引用本文： 江刚, 张卫东, 彭敏恋. 利伐沙班在急性中危肺血栓栓塞合并下肢深静脉血栓患者治疗中的临床意义. 中国呼吸与危重监护杂志, 2018, 17(2): 172-177. doi: 10.7507/1671-6205.201704018 复制
静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep-vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞（pulmonary thrombo-embolism，PTE），DVT 和 PTE 是 VTE 在不同部位和不同阶段的两种临床表现形式。PTE 是肺栓塞中最常见的一种类型，而引起 PTE 的血栓主要来源于 DVT，PTE 是 DVT 致命的并发症。2016 年美国胸科医师协会第 10 版《VTE 抗栓治疗指南》对 PTE 推荐使用利伐沙班治疗[1]。利伐沙班是一种新型口服抗凝药，对游离和结合的 Xa 因子均具有高度选择性和竞争性的抑制作用。目前尚未见有关利伐沙班在我国治疗 PTE 临床疗效和安全性的报道。本研究应用 CT 肺动脉造影（CT pulmonary angiography，CTPA）技术和超声心动图分析患者右心功能，检测患者血清氨基末端 B 型脑钠肽（N-terminal-pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、PO2 和 D-二聚体等生化指标，旨在评价利伐沙班治疗急性中危 PTE 合并下肢 DVT 患者的有效性和安全性，为利伐沙班在 PTE 的临床应用提供依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取湖南省人民医院 2010 年 1 月至 2017 年 3 月收治的急性中危 PTE 合并 DVT 患者 60 例，年龄 21～83 岁，平均年龄（62.7±12.2）岁；发病时间小于 2 周，平均发病时间（3.8±1.1）d。纳入标准：（1） CT 肺动脉造影（CT pulmonary angiography，CTPA）或胸部 CT 增强确诊为 PTE，双下肢彩色多普勒超声诊断为 DVT；（2） 危险分层符合“急性肺栓塞诊治指南”中的急性肺栓塞中危诊断标准，即存在右心室负荷过重和或心肌损伤，但血流动力学无障碍[2]；（3）无抗凝及溶栓禁忌证；（4）患者知情同意。
排除标准：在抗凝治疗期间出现血流动力学不稳定而进行补救再灌注治疗的中危 PTE 患者。
1.2 方法
1.2.1 分组
将所有患者随机分为利伐沙班治疗组和对照组，每组 30 例。利伐沙班组患者给予利伐沙班（拜瑞妥，拜耳先灵医药）15 mg bid×21 d，然后 20 mg qd×9 d。对照组患者给予低分子肝素钠（商品名克赛，赛诺菲药业有限公司）100 μg/kg，皮下注射 q12h，华法林起始用量为 2.5 mg 口服 qd，首先与低分子肝素钠重叠 5 d，然后根据国际标准化比值（international normalized ratio，INR）调整剂量，使 INR 维持在 2.0～3.0 之间。
1.2.2 观察指标
（1）临床检查：所有患者在治疗前、治疗后 10 d、20 d、30 d 分别行 CTPA、超声心动图检查测量患者右心室和左心室最大短轴直径、右心室最大短轴直径和左心室最大短轴直径的比值、主肺动脉直径和肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure，SPAP），彩色多普勒超声检测双下肢静脉是否存在血栓。血清生化指标检测 NT-proBNP、动脉血气分析、D-二聚体、肝功能、肾功能、血常规、凝血功能，检验粪便和尿常规、隐血及观察出血情况。
（2）CTPA 诊断标准[3] ：增强后连续两个层面以上的肺动脉腔内的低密度充盈缺损，肺动脉呈中心性、外围性狭窄或完全堵塞，管径正常或增粗。
（3）DVT 诊断标准：静脉管腔不能压闭；管腔内为低回声或无回声；血栓段静脉内完全无血流信号或仅探及少量血流信号；脉冲多普勒显示无血流或频谱不随呼吸变化。
（4）PTE 临床疗效评价：显效：患者临床症状及体征消失或明显减轻，CTPA 显示缺损肺段数减少>75%，或彩超显示肺动脉高压恢复正常；有效：患者临床症状及体征较治疗前减轻，CTPA 显示缺损肺段数减少>50%，或彩超显示肺动脉高压下降但未恢复正常；无效：患者临床症状及体征未改善或出现加重，CTPA 显示缺损肺段数未减少；死亡。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 17.0 统计软件。各数据结果以均数±标准差（
）或例数表示，计数资料采用 χ2 检验，多组资料比较采用单因素方差分析和两独立样本的 t 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的一般资料比较
利伐沙班组和对照组两组患者在年龄、性别、DVT 部位和症状、VTE 危险因素和伴发疾病、PTE 症状以及发病时间等方面无明显差异（P>0.05）。结果见表 1。
表1
两组患者的一般情况［例（%）］
2.2 两组患者的临床疗效比较
利伐沙班组和对照组临床疗效比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结果见表 2。
表2
两组患者临床疗效比较［例（%）］
2.3 不同时间点两组患者的右心功能参数 CTPA 测量结果比较
利伐沙班组在治疗前、治疗后 10 d、20 d 及 30 d 组右心室最大短轴、左心室最大短轴直径、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值和主肺动脉直径值与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），而两组组间比较差异显著，有统计学意义（P<0.05）。结果见表 3。
表3
不同时间点两组患者的右心功能参数 CTPA 测量结果比较（
）
2.4 不同时间点两组患者的右心功能参数超声心动图测量结果比较
与对照组比较，利伐沙班组在治疗前、治疗后 10 d、20 d及 30 d 组右心室最大短轴、左心室最大短轴直径、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值和肺动脉收缩压值无显著差异（P>0.05），而两组组间比较差异显著，有统计学意义（P<0.05）。结果见表 4。
表4
不同时间点两组患者的右心功能参数超声心动图测量结果比较（
）
2.5 不同时间点两组患者的血生化指标比较
利伐沙班组和对照组 NT-proBNP 值在治疗后 10 d、20 d 和 30 d 显著降低，PO2 值在治疗后 10 d、20 d 明显升高，而治疗后 30 d 与 20 d 比较无明显差异。D-二聚体在对照组和利伐沙班组治疗后 10 d 明显增高，利伐沙班组更明显，而在治疗后 20 d、30 d 降低，利伐沙班组更下降更显著，且两组及组间比较差异均显著，有统计学意义（P<0.05）。结果见表 5。
表5
不同时间点两组患者的血生化指标比较（
）
2.6 安全性比较
利伐沙班组和对照组均无严重出血事件发生，非严重出血事件利伐沙班组为 0 例，发生率为 0。对照组非严重出血事件为 3 例，发生率为 10.0%，1 例为牙龈出血，1 例轻度皮下瘀斑，1 例轻度鼻出血，均自行缓解。利伐沙班组和华法林组均未出现肝肾功能不全。
3 讨论
国内外指南对于 VTE 推荐以抗凝为基础的标准治疗[1-2]。利伐沙班是一种新型口服抗凝药，对游离和结合的 Xa 因子均具有高度选择性和竞争性的抑制作用。许多大规模临床试验研究提示，新型口服抗凝药（利伐沙班、阿哌沙班）用于急性 PTE 抗凝的效果不劣于伊诺肝素和华法林，安全性更胜一筹[4-5]。而且国外 VTE 和我国 DVT 诊断和治疗指南推荐新型抗凝药如利伐沙班用于 VTE 的抗凝治疗[1-3]。但是，目前尚未见有关利伐沙班在我国治疗 PTE 临床疗效和安全性的报道。
CTPA 是诊断肺栓塞的直接依据，具有高度的敏感性和特异性，是评价肺栓塞右心功能不全的可靠指标，比超声心动图具有更可靠的临床意义，更有助于指导临床治疗策略的制定[6-7] 。许多研究认为，通过 CTPA 参数可以对肺栓塞患者的血流动力学损害的严重程度及右心室衰竭进行评价[8-9]。Meinel 等[10]研究显示右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值在急性 PTE 患者中具有最强的预测价值和临床证据基础，能较为准确地判定急性 PTE 患者右心功能不全的严重程度。一项通过 CT 评估急性非大面积肺栓塞患者右心功能不全的 Meta 研究发现，右心功能不全与高致死风险、PTE 导致的死亡和 PTE 相关并发症具有显著意义[11]。本研究发现，利伐沙班组和对照组在治疗后 10 d、20 d、30 d 右心室最大短轴、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值和主肺动脉直径逐渐缩小，而左心室最大短轴直径值逐渐增高，表明利伐沙班和低分子肝素序贯华法林均具有显著改善心脏形态和降低肺动脉压作用。
超声心动图是评估肺栓塞患者右心功能不全的首选方法。超声心动图通过测量心房及心室的形态、大小、主肺动脉内径、肺动脉压和三尖瓣反流情况等心功能指数评价右心功能不全[12]。许多研究认为右心功能不全是诊断 PTE 的关键因素，超声心动图检查发现至少 25% 的非大面积 PTE 患者存在右心功能不全[13]。一项 Meta 分析和多中心的临床观察表明超声心动图是诊断血压稳定急性肺栓塞右心功能不全的关键因子[14-15]。本研究通过测量右心室舒张末期内径、左心室舒张末期内径和肺动脉收缩压结果发现，利伐沙班组和对照组肺栓塞患者右心室舒张末期内径在治疗后 20 d 和 30 d 比治疗前及治疗后 10 d 明显降低，左心室舒张末期内径、左右心室舒张末期内径比值和肺动脉收缩压则明显升高，与 CTPA 评估结果相一致，表明利伐沙班和传统华法林抗凝治疗均能显著改善右心功能和降低肺动脉压。
NT-proBNP 是一种对容量敏感的神经激素，其升高程度与右心室扩张、右心室功能障碍和压力负荷相关。Celik 等[16]研究认为 NT-proBNP 可以作为急性 PTE 患者右心功能不全的评估及预后指标。Lankeit 等[17]研究证明 NT-proBNP 是血压正常急性 PTE 患者良好的预后预测指标，600 pg/L 是最合适的危险分层节点，NT-proBNP 应结合临床评分及影像学来评估右心功能障碍。PO2 是评估肺的氧合功能指标。PO2 与 PTE 严重性存在线性关系[18-19]。Ozsu 等[20]研究认为 PO2/PCO2 比右心室舒张末期内径/左心室舒张末期内径比值和血肌钙蛋白 T 更能准确地评估急性 PTE 患者预后，是一个非常有效的预测因子。动态观察 NT-proBNP 和 PO2 可作为评估肺栓塞治疗疗效的可行性指标。本研究通过采用 NT-proBNP 600 pg/L 作为参考值，比较 NT-proBNP 和 PO2 值在利伐沙班组及对照组中的变化，发现 NT-proBNP 在两组治疗后 10 d、20 d 及 30 d 均显著降低，PO2 显著改善。表明肺栓塞抗凝治疗后通过启动自身的纤溶系统，使血栓逐渐溶解，血管再通，肺 PO2 改善，肺动脉阻力下降，心室内压力及室壁张力下降，心室肌细胞分泌 NT-proBNP 减少，从而改善右心室功能。D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶系统作用下的可溶解性降解产物，是继发性纤溶标志物。本研究发现利伐沙班组和对照组血浆 D-二聚体值在治疗后 10 d 明显增高，且利伐沙班组升高更明显，可能是利伐沙班较华法林传统抗凝治疗更快启动机体继发性纤溶系统，从而使 D-二聚体增高。抗凝治疗 20 d、30 d 后，D-二聚体值迅速下降，利伐沙班组更明显，提示利伐沙班比华法林传统抗凝治疗更有效地促进栓子和纤维蛋白溶解，从而恢复肺组织血液循环灌注。以上研究表明，动态观察 NT-proBNP、PO2 和血浆 D-二聚体可作为评估抗凝疗效的可行性指标，利伐沙班和华法林传统抗凝方案治疗疗效相当。
EINSTEIN-DVT/PE 研究报道利伐沙班与华法林传统抗凝发生严重出血事件的发生率分别为 1.1% 和 2.2%，非严重出血事件的发生率分别为 10.3% 和 11.4%[4-5]。本研究发现利伐沙班组和华法林传统组均未出现严重出血事件，与荟萃分析结果相异，可能与样本量小有关，非严重出血事件利伐沙班组为 0 例，发生率为 0，华法林组为 3 例，发生率为 10.0%，与 EINSTEIN-DVT/PE 和 AMPLIFY 研究结果相似。以上研究表明，利伐沙班抗凝治疗的出血风险不高于华法林传统抗凝治疗，提示 PTE 合并下肢 DVT 患者使用利伐沙班抗凝治疗安全。
传统华法林抗凝存在治疗窗窄、受食物药物相互作用影响大、需频繁监测 INR 并调整药量、部分患者药物反应性差等缺点，而利伐沙班等新型抗凝药物具有起效快、剂量固定、无需监测及依从性好等优点。本研究结果表明，利伐沙班治疗急性中危 PTE 合并下肢 DVT 临床疗效不劣于华法林传统抗凝方案，且安全性更好，故值得临床实施与推广。本研究由于入选患者例数少，随访时间较短，部分研究结果与国外研究不符，因此有必要组织大样本、多中心、随机、对照研究，并对患者进行长期随访，以进一步观察和评价利伐沙班的疗效、安全性，并为制定适用我国国情的精准的抗凝治疗方案提供依据。
静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep-vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞（pulmonary thrombo-embolism，PTE），DVT 和 PTE 是 VTE 在不同部位和不同阶段的两种临床表现形式。PTE 是肺栓塞中最常见的一种类型，而引起 PTE 的血栓主要来源于 DVT，PTE 是 DVT 致命的并发症。2016 年美国胸科医师协会第 10 版《VTE 抗栓治疗指南》对 PTE 推荐使用利伐沙班治疗[1]。利伐沙班是一种新型口服抗凝药，对游离和结合的 Xa 因子均具有高度选择性和竞争性的抑制作用。目前尚未见有关利伐沙班在我国治疗 PTE 临床疗效和安全性的报道。本研究应用 CT 肺动脉造影（CT pulmonary angiography，CTPA）技术和超声心动图分析患者右心功能，检测患者血清氨基末端 B 型脑钠肽（N-terminal-pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、PO2 和 D-二聚体等生化指标，旨在评价利伐沙班治疗急性中危 PTE 合并下肢 DVT 患者的有效性和安全性，为利伐沙班在 PTE 的临床应用提供依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取湖南省人民医院 2010 年 1 月至 2017 年 3 月收治的急性中危 PTE 合并 DVT 患者 60 例，年龄 21～83 岁，平均年龄（62.7±12.2）岁；发病时间小于 2 周，平均发病时间（3.8±1.1）d。纳入标准：（1） CT 肺动脉造影（CT pulmonary angiography，CTPA）或胸部 CT 增强确诊为 PTE，双下肢彩色多普勒超声诊断为 DVT；（2） 危险分层符合“急性肺栓塞诊治指南”中的急性肺栓塞中危诊断标准，即存在右心室负荷过重和或心肌损伤，但血流动力学无障碍[2]；（3）无抗凝及溶栓禁忌证；（4）患者知情同意。
排除标准：在抗凝治疗期间出现血流动力学不稳定而进行补救再灌注治疗的中危 PTE 患者。
1.2 方法
1.2.1 分组
将所有患者随机分为利伐沙班治疗组和对照组，每组 30 例。利伐沙班组患者给予利伐沙班（拜瑞妥，拜耳先灵医药）15 mg bid×21 d，然后 20 mg qd×9 d。对照组患者给予低分子肝素钠（商品名克赛，赛诺菲药业有限公司）100 μg/kg，皮下注射 q12h，华法林起始用量为 2.5 mg 口服 qd，首先与低分子肝素钠重叠 5 d，然后根据国际标准化比值（international normalized ratio，INR）调整剂量，使 INR 维持在 2.0～3.0 之间。
1.2.2 观察指标
（1）临床检查：所有患者在治疗前、治疗后 10 d、20 d、30 d 分别行 CTPA、超声心动图检查测量患者右心室和左心室最大短轴直径、右心室最大短轴直径和左心室最大短轴直径的比值、主肺动脉直径和肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure，SPAP），彩色多普勒超声检测双下肢静脉是否存在血栓。血清生化指标检测 NT-proBNP、动脉血气分析、D-二聚体、肝功能、肾功能、血常规、凝血功能，检验粪便和尿常规、隐血及观察出血情况。
（2）CTPA 诊断标准[3] ：增强后连续两个层面以上的肺动脉腔内的低密度充盈缺损，肺动脉呈中心性、外围性狭窄或完全堵塞，管径正常或增粗。
（3）DVT 诊断标准：静脉管腔不能压闭；管腔内为低回声或无回声；血栓段静脉内完全无血流信号或仅探及少量血流信号；脉冲多普勒显示无血流或频谱不随呼吸变化。
（4）PTE 临床疗效评价：显效：患者临床症状及体征消失或明显减轻，CTPA 显示缺损肺段数减少>75%，或彩超显示肺动脉高压恢复正常；有效：患者临床症状及体征较治疗前减轻，CTPA 显示缺损肺段数减少>50%，或彩超显示肺动脉高压下降但未恢复正常；无效：患者临床症状及体征未改善或出现加重，CTPA 显示缺损肺段数未减少；死亡。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 17.0 统计软件。各数据结果以均数±标准差（
）或例数表示，计数资料采用 χ2 检验，多组资料比较采用单因素方差分析和两独立样本的 t 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的一般资料比较
利伐沙班组和对照组两组患者在年龄、性别、DVT 部位和症状、VTE 危险因素和伴发疾病、PTE 症状以及发病时间等方面无明显差异（P>0.05）。结果见表 1。
表1
两组患者的一般情况［例（%）］
2.2 两组患者的临床疗效比较
利伐沙班组和对照组临床疗效比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结果见表 2。
表2
两组患者临床疗效比较［例（%）］
2.3 不同时间点两组患者的右心功能参数 CTPA 测量结果比较
利伐沙班组在治疗前、治疗后 10 d、20 d 及 30 d 组右心室最大短轴、左心室最大短轴直径、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值和主肺动脉直径值与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05），而两组组间比较差异显著，有统计学意义（P<0.05）。结果见表 3。
表3
不同时间点两组患者的右心功能参数 CTPA 测量结果比较（
）
2.4 不同时间点两组患者的右心功能参数超声心动图测量结果比较
与对照组比较，利伐沙班组在治疗前、治疗后 10 d、20 d及 30 d 组右心室最大短轴、左心室最大短轴直径、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值和肺动脉收缩压值无显著差异（P>0.05），而两组组间比较差异显著，有统计学意义（P<0.05）。结果见表 4。
表4
不同时间点两组患者的右心功能参数超声心动图测量结果比较（
）
2.5 不同时间点两组患者的血生化指标比较
利伐沙班组和对照组 NT-proBNP 值在治疗后 10 d、20 d 和 30 d 显著降低，PO2 值在治疗后 10 d、20 d 明显升高，而治疗后 30 d 与 20 d 比较无明显差异。D-二聚体在对照组和利伐沙班组治疗后 10 d 明显增高，利伐沙班组更明显，而在治疗后 20 d、30 d 降低，利伐沙班组更下降更显著，且两组及组间比较差异均显著，有统计学意义（P<0.05）。结果见表 5。
表5
不同时间点两组患者的血生化指标比较（
）
2.6 安全性比较
利伐沙班组和对照组均无严重出血事件发生，非严重出血事件利伐沙班组为 0 例，发生率为 0。对照组非严重出血事件为 3 例，发生率为 10.0%，1 例为牙龈出血，1 例轻度皮下瘀斑，1 例轻度鼻出血，均自行缓解。利伐沙班组和华法林组均未出现肝肾功能不全。
3 讨论
国内外指南对于 VTE 推荐以抗凝为基础的标准治疗[1-2]。利伐沙班是一种新型口服抗凝药，对游离和结合的 Xa 因子均具有高度选择性和竞争性的抑制作用。许多大规模临床试验研究提示，新型口服抗凝药（利伐沙班、阿哌沙班）用于急性 PTE 抗凝的效果不劣于伊诺肝素和华法林，安全性更胜一筹[4-5]。而且国外 VTE 和我国 DVT 诊断和治疗指南推荐新型抗凝药如利伐沙班用于 VTE 的抗凝治疗[1-3]。但是，目前尚未见有关利伐沙班在我国治疗 PTE 临床疗效和安全性的报道。
CTPA 是诊断肺栓塞的直接依据，具有高度的敏感性和特异性，是评价肺栓塞右心功能不全的可靠指标，比超声心动图具有更可靠的临床意义，更有助于指导临床治疗策略的制定[6-7] 。许多研究认为，通过 CTPA 参数可以对肺栓塞患者的血流动力学损害的严重程度及右心室衰竭进行评价[8-9]。Meinel 等[10]研究显示右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值在急性 PTE 患者中具有最强的预测价值和临床证据基础，能较为准确地判定急性 PTE 患者右心功能不全的严重程度。一项通过 CT 评估急性非大面积肺栓塞患者右心功能不全的 Meta 研究发现，右心功能不全与高致死风险、PTE 导致的死亡和 PTE 相关并发症具有显著意义[11]。本研究发现，利伐沙班组和对照组在治疗后 10 d、20 d、30 d 右心室最大短轴、右心室最大短轴与左心室最大短轴直径比值和主肺动脉直径逐渐缩小，而左心室最大短轴直径值逐渐增高，表明利伐沙班和低分子肝素序贯华法林均具有显著改善心脏形态和降低肺动脉压作用。
超声心动图是评估肺栓塞患者右心功能不全的首选方法。超声心动图通过测量心房及心室的形态、大小、主肺动脉内径、肺动脉压和三尖瓣反流情况等心功能指数评价右心功能不全[12]。许多研究认为右心功能不全是诊断 PTE 的关键因素，超声心动图检查发现至少 25% 的非大面积 PTE 患者存在右心功能不全[13]。一项 Meta 分析和多中心的临床观察表明超声心动图是诊断血压稳定急性肺栓塞右心功能不全的关键因子[14-15]。本研究通过测量右心室舒张末期内径、左心室舒张末期内径和肺动脉收缩压结果发现，利伐沙班组和对照组肺栓塞患者右心室舒张末期内径在治疗后 20 d 和 30 d 比治疗前及治疗后 10 d 明显降低，左心室舒张末期内径、左右心室舒张末期内径比值和肺动脉收缩压则明显升高，与 CTPA 评估结果相一致，表明利伐沙班和传统华法林抗凝治疗均能显著改善右心功能和降低肺动脉压。
NT-proBNP 是一种对容量敏感的神经激素，其升高程度与右心室扩张、右心室功能障碍和压力负荷相关。Celik 等[16]研究认为 NT-proBNP 可以作为急性 PTE 患者右心功能不全的评估及预后指标。Lankeit 等[17]研究证明 NT-proBNP 是血压正常急性 PTE 患者良好的预后预测指标，600 pg/L 是最合适的危险分层节点，NT-proBNP 应结合临床评分及影像学来评估右心功能障碍。PO2 是评估肺的氧合功能指标。PO2 与 PTE 严重性存在线性关系[18-19]。Ozsu 等[20]研究认为 PO2/PCO2 比右心室舒张末期内径/左心室舒张末期内径比值和血肌钙蛋白 T 更能准确地评估急性 PTE 患者预后，是一个非常有效的预测因子。动态观察 NT-proBNP 和 PO2 可作为评估肺栓塞治疗疗效的可行性指标。本研究通过采用 NT-proBNP 600 pg/L 作为参考值，比较 NT-proBNP 和 PO2 值在利伐沙班组及对照组中的变化，发现 NT-proBNP 在两组治疗后 10 d、20 d 及 30 d 均显著降低，PO2 显著改善。表明肺栓塞抗凝治疗后通过启动自身的纤溶系统，使血栓逐渐溶解，血管再通，肺 PO2 改善，肺动脉阻力下降，心室内压力及室壁张力下降，心室肌细胞分泌 NT-proBNP 减少，从而改善右心室功能。D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶系统作用下的可溶解性降解产物，是继发性纤溶标志物。本研究发现利伐沙班组和对照组血浆 D-二聚体值在治疗后 10 d 明显增高，且利伐沙班组升高更明显，可能是利伐沙班较华法林传统抗凝治疗更快启动机体继发性纤溶系统，从而使 D-二聚体增高。抗凝治疗 20 d、30 d 后，D-二聚体值迅速下降，利伐沙班组更明显，提示利伐沙班比华法林传统抗凝治疗更有效地促进栓子和纤维蛋白溶解，从而恢复肺组织血液循环灌注。以上研究表明，动态观察 NT-proBNP、PO2 和血浆 D-二聚体可作为评估抗凝疗效的可行性指标，利伐沙班和华法林传统抗凝方案治疗疗效相当。
EINSTEIN-DVT/PE 研究报道利伐沙班与华法林传统抗凝发生严重出血事件的发生率分别为 1.1% 和 2.2%，非严重出血事件的发生率分别为 10.3% 和 11.4%[4-5]。本研究发现利伐沙班组和华法林传统组均未出现严重出血事件，与荟萃分析结果相异，可能与样本量小有关，非严重出血事件利伐沙班组为 0 例，发生率为 0，华法林组为 3 例，发生率为 10.0%，与 EINSTEIN-DVT/PE 和 AMPLIFY 研究结果相似。以上研究表明，利伐沙班抗凝治疗的出血风险不高于华法林传统抗凝治疗，提示 PTE 合并下肢 DVT 患者使用利伐沙班抗凝治疗安全。
传统华法林抗凝存在治疗窗窄、受食物药物相互作用影响大、需频繁监测 INR 并调整药量、部分患者药物反应性差等缺点，而利伐沙班等新型抗凝药物具有起效快、剂量固定、无需监测及依从性好等优点。本研究结果表明，利伐沙班治疗急性中危 PTE 合并下肢 DVT 临床疗效不劣于华法林传统抗凝方案，且安全性更好，故值得临床实施与推广。本研究由于入选患者例数少，随访时间较短，部分研究结果与国外研究不符，因此有必要组织大样本、多中心、随机、对照研究，并对患者进行长期随访，以进一步观察和评价利伐沙班的疗效、安全性，并为制定适用我国国情的精准的抗凝治疗方案提供依据。
