激素治疗有效；③慢性进展纤维化型间质性肺炎：病理类型为纤维化型NSIP或UIP，对糖皮质激素及其他免疫抑制剂治疗效果反应不佳。本组患者以发热、气促、进行性呼吸困难、咳嗽等为首发表现，并快速出现低氧血症、呼吸衰竭，需使用无创或有创呼吸机辅助通气，大部分患者肺部均可闻及Velcro音。胸部HRCT早期提示散在斑片状、网格状影，部分病灶可融合呈片，多以胸膜下区为著，后期迅速进展为两肺弥漫磨玻璃密度影或实变影。部分患者由于病情危重未能行支气管镜检查或开胸肺活检明确病理类型，但患者的临床表现过程、胸部HRCT及其他实验室检查均符合AIP表现。这些患者临床表现及发病过程与社区获得性肺炎相似，但所有患者早期病原学检查包括细菌、真菌、病毒的检测均为阴性，且降钙素原(PCT)不高，这是与普通社区获得性肺炎的重要鉴别点。此外，因这部分患者需采用糖皮质激素冲击治疗，如无法排除感染即行糖皮质激素冲击治疗将存在感染加重的风险，因此笔者建议如怀疑本病需全面排查病原学及感染相关指标明确诊断。
不同类型患者对治疗反应及预后均不同，其中以AIP预后最差，病死率可高达100%[8]。AIP目前尚无有效的治疗方法，糖皮质激素冲击治疗仍为PM/DM合并AIP治疗的基础。近年来有学者使用高剂量泼尼松龙联合环孢素A和静脉环磷酰胺可使50%PM/DM合并AIP患者缓解，该方案比单用高剂量泼尼松龙或联合环孢素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤三种免疫抑制剂之一的效果更好，并应尽早对DM患合并AIP的患者使用强化免疫抑制剂治疗[11]。Tanaka等[12]对1例泼尼松龙冲击治疗失败的患者采用静脉环磷酰胺联合环孢素A进行治疗取得成功。国内有学者认为皮质激素抵抗或者不能耐受者应及时加用免疫抑制剂，因此作者建议在常规糖皮质激素治疗失败的患者采用联合免疫抑制剂治疗可能有效[13]。PM/DM合并AIP治疗的时机非常重要，越早治疗效果越好，本组患者分别在入院后平均第2.3 d开始使用甲基泼尼松龙冲击治疗，有6例患者联合了静脉环磷酰胺治疗。此外，本组所有患者均早期使用了无创呼吸机辅助通气，只有2例患者后期行有创机械通气，提示早期使用无创机械通气可减少患者行有创机械通气的风险。有研究表明早期使用呼吸支持及糖皮质激素可明显改善急性间质性肺炎的预后[14-15]。早期使用无创正压机械通气及大剂量免疫抑制剂治疗可能是本组患者治疗效果较好的重要原因，但本组患者例数较少，有效性还需临床大样本试验的进一步验证。在治疗过程中，因患者使用大剂量免疫抑制剂，容易感染各种病原体包括细菌、真菌和病毒等，文献报道约89%PM/DM患者会出现肺或胃肠道的机会性感染，需积极预防性抗感染治疗[16]。另外，由于患者病情危重，吞咽肌肉的病变导致的吞咽困难容易出现反复误吸，需考虑包括放置胃管减少误吸，把握使用有创无创机械通气的时机、水电解质平衡等，通过兼顾患者全身各系统的情况以获得最佳的治疗效果。本例患者2例合并纵隔气肿，Kono等[17]报道在48例PM/DM患者中纵隔气肿发生率为8.3%，合并纵隔气肿是预后不良因素之一。
综上所述，以AIP为主要症状的PM/DM病情复杂、进展快，其诊治需同时具备风湿科及呼吸科的相关知识。根据肺部HRCT和PM/DM特征性皮肤损害、血清肌酶、肌电图的改变以及病变肌肉的活组织检查，及早做出诊断及干预治疗，早期使用无创呼吸支持技术及大剂量免疫抑制剂为主的综合治疗有助于改善预后。
多发性肌炎(polymyositis，PM)/皮肌炎(derma-tomyositis，DM)是一组以肌肉和/或皮肤损害为主要特征的全身性自身免疫性疾病，可伴发各种内脏损害，而继发间质性肺炎是PM/DM最常见的并发症以及影响预后的重要因素，其中以急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)为主要症状的PM/DM诊断难度大，进展快，预后最差[1]。该类疾病在国内仅见于个案报道，本研究回顾性分析2009年10月至2015年6月在广州医科大学附属第一医院以AIP为主要症状的8例PM/DM患者的临床资料，并结合相关文献分析其临床特点、诊治及转归，为该类疾病的诊治提供参考。
对象与方法
一 对象
回顾性分析2009年10月至2015年6月在广州医科大学附属第一医院以AIP为主要症状的8例PM/DM患者的临床资料。纳入标准：(1) 符合PM/DM的Bohan和Peter的诊断标准[2]；(2) 以AIP为主要症状。AIP定义为急性起病并迅速进展为呼吸功能衰竭，临床表现与不明原因的特发性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)一致，胸部影像学表现为肺弥漫浸润影，且病理类型为弥漫性肺泡损害(diffuse alveolar damage，DAD)的间质性肺炎[3]。排除标准：(1) 因感染、肿瘤、生物化学损伤等其他因素引起的间质性肺炎；(2) 合并其他弥漫性结缔组织病的重叠综合征，继发性干燥综合征不在排除之列；(3) HIV感染者。
二 方法
收集患者的临床资料：年龄、性别、症状和体征、实验室指标、肌电图、肌活检病理、胸部高分辨率CT (HRCT)、病原学实验室检查(包括痰培养、巨细胞病毒等)、用药情况及转归。
结果
一 一般情况
8例患者中，男2例，女6例；年龄45~64岁，平均年龄(54.8±9.2)岁；入院前病程为5~14 d。临床症状主要为发热(8例)、气促(8例)、进行性呼吸困难(8例)、干咳(6例)，关节疼痛(6例)、近端肌力减退(8例)，无明显肌痛、心悸、胸闷，7例有典型皮疹(即眶周水肿性红斑、Gottron征、甲根皱襞僵直扩张性毛细血管性红斑)。
二 实验室检查
血常规白细胞总数为(7.64~14.3)×109/L，氧合指数平均(118.7±24.2) mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，血清肌酸激酶升高2例，抗Jo-1抗体、ANA等自身抗体谱均为阴性。痰培养、血清降钙素原、真菌抗原三项、真菌G试验、巨细胞病毒、EB病毒检测等病原学检查均为阴性。结果见表 1。
表1
8例患者主要实验室检查
三 肌电图检查
8例患者行肌电图检查，其中1例为广泛性神经源性损害，其余7例为肌源性损害。
四 肌肉及支气管镜肺活检病理
7例患者行肌肉活检，结果提示肌纤维萎缩变性、炎细胞浸润、间质细胞变性、血管壁增厚、肌纤维比例失常、结构紊乱等。4例患者支气管镜肺活检病理提示为间质性肺炎改变，其余4例因肺功能较差无法耐受支气管镜检查。
五 影像学特征
HRCT均显示两肺弥漫磨玻璃密度影或实变影，伴有散在斑片状、网格状影，部分病灶可融合呈片，多以胸膜下区为著；肺容积缩小。2例患者合并气胸及纵隔气肿。结果见图 1。
图1
患者胸部HRCT像 两肺弥漫磨玻璃密度影，伴有散在斑片状影
六 治疗和转归
入院后第2~5(2.3±1.4) d使用甲基泼尼松龙静脉治疗，剂量为240~500 mg/d，其中4例患者加用了静脉环磷酰胺治疗。在使用甲基泼尼松龙及环磷酰胺过程中使用广谱抗生素预防性抗感染，5例同时预防性使用抗真菌及抗病毒治疗。住院时间为22~130 d，平均住院时间(45.1±41.9) d，入院第1 d即使用无创正压机械通气，所有患者均放置胃管减少误吸。1例患者后期病情加重入住重症监护室并行有创机械通气。6例患者好转出院，2例死亡。随访6~18个月，患者间质性肺炎病灶较前明显减少吸收，病情稳定。
讨论
Mills等[4]首次报道1例DM继发间质性肺炎以来，PM/DM继发间质性肺炎逐渐受到重视，国外报道PM/DM合并间质性肺炎的发生率约为20%~86%[5-7]，间质性肺炎是PM/DM常见的并发症之一，也是引起患者死亡的主要原因之一。AIP为特发性间质性肺炎中的一种类型，为肺的急性损伤性病变。本文总结继发于PM/DM的间质性肺炎，且其临床表现与AIP一致，以急进性间质性肺炎为主要症状的PM/DM患者因其病情进展快，诊断难度大，治疗效果差，病死率高，因此应引起临床医生的重视。
急进性间质性肺炎为主要症状的PM/DM诊断需符合两方面，首先符合PM/DM的诊断标准，且必须符合AIP的诊断标准。PM/DM的诊断包括根据患者对称性近端肌力减、疼痛和触痛，伴同特征性皮肤损害如以眶周为中心的紫红色浮肿性斑、Gottron征以及甲根皱襞僵直扩张性毛细血管性红斑，再结合血清肌酶的增高，必要时结合肌电图的改变以及病变肌肉的活组织检查，可以确诊本病。本组8例患者均有近端肌力减退，7例患者有典型的皮疹，1例患者无皮疹，但肌电图及肌肉活检均支持PM诊断。本组患者抗Jo-1抗体及ANA等自身抗体谱均为阴性，这与国内报道相似[8]，提示本病可能为PM/DM中的一种亚型。由于患者病情危重，呼吸衰竭明显，可能会掩盖患者肌无力的症状，因此详细询问病史及体格检查非常重要。
PM/DM相关间质性肺炎按其病理类型可表现为以下四种类型：寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonitis, UIP)、非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia，BOOP)以及DAD。在同一患者可表现为其中一种或多种病理类型同时存在，其中以NSIP最为常见，所占比例可高达75%[9]。目前，PM/DM相关间质性肺炎按肺部临床表现可分为三种类型[10]：①AIP：病理类型为DAD且临床表现与ARDS一致；②亚急性或慢性间质性肺炎：病理类型为机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)或OP合并NSIP，通常对糖皮质激素治疗有效；③慢性进展纤维化型间质性肺炎：病理类型为纤维化型NSIP或UIP，对糖皮质激素及其他免疫抑制剂治疗效果反应不佳。本组患者以发热、气促、进行性呼吸困难、咳嗽等为首发表现，并快速出现低氧血症、呼吸衰竭，需使用无创或有创呼吸机辅助通气，大部分患者肺部均可闻及Velcro音。胸部HRCT早期提示散在斑片状、网格状影，部分病灶可融合呈片，多以胸膜下区为著，后期迅速进展为两肺弥漫磨玻璃密度影或实变影。部分患者由于病情危重未能行支气管镜检查或开胸肺活检明确病理类型，但患者的临床表现过程、胸部HRCT及其他实验室检查均符合AIP表现。这些患者临床表现及发病过程与社区获得性肺炎相似，但所有患者早期病原学检查包括细菌、真菌、病毒的检测均为阴性，且降钙素原(PCT)不高，这是与普通社区获得性肺炎的重要鉴别点。此外，因这部分患者需采用糖皮质激素冲击治疗，如无法排除感染即行糖皮质激素冲击治疗将存在感染加重的风险，因此笔者建议如怀疑本病需全面排查病原学及感染相关指标明确诊断。
不同类型患者对治疗反应及预后均不同，其中以AIP预后最差，病死率可高达100%[8]。AIP目前尚无有效的治疗方法，糖皮质激素冲击治疗仍为PM/DM合并AIP治疗的基础。近年来有学者使用高剂量泼尼松龙联合环孢素A和静脉环磷酰胺可使50%PM/DM合并AIP患者缓解，该方案比单用高剂量泼尼松龙或联合环孢素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤三种免疫抑制剂之一的效果更好，并应尽早对DM患合并AIP的患者使用强化免疫抑制剂治疗[11]。Tanaka等[12]对1例泼尼松龙冲击治疗失败的患者采用静脉环磷酰胺联合环孢素A进行治疗取得成功。国内有学者认为皮质激素抵抗或者不能耐受者应及时加用免疫抑制剂，因此作者建议在常规糖皮质激素治疗失败的患者采用联合免疫抑制剂治疗可能有效[13]。PM/DM合并AIP治疗的时机非常重要，越早治疗效果越好，本组患者分别在入院后平均第2.3 d开始使用甲基泼尼松龙冲击治疗，有6例患者联合了静脉环磷酰胺治疗。此外，本组所有患者均早期使用了无创呼吸机辅助通气，只有2例患者后期行有创机械通气，提示早期使用无创机械通气可减少患者行有创机械通气的风险。有研究表明早期使用呼吸支持及糖皮质激素可明显改善急性间质性肺炎的预后[14-15]。早期使用无创正压机械通气及大剂量免疫抑制剂治疗可能是本组患者治疗效果较好的重要原因，但本组患者例数较少，有效性还需临床大样本试验的进一步验证。在治疗过程中，因患者使用大剂量免疫抑制剂，容易感染各种病原体包括细菌、真菌和病毒等，文献报道约89%PM/DM患者会出现肺或胃肠道的机会性感染，需积极预防性抗感染治疗[16]。另外，由于患者病情危重，吞咽肌肉的病变导致的吞咽困难容易出现反复误吸，需考虑包括放置胃管减少误吸，把握使用有创无创机械通气的时机、水电解质平衡等，通过兼顾患者全身各系统的情况以获得最佳的治疗效果。本例患者2例合并纵隔气肿，Kono等[17]报道在48例PM/DM患者中纵隔气肿发生率为8.3%，合并纵隔气肿是预后不良因素之一。
综上所述，以AIP为主要症状的PM/DM病情复杂、进展快，其诊治需同时具备风湿科及呼吸科的相关知识。根据肺部HRCT和PM/DM特征性皮肤损害、血清肌酶、肌电图的改变以及病变肌肉的活组织检查，及早做出诊断及干预治疗，早期使用无创呼吸支持技术及大剂量免疫抑制剂为主的综合治疗有助于改善预后。
