贝伐珠单抗（Bevacizumab）作为首个用于临床的靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物，目前已广泛应用于临床。随后的研究深入，贝伐单抗联合化疗对非小细胞肺癌、转移性乳腺癌及转移性肾癌等多种实体瘤有效。国内外众多临床研究显示贝伐单抗的严重不良反应发生率低，可用于晚期非小细胞肺癌的维持治疗。现将我科 1 例肺腺癌患者在使用贝伐珠单抗后发生的心肌梗死事件报告如下。

临床资料 　患者男性，63 岁。2016 年 4 月因“全身乏力，伴四肢关节肌肉酸痛”入院并于 4 月 15 日确诊为左上肺腺癌伴纵隔淋巴结、右锁骨上淋巴结、右肩胛皮下、骨转移，T2N3M1 Ⅳ期，表皮生长因子受体野生型，间变性淋巴瘤激酶阴性。否认高血压、糖尿病病史，无化疗禁忌症。5 月 4 日开始予以患者贝伐珠单抗 400 mg D0+培美曲塞 900 mg D1+40 mg D1～3 方案化疗。化疗 4 个周期后行肩胛部皮下肿块局部放疗，8 月 15 日开始行贝伐珠单抗 400 mg D0+培美曲塞 900 mg D1 维持化疗，共 8 个周期，期间定期监测血压、血常规、凝血功能。治疗后患者血压轻度升高，波动于 135～155/78～100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），予口服降压药治疗可维持于 98～132/68～78 mm Hg。凝血相关指标逐渐升高：凝血酶原时间从正常最终升至 14 s，国际标准化比值升至 2.23，D-二聚体升至 2.44 mg/L。结合患者情况，未予特殊处理。2017 年 1 月 31 日患者因颈部淋巴结肿大并疼痛再次入院。完善检查：PS 评分 2 分，皮肤巩膜无黄染，双肺呼吸音清，无干湿啰音；心率齐，无杂音；腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。血常规：白细胞 6.45×10⁹/L，红细胞 3.37×10¹²/L，血红蛋白 77 g/L，血小板 720×10⁹/L。凝血功能：凝血酶原时间 14 s，纤维蛋白原 4.27 g/L，D-二聚体 2.4 mg/L。生化指标：血清白蛋白 33.8 g/L，丙氨酸氨基转移酶 35 IU/L，门冬氨酸氨基转移酶 128 IU/L，肌酐 83 μmol/L，尿素 5.3 mmol/L，胆固醇 3.85 mmol/L，甘油三酯 1.43 mmol/L，高密度脂蛋白 0.49 mmol/L，低密度脂蛋白 2.3 mmol/L。入院诊断：左上肺腺癌伴骨转移（T2N2M1 Ⅳ期）。予对症处理。2 月 1 日 00:32 患者出现呼吸困难、心悸、胸痛症状，心电图见 ST 段抬高>0.1 mV，检查心肌酶见明显上升：肌红蛋白 285.8 ng/ml，肌钙蛋白 6 340 ng/L，肌酸激酶同工酶 300.9 ng/ml。考虑急性心肌梗死，家属拒绝溶栓治疗，遂给予抗凝、控制心室率、改善心功能治疗，效果不佳，患者经抢救后死亡。

讨论 　肿瘤生长和增殖过程中需要新生血管的形成，而 VEGF 在其中起重要的作用。VEGF 家族包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 等多个相关因子，而在肿瘤新生血管形成中最重要的是 VEGF-A 因子，它可促进血管内皮细胞生长、增殖，并与血管内皮细胞产生的生长因子受体相结合，激活下游信号转导通路，最终促进新生血管的生成。血管靶向药物贝伐单抗是与 VEGF 结合的重组人源化单克隆抗体，能与 VEGF-A 结合，阻止其与 VEGF 受体的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，进而抑制肿瘤生长。Meta 分析结果显示，其特有的相关不良反应包括高血压、蛋白尿、出血、血栓栓塞、胃肠道穿孔等^[1]。其中最常见的并发症为高血压、蛋白尿和出血，其发生率分别为 8%～29%、18%～41% 和 20%～60%。本病例为老年男性晚期肺腺癌患者，使用贝伐单抗联合化疗后出现致死性的心肌梗死。

血栓栓塞是肿瘤患者最常见的并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一^[2]，贝伐单抗的使用进一步增加了血栓栓塞的风险。贝伐单抗引起血栓栓塞事件的机制主要有两个方面。其一，VEGF 是内皮细胞最重要的增殖和保护分子，该信号通路的抑制降低了内皮的防御和修复能力，使内皮表皮完整性丧失、基膜下胶原暴露、组织因子激活。其二，VEGF 通路促进血小板抑制剂一氧化氮和前列环烷的产生，贝伐单抗抑制 VEGF 后促进了血小板的聚集。张莉等^[3]对贝伐单抗进行临床试验，共纳入 357 例肿瘤患者。结果显示贝伐单抗不良反应发生率约为 20%（71/357），含贝伐单抗组的动脉血栓事件发生率为 2.8%；贝伐单抗组脑血管意外的发生率为 1.7%，心肌梗死的发生率为 1.1%。Scappaticci 等^[4]对包含 5 个贝伐单抗临床试验、共 1 745 例肿瘤患者的 Meta 分析显示，含贝伐单抗组的动脉血栓事件发生率为 3.8%，对照组为 1.7%；贝伐单抗组脑血管意外的发生率为 2.3%，心肌梗死的发生率为 1.4%，而对照组分别为 0.5% 和 0.7%。采用 Kaplan-Meier 生存曲线法估计，加用贝伐单抗增加了动脉血栓栓塞事件的发生风险（HR=2.0，P=0.031）。Nalluri 等^[5]对 15 个随机对照研究、共计 7 956 例进展期恶性肿瘤患者的 Meta 分析表明，贝伐单抗治疗组静脉血栓栓塞的发生率为 11.9%，重度栓塞（CTC 3～5 级）的发生率为 6.3%。与对照组相比，治疗组静脉血栓栓塞的发生风险明显增加（RR=1.33，P<0.001）。

综合诸多文献数据来看，贝伐单抗联合化疗导致血栓事件的发生率较低，而本例患者年龄 63 岁，既往无高血压病史，第 1 次化疗前凝血机制正常，既往无血栓栓塞病史，在治疗后出现凝血机制改变，血小板、D-二聚体逐渐升高，最终出现急性心肌梗死而死亡。分析发病的原因，除了肿瘤晚期血液高凝状态外，还应考虑与使用贝伐单抗后导致血小板聚集加重血栓形成以及血压升高引起血管痉挛有关。今后，在使用贝伐单抗时要定期监测血小板、凝血功能，不仅需要防范患者发生出血，而且还要警惕血栓形成和栓塞性疾病的发生。

贝伐珠单抗（Bevacizumab）作为首个用于临床的靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物，目前已广泛应用于临床。随后的研究深入，贝伐单抗联合化疗对非小细胞肺癌、转移性乳腺癌及转移性肾癌等多种实体瘤有效。国内外众多临床研究显示贝伐单抗的严重不良反应发生率低，可用于晚期非小细胞肺癌的维持治疗。现将我科 1 例肺腺癌患者在使用贝伐珠单抗后发生的心肌梗死事件报告如下。

临床资料 　患者男性，63 岁。2016 年 4 月因“全身乏力，伴四肢关节肌肉酸痛”入院并于 4 月 15 日确诊为左上肺腺癌伴纵隔淋巴结、右锁骨上淋巴结、右肩胛皮下、骨转移，T2N3M1 Ⅳ期，表皮生长因子受体野生型，间变性淋巴瘤激酶阴性。否认高血压、糖尿病病史，无化疗禁忌症。5 月 4 日开始予以患者贝伐珠单抗 400 mg D0+培美曲塞 900 mg D1+40 mg D1～3 方案化疗。化疗 4 个周期后行肩胛部皮下肿块局部放疗，8 月 15 日开始行贝伐珠单抗 400 mg D0+培美曲塞 900 mg D1 维持化疗，共 8 个周期，期间定期监测血压、血常规、凝血功能。治疗后患者血压轻度升高，波动于 135～155/78～100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），予口服降压药治疗可维持于 98～132/68～78 mm Hg。凝血相关指标逐渐升高：凝血酶原时间从正常最终升至 14 s，国际标准化比值升至 2.23，D-二聚体升至 2.44 mg/L。结合患者情况，未予特殊处理。2017 年 1 月 31 日患者因颈部淋巴结肿大并疼痛再次入院。完善检查：PS 评分 2 分，皮肤巩膜无黄染，双肺呼吸音清，无干湿啰音；心率齐，无杂音；腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。血常规：白细胞 6.45×10⁹/L，红细胞 3.37×10¹²/L，血红蛋白 77 g/L，血小板 720×10⁹/L。凝血功能：凝血酶原时间 14 s，纤维蛋白原 4.27 g/L，D-二聚体 2.4 mg/L。生化指标：血清白蛋白 33.8 g/L，丙氨酸氨基转移酶 35 IU/L，门冬氨酸氨基转移酶 128 IU/L，肌酐 83 μmol/L，尿素 5.3 mmol/L，胆固醇 3.85 mmol/L，甘油三酯 1.43 mmol/L，高密度脂蛋白 0.49 mmol/L，低密度脂蛋白 2.3 mmol/L。入院诊断：左上肺腺癌伴骨转移（T2N2M1 Ⅳ期）。予对症处理。2 月 1 日 00:32 患者出现呼吸困难、心悸、胸痛症状，心电图见 ST 段抬高>0.1 mV，检查心肌酶见明显上升：肌红蛋白 285.8 ng/ml，肌钙蛋白 6 340 ng/L，肌酸激酶同工酶 300.9 ng/ml。考虑急性心肌梗死，家属拒绝溶栓治疗，遂给予抗凝、控制心室率、改善心功能治疗，效果不佳，患者经抢救后死亡。

讨论 　肿瘤生长和增殖过程中需要新生血管的形成，而 VEGF 在其中起重要的作用。VEGF 家族包括 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 等多个相关因子，而在肿瘤新生血管形成中最重要的是 VEGF-A 因子，它可促进血管内皮细胞生长、增殖，并与血管内皮细胞产生的生长因子受体相结合，激活下游信号转导通路，最终促进新生血管的生成。血管靶向药物贝伐单抗是与 VEGF 结合的重组人源化单克隆抗体，能与 VEGF-A 结合，阻止其与 VEGF 受体的相互作用，起到抗新生血管形成的作用，进而抑制肿瘤生长。Meta 分析结果显示，其特有的相关不良反应包括高血压、蛋白尿、出血、血栓栓塞、胃肠道穿孔等^[1]。其中最常见的并发症为高血压、蛋白尿和出血，其发生率分别为 8%～29%、18%～41% 和 20%～60%。本病例为老年男性晚期肺腺癌患者，使用贝伐单抗联合化疗后出现致死性的心肌梗死。

血栓栓塞是肿瘤患者最常见的并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一^[2]，贝伐单抗的使用进一步增加了血栓栓塞的风险。贝伐单抗引起血栓栓塞事件的机制主要有两个方面。其一，VEGF 是内皮细胞最重要的增殖和保护分子，该信号通路的抑制降低了内皮的防御和修复能力，使内皮表皮完整性丧失、基膜下胶原暴露、组织因子激活。其二，VEGF 通路促进血小板抑制剂一氧化氮和前列环烷的产生，贝伐单抗抑制 VEGF 后促进了血小板的聚集。张莉等^[3]对贝伐单抗进行临床试验，共纳入 357 例肿瘤患者。结果显示贝伐单抗不良反应发生率约为 20%（71/357），含贝伐单抗组的动脉血栓事件发生率为 2.8%；贝伐单抗组脑血管意外的发生率为 1.7%，心肌梗死的发生率为 1.1%。Scappaticci 等^[4]对包含 5 个贝伐单抗临床试验、共 1 745 例肿瘤患者的 Meta 分析显示，含贝伐单抗组的动脉血栓事件发生率为 3.8%，对照组为 1.7%；贝伐单抗组脑血管意外的发生率为 2.3%，心肌梗死的发生率为 1.4%，而对照组分别为 0.5% 和 0.7%。采用 Kaplan-Meier 生存曲线法估计，加用贝伐单抗增加了动脉血栓栓塞事件的发生风险（HR=2.0，P=0.031）。Nalluri 等^[5]对 15 个随机对照研究、共计 7 956 例进展期恶性肿瘤患者的 Meta 分析表明，贝伐单抗治疗组静脉血栓栓塞的发生率为 11.9%，重度栓塞（CTC 3～5 级）的发生率为 6.3%。与对照组相比，治疗组静脉血栓栓塞的发生风险明显增加（RR=1.33，P<0.001）。

综合诸多文献数据来看，贝伐单抗联合化疗导致血栓事件的发生率较低，而本例患者年龄 63 岁，既往无高血压病史，第 1 次化疗前凝血机制正常，既往无血栓栓塞病史，在治疗后出现凝血机制改变，血小板、D-二聚体逐渐升高，最终出现急性心肌梗死而死亡。分析发病的原因，除了肿瘤晚期血液高凝状态外，还应考虑与使用贝伐单抗后导致血小板聚集加重血栓形成以及血压升高引起血管痉挛有关。今后，在使用贝伐单抗时要定期监测血小板、凝血功能，不仅需要防范患者发生出血，而且还要警惕血栓形成和栓塞性疾病的发生。