引用本文： 张娟娟, 桂贤华, 蔡后荣, 肖永龙, 邱玉英, 孟凡青, 付尧. 三例肺肿瘤血栓性微血管病的临床、影像及病理分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2018, 17(5): 509-513. doi: 10.7507/1671-6205.201707049 复制
肺肿瘤血栓性微血管病（pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM）是与肿瘤相关的一种少见而严重的并发症，其病理特征是微小肿瘤栓子栓塞肺小动脉和肺微血管内膜的增生，导致肺动脉高压和肺血管重塑；以低氧血症、右心衰竭和肺动脉高压为主要临床特点，病情危重且进展迅速，诊断困难，预后极差。早期诊断和积极治疗将有助于改善患者的预后。本文回顾性分析南京大学医学院附属鼓楼医院 2013 年 10 月至 2016 年 8 月 3 例 PTTM 患者的临床诊治资料，以期提高临床医师对该病的认识。
1 病例资料
病例 1：患者男性，31 岁，因“干咳伴胸闷气喘 3 个月，加重 1 d ”于 2013 年 10 月 29 日入院。患者 3 个月前无明显诱因下出现干咳，伴有活动后胸闷气喘。外院胸部 X 线片正常，予以止咳平喘治疗（具体不详），症状无好转。为进一步诊治收住入院。入院前曾有一次黑便史，近 3 个月体重下降 5 kg。体格检查：体温 36.4℃，脉搏 104 次/min，呼吸 26 次/min，血压 132/77 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。意识清楚，口唇无紫绀，颈静脉无怒张，颈软，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿性啰音，心率 104 次/min，律齐。双下肢无浮肿。入院后辅助检查：血气分析（氧流量 10 L/min）：pH7.35，PCO2 37.80 mm Hg，PaO2 55.30 mm Hg，指脉氧饱和度（SaO2）86.50%；凝血五项：纤维蛋白原 4.10 g/L，D-二聚体 5.21 mg/L；肿瘤指标：糖类抗原 724 78.08 U/ml，细胞角蛋白 19 片段 15.09 ng/ml；肌酸激酶 MB 同工酶 46 U/L；血肌钙蛋白 T 0.01 µg/ml；血常规：白细胞计数 5.5×109/L，中性粒细胞百分比 84.3%，血红蛋白 63 g/L，血小板计数 119×109/L；BNP、大便常规、肝肾功能均正常；超声心动图：右心腔偏大，肺动脉压 65 mm Hg；胸部高分辨率 CT （high-resolution CT，HRCT）示双肺弥漫性结节影，小叶间隔增厚（图 1）；CT 下肺动脉造影无异常。患者在行支气管镜检查的过程中突发咯血，色鲜红，咯血量共约 50～100 ml，予止血、吸氧等抢救措施后好转。气管镜病理：组织太少，无明显异常。正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET-CT）：（1） 脊柱、椎体、肋骨、肩胛骨多处骨质破坏，考虑肿瘤转移所致；（2） 双肺弥漫性结节影，代谢部分略高，考虑淋巴管肿瘤累及；（3）胃部充盈不佳，代谢高，建议必要时胃镜。胃镜：胃窦见一不规则凹陷性溃疡，直径约 1.5 cm，底附白苔，周围黏膜充血、水肿；胃镜病理：低分化腺癌（图 2）。患者右侧肩胛骨疼痛压痛明显，在此处用穿刺针抽吸出红色颗粒状物，病理示转移性腺癌，免疫组化来源于胃（图 3）。
患者干咳伴有胸闷气喘，胸部 HRCT 示双肺弥漫性结节影，超声心动图提示肺动脉压 65 mm Hg，CT 下肺动脉造影无肺栓塞，血气分析示 I 型呼吸衰竭，糖类抗原 724 增高，PET-CT 示全身多处骨转移，双肺弥漫性结节影，胃部充盈不佳，代谢高，胃镜病理：低分化腺癌。肩胛骨活检示低分化腺癌，来源于胃。故肺部弥漫性结节影考虑为胃癌伴肺转移所致 PTTM。入院后予以抗感染、平喘、抗凝及对症支持治疗，病情未见好转，7 d 后死亡。
图1
2013 年 10 月 30 日病例 1 患者胸部 CT 检查像
示双肺弥漫性结节影，小叶间隔增厚
图2
病例 1 患者胃组织病理检查像（苏木精-伊红染色×40）
示胃体低分化腺癌
图3
病例 1 患者右肩胛骨穿刺组织病理检查像（苏木精-伊红染色×40）
示低分化腺癌（来源于胃）
图4
2015 年 12 月 28 日病例 2 患者胸部 HRCT 检查像
两肺广泛结节影伴小叶间隔增厚、支气管血管增厚，肺门及纵隔淋巴结肿大，左侧液气胸，右侧胸腔积液
图5
病例 2 患者肺组织病理检查像（苏木精-伊红染色×40）
示低黏附性腺癌（来源于消化道）
图6
病例 2 患者胃组织病理检查像（苏木精-伊红染色×40）
示低黏附性腺癌
病例 2：患者女性，51 岁，因“干咳 2 个月，胸闷气喘 1 周”于 2015 年 12 月 30 日入院。患者 2 个月前无明显诱因出现咳嗽，以干咳为主，近 1 周出现胸闷气喘，活动后加重，2015 年 12 月 28 日外院胸部 HRCT 示两肺广泛结节影伴小叶间隔增厚、支气管血管增厚，肺门及纵隔淋巴结肿大，左侧液气胸，右侧胸腔积液（图 4）。患者已于外院行支气管镜肺活检，病理报告尚未出，因活检后出现气胸，气喘加重，予抗感染、止咳化痰及胸腔闭塞引流治疗，患者病情无明显好转，遂转至我院。有高血压病病史 3 年和 2 型糖尿病病史 2 年，控制尚可。入院后体格检查：体温 37.4℃，脉搏 134 次/min，呼吸 21 次/min，血压 111/71 mm Hg。神志清楚，右侧胸腔引流管在位，呈夹闭状态，左上肺叩诊呈过清音，左上肺、双下肺呼吸音减低，双肺未闻及干湿性啰音。心率 134 次/min，率齐。双下肢轻度可凹性水肿。入院后辅助检查：血气分析：pH7.51、PCO2 31.40 mm Hg、PO2 46.00 mm Hg，SaO2 86%；D-二聚体 7.35 mg/L；肌酸激酶 101 U/L，肌酸激酶 MB 同工酶 92 U/L；糖类抗原 125 206.90 U/ml，糖类抗原 199 58.10 U/ml，糖类抗糖类抗原 724 520.60 U/ml；血常规、BNP、肌钙蛋白及肝肾功能均正常；心电图示窦性心动过速，QRS 低电压，T 波低；超声心动图提示肺动脉压 70 mm Hg。CT 肺动脉成像+全腹部平扫+增强：（1）肺动脉成像示未见血栓形成；（2）广泛结节影伴小叶间隔增厚、支气管血管增厚，双侧胸腔积液伴部分膨胀不全，左侧液气胸；（3）纵隔内及腹膜后多发肿大淋巴结。外院气管镜病理：低黏附性腺癌，提示来源于消化道（图 5）。结合患者消化道肿瘤标志物明显升高，提示肺转移癌可能性大。胃镜示：胃窦小弯侧近胃角处可见一巨大不规则凹陷性溃疡，直径约 2.0 cm，底附白苔，周围黏膜充血、水肿；病理检查示：（胃窦）低黏附性癌（图 6）。故肺部病变考虑为低黏附性胃癌所致 PTTM。入院后予抗凝、活血化瘀、利尿消肿及化痰平喘等治疗。患者经治疗后症状无明显改善，家属要求转至当地医院治疗，出院后电话随访，患者死亡（确诊后 9 d）。
图7
病例 3 患者胸部 HRCT 检查像
示双肺弥漫性结节影伴小叶间隔增厚
图8
病例 3 患者肺组织病理检查像（苏木精-伊红染色×40）
示转移性低分化腺癌（可能来源于消化道）
图9
病例 3 患者胃组织病理检查像（苏木精-伊红染色×40）
示胃体低分化腺癌
病例 3：患者男性，29 岁。因“反复干咳 45 d，胸闷气喘 1 周”于 2016 年 8 月 5 日入院。患者 45 d 前无明显诱因下出现阵发性干咳，剧烈。外院胸部 CT 示双肺炎症，正规抗感染无效。近 1 周来出现活动后气喘，遂入我院诊治。既往体健。入院体检：体温 36.1℃，脉搏 74 次/min，呼吸 20 次/min，血压 107/69 mm Hg，SaO2 90%。意识清楚，精神萎，双肺呼吸音低，未闻及干湿啰音。入院后辅助检查：血常规：白细胞 9.9×109/L，中性粒细胞百分比 83.0%，血红蛋白 78 g/L，血小板 30×109 /L。血气分析（未吸氧）pH 7.44，PCO2 37.10 mmHg，PO257.00 mm Hg，SaO289%。凝血五项：纤维蛋白原 1.6 g/L；D 二聚体 30.01 mg/L。BNP、肝肾功能均未见异常；心脏彩超：左室射血分数 58%，肺动脉收缩压 70 mm Hg。甲胎蛋白：68.00 ng/ml，癌胚抗原：260.85 ng/ml，糖类抗原 724：1 314.0 U/ml。2016 年 8 月 7 日胸部 HRCT 示双肺弥漫性结节影伴小叶间隔增厚（图 7）。CT 下肺动脉造影无肺栓塞。PET-CT 示胸骨、双侧肋骨多处、脊柱多处、骨盆多处见多发异常不规则放射性浓聚影，考虑多发性肿瘤骨转移表现。气管镜病理：转移性低分化腺癌，原发肿瘤来自消化道可能（图 8）。结合患者肿瘤指标明显升高，以消化道肿瘤指标升高为主，行胃镜检查示胃体大弯侧一巨大肿块，表面充血，活检易出血，病理示胃体低分化腺癌（图 9）。结合患者病史、D-二聚体、胸部 HRCT、肺动脉高压及胃镜病理，考虑肺部病变为胃腺癌Ⅳ期（肺、骨）所致 PTTM。入院后给予抗感染、止咳平喘、抗凝及抑制骨质破坏治疗，患者咳嗽加剧，伴咯血数口，鲜红色。患者家属要求出院，出院后电话随访 3 d 后死亡。
2 讨论
PTTM 是 1990 年由 von Herbay 等[1]首次报道，目前国内鲜有相关报道，病例报道大多来自日本。据 Uruga 等[2]对 2 215 例因癌症死于肺肿瘤栓塞的病例的活检结果进行回顾性分析，PTTM 在恶性肿瘤患者中的尸检检出率为 1.4%，在胃癌患者中的发生率为 16.7%[3]。由于缺乏精确的诊断手段，患者就诊时病情危重，不能耐受有创的病理活检，因此诊断极其困难，可能存在误诊和漏诊。PTTM 起源于肿瘤，约 60% 见于胃癌[2]。PTTM 既可以见于原发肿瘤已明确的患者，也可见于肿瘤未明确的患者[1]。
2.1 临床特点
PTTM 患者由于原发肿瘤的不同，会表现出不同的症状和体征。最典型的症状是进行性呼吸困难，其次表现为干咳，胸痛，咳血等。早期缺乏特异性的表现，出现肺动脉高压时肺动脉第 2 心音增强，右心衰竭时有双下肢水肿，恶心、呕吐，食欲不振等体循环淤血的表现。部分患者有乏力、消瘦等恶病质的表现。据报道，46.7% 的 PTTM 患者合并弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），大部分患者会有 D 二聚体及纤维蛋白原的升高[2]，提示血液呈高凝状态。动脉血气常提示低氧血症，甚至Ⅰ型呼吸衰竭。心脏彩超示右心肥大和肺动脉高压。右心导管可直接测定肺动脉高压，据报道，楔形肺动脉导管取样进行肺微血管细胞分析是一种有效诊断 PTTM 的手段[4]。核素肺通气/灌注扫描提示多发性的亚阶段性楔形灌注缺损与通气显像不符[5]。本研究中 3 例患者原发肿瘤入院时均未得以诊断，起病初均以干咳为主，逐渐出现胸闷气喘、呼吸困难等症状，肺部听诊无明显异常。本研究中 3 例患者血浆 D-二聚体均明显升高，伴纤维蛋白原的增高，血气均提示低氧血症，甚至 I 型呼吸衰竭。2 例支气管镜肺活检证实肺转移癌，1 例支气管镜活检出现大出血，组织太小，未能诊断，但骨活检证实胃癌骨转移。2 例患者行 PET-CT 均发现原发肿瘤，均为胃腺癌，除了肺部转移外，还有骨骼，肝脏，腹部淋巴结等部位转移。
2.2 影像学特点
PTTM 的胸部影像学检查缺乏特异性，普通胸部 X 线及 CT 检查可能无明显异常，而胸部 HRCT 检查则能发现肺部的异常改变，降低漏诊率。胸部 HRCT 可表现为两肺弥漫性的结节影、小叶间隔增厚以及支气管血管束增厚等[2]。PET-CT 可显示原发肿瘤部位以及肺部转移性肿瘤栓塞部位的高摄取。本研究 3 例患者均行胸部 HRCT 检查，表现为两肺弥漫的小结节影及小叶间隔增厚。2 例患者行 PET-CT 检查均提示了原发肿瘤的部位及转移部位。在无法获取病理的患者中，PET-CT 能为 PTTM 的诊断提供重要依据。
2.3 病理及发病机制
PTTM 最常见的病理类型是腺癌，最多见于胃腺癌。PTTM 的发病机制尚不明确，但目前公认的是微小肿瘤栓子损伤肺血管内皮细胞，激活凝血系统，释放炎性介质和生长因子，使纤维内皮细胞增生，造成肺小动脉狭窄和闭塞，最终导致肺动脉高压和肺血管重塑。根据免疫组化分析，肿瘤细胞产生的组织因子（tissue factor，TF），血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和骨桥蛋白（osteopontin，OPN）在 PTTM 的发生发展中发挥重要作用[6]。VEGF 在肿瘤的血管生成发挥重要作用[3]。PDGF 与 OPN 协同作用，主要介导平滑肌细胞增生和迁移[7]。OPN 是一种由肿瘤细胞产生的促进肿瘤细胞黏附、转移及内皮细胞和成纤维细胞增殖的磷糖蛋白[8]。据 Uruga 等[2]报道，TF 和 VEGF 在 PPTM 中的阳性率很高，而 PDGF 则相对较低。TF 和 VEGF 可能在 PTTM 中发挥重要作用，这有待进一步研究。检测 PTTM 患者肿瘤细胞中表达的分子类型，能为生物靶向治疗提供依据[2]。
2.4 诊断
PTTM 的诊断主要是通过病理活检，目前主要通过 CT 引导下的肺穿刺活检和经支气管镜肺活检[5]。3 例患者只有 1 例行支气管镜肺活检，出现大出血后终止检查，因病理组织少未能诊断，但该患者肩胛骨证实胃转移癌。其他 2 例支气管镜肺活检病理证实肺转移癌（胃），但检查过程中出现出血、气胸。PTTM 缺乏特异性的诊断手段，患者就诊时病情严重且进展迅速，往往难以耐受有创的病理活检，因此诊断非常困难。当患者出现进行性呼吸困难伴血液呈高凝状态，CT下肺动脉造影未发现任何肺动脉栓塞的征象，出现不明原因的肺动脉高压时，尤其是腺癌的患者，应警惕 PTTM 的可能性。当无法获取病理时，临床确诊主要依据患者的临床特点、D 二聚体及纤维蛋白原的升高、肺动脉高压、胸部 HRCT 及 PET-CT 的表现等几方面综合考虑临床诊断。因此，临床医生应该加强对该病的认识。
2.5 鉴别诊断
与 PTTM 鉴别的疾病主要有肺栓塞、肺癌性淋巴管炎和肺静脉闭塞病。（1）肺栓塞：是由于内源性或外源性的栓子堵塞肺动脉主干或分支，引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征。临床表现为呼吸困难，咳嗽，咯血以及肺动脉高压的表现。肺栓塞的肺动脉高压主要是由栓子机械阻塞肺动脉引起，而 PTTM 是由于肺血管内膜的增殖，使肺动脉狭窄和闭塞，伴随肺血管重塑，最终导致肺动脉高压。肺栓塞 CT 下肺动脉造影常显示肺动脉有栓子堵塞，而 PTTM 的 CT 下肺动脉造影一般无特异性改变。（2）肺癌性淋巴管炎：是肿瘤细胞沿肺淋巴管播散并在淋巴管内弥漫生长的一种间质性肺病。临床主要表现为气促，进行性呼吸困难，胸部 HRCT 主要表现为肺纹理增粗，小叶间隔增厚，肺门及纵隔淋巴结肿大。肺癌性淋巴管炎患者较少出现肺动脉高压，少数情况下可伴有 PTTM。（3）肺静脉闭塞病（pulmonary veno-occlusive disease，POVD）：POVD 是肺动脉高压的一个原因，由于肺毛细血管后血管系统受累所致。POVD 的病理标志是肺静脉被纤维组织广泛弥漫填充闭塞。临床主要表现为呼吸困难及乏力，胸部 HRCT 显示外周小叶间隔增厚、磨玻璃样结节影，主要是小叶中央磨玻璃样结节影。POVD 与 PTTM 主要的区别在于病理特点，PTTM 出现的静脉的改变主要是静脉内小的肿瘤栓子及其所致的血管内膜纤维化[5]。
2.6 治疗
迄今为止，PTTM 缺乏有效的治疗手段，预后很差。PTTM 患者从需要氧气支持开始，中位存活时间是 9 d[2]。文献中报道的大部分案例都是死后通过尸检确诊，患者临终前仅接受氧疗，平喘化痰等支持治疗，缺乏前瞻性的研究[9]。生物靶向治疗也成为治疗 PTTM 的一种新策略。据 Higo 等[4]报道，一例大肠癌合并 PTTM 的患者接受伊马替尼、贝伐单抗、替吉奥、顺铂等综合治疗后，呼吸困难、干咳等症状明显改善。研究表明，伊马替尼能够延缓转移性乳腺癌合并 PTTM 患者肺动脉压的升高[10]。靶向治疗联合化疗可以控制 PTTM 的进展。总之，PTTM 若诊断明确，可行抗凝治疗，针对原发肿瘤的化疗和靶向治疗，使用肺血管扩张剂降低肺动脉高压等，进而延缓疾病的进展。
总之，一旦肿瘤患者出现进行性的呼吸困难及血液高凝状态，表现出不明原因的肺动脉高压，而 CT 下肺动脉造影未显示肺动脉栓塞时，应警惕 PTTM 的可能。当临床上怀疑 PTTM 时，建议行胸部 HRCT 检查，HRCT 往往能发现两肺弥漫性的磨玻璃样影、小结节、小叶间隔增厚以及树芽征等征象，为 PTTM 的诊断提供依据。必要时行 PET-CT 检查以确定原发肿瘤部位。PTTM 诊断困难，缺乏有效的治疗手段，预后很差。早期的诊断和积极的治疗能改善患者的预后。
肺肿瘤血栓性微血管病（pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM）是与肿瘤相关的一种少见而严重的并发症，其病理特征是微小肿瘤栓子栓塞肺小动脉和肺微血管内膜的增生，导致肺动脉高压和肺血管重塑；以低氧血症、右心衰竭和肺动脉高压为主要临床特点，病情危重且进展迅速，诊断困难，预后极差。早期诊断和积极治疗将有助于改善患者的预后。本文回顾性分析南京大学医学院附属鼓楼医院 2013 年 10 月至 2016 年 8 月 3 例 PTTM 患者的临床诊治资料，以期提高临床医师对该病的认识。
1 病例资料
病例 1：患者男性，31 岁，因“干咳伴胸闷气喘 3 个月，加重 1 d ”于 2013 年 10 月 29 日入院。患者 3 个月前无明显诱因下出现干咳，伴有活动后胸闷气喘。外院胸部 X 线片正常，予以止咳平喘治疗（具体不详），症状无好转。为进一步诊治收住入院。入院前曾有一次黑便史，近 3 个月体重下降 5 kg。体格检查：体温 36.4℃，脉搏 104 次/min，呼吸 26 次/min，血压 132/77 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。意识清楚，口唇无紫绀，颈静脉无怒张，颈软，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿性啰音，心率 104 次/min，律齐。双下肢无浮肿。入院后辅助检查：血气分析（氧流量 10 L/min）：pH7.35，PCO2 37.80 mm Hg，PaO2 55.30 mm Hg，指脉氧饱和度（SaO2）86.50%；凝血五项：纤维蛋白原 4.10 g/L，D-二聚体 5.21 mg/L；肿瘤指标：糖类抗原 724 78.08 U/ml，细胞角蛋白 19 片段 15.09 ng/ml；肌酸激酶 MB 同工酶 46 U/L；血肌钙蛋白 T 0.01 µg/ml；血常规：白细胞计数 5.5×109/L，中性粒细胞百分比 84.3%，血红蛋白 63 g/L，血小板计数 119×109/L；BNP、大便常规、肝肾功能均正常；超声心动图：右心腔偏大，肺动脉压 65 mm Hg；胸部高分辨率 CT （high-resolution CT，HRCT）示双肺弥漫性结节影，小叶间隔增厚（图 1）；CT 下肺动脉造影无异常。患者在行支气管镜检查的过程中突发咯血，色鲜红，咯血量共约 50～100 ml，予止血、吸氧等抢救措施后好转。气管镜病理：组织太少，无明显异常。正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET-CT）：（1） 脊柱、椎体、肋骨、肩胛骨多处骨质破坏，考虑肿瘤转移所致；（2） 双肺弥漫性结节影，代谢部分略高，考虑淋巴管肿瘤累及；（3）胃部充盈不佳，代谢高，建议必要时胃镜。胃镜：胃窦见一不规则凹陷性溃疡，直径约 1.5 cm，底附白苔，周围黏膜充血、水肿；胃镜病理：低分化腺癌（图 2）。患者右侧肩胛骨疼痛压痛明显，在此处用穿刺针抽吸出红色颗粒状物，病理示转移性腺癌，免疫组化来源于胃（图 3）。
患者干咳伴有胸闷气喘，胸部 HRCT 示双肺弥漫性结节影，超声心动图提示肺动脉压 65 mm Hg，CT 下肺动脉造影无肺栓塞，血气分析示 I 型呼吸衰竭，糖类抗原 724 增高，PET-CT 示全身多处骨转移，双肺弥漫性结节影，胃部充盈不佳，代谢高，胃镜病理：低分化腺癌。肩胛骨活检示低分化腺癌，来源于胃。故肺部弥漫性结节影考虑为胃癌伴肺转移所致 PTTM。入院后予以抗感染、平喘、抗凝及对症支持治疗，病情未见好转，7 d 后死亡。
图1
2013 年 10 月 30 日病例 1 患者胸部 CT 检查像
示双肺弥漫性结节影，小叶间隔增厚
图2
病例 1 患者胃组织病理检查像（苏木精-伊红染色×40）
示胃体低分化腺癌
图3
病例 1 患者右肩胛骨穿刺组织病理检查像（苏木精-伊红染色×40）
示低分化腺癌（来源于胃）
图4
2015 年 12 月 28 日病例 2 患者胸部 HRCT 检查像
两肺广泛结节影伴小叶间隔增厚、支气管血管增厚，肺门及纵隔淋巴结肿大，左侧液气胸，右侧胸腔积液
图5
病例 2 患者肺组织病理检查像（苏木精-伊红染色×40）
示低黏附性腺癌（来源于消化道）
图6
病例 2 患者胃组织病理检查像（苏木精-伊红染色×40）
示低黏附性腺癌
病例 2：患者女性，51 岁，因“干咳 2 个月，胸闷气喘 1 周”于 2015 年 12 月 30 日入院。患者 2 个月前无明显诱因出现咳嗽，以干咳为主，近 1 周出现胸闷气喘，活动后加重，2015 年 12 月 28 日外院胸部 HRCT 示两肺广泛结节影伴小叶间隔增厚、支气管血管增厚，肺门及纵隔淋巴结肿大，左侧液气胸，右侧胸腔积液（图 4）。患者已于外院行支气管镜肺活检，病理报告尚未出，因活检后出现气胸，气喘加重，予抗感染、止咳化痰及胸腔闭塞引流治疗，患者病情无明显好转，遂转至我院。有高血压病病史 3 年和 2 型糖尿病病史 2 年，控制尚可。入院后体格检查：体温 37.4℃，脉搏 134 次/min，呼吸 21 次/min，血压 111/71 mm Hg。神志清楚，右侧胸腔引流管在位，呈夹闭状态，左上肺叩诊呈过清音，左上肺、双下肺呼吸音减低，双肺未闻及干湿性啰音。心率 134 次/min，率齐。双下肢轻度可凹性水肿。入院后辅助检查：血气分析：pH7.51、PCO2 31.40 mm Hg、PO2 46.00 mm Hg，SaO2 86%；D-二聚体 7.35 mg/L；肌酸激酶 101 U/L，肌酸激酶 MB 同工酶 92 U/L；糖类抗原 125 206.90 U/ml，糖类抗原 199 58.10 U/ml，糖类抗糖类抗原 724 520.60 U/ml；血常规、BNP、肌钙蛋白及肝肾功能均正常；心电图示窦性心动过速，QRS 低电压，T 波低；超声心动图提示肺动脉压 70 mm Hg。CT 肺动脉成像+全腹部平扫+增强：（1）肺动脉成像示未见血栓形成；（2）广泛结节影伴小叶间隔增厚、支气管血管增厚，双侧胸腔积液伴部分膨胀不全，左侧液气胸；（3）纵隔内及腹膜后多发肿大淋巴结。外院气管镜病理：低黏附性腺癌，提示来源于消化道（图 5）。结合患者消化道肿瘤标志物明显升高，提示肺转移癌可能性大。胃镜示：胃窦小弯侧近胃角处可见一巨大不规则凹陷性溃疡，直径约 2.0 cm，底附白苔，周围黏膜充血、水肿；病理检查示：（胃窦）低黏附性癌（图 6）。故肺部病变考虑为低黏附性胃癌所致 PTTM。入院后予抗凝、活血化瘀、利尿消肿及化痰平喘等治疗。患者经治疗后症状无明显改善，家属要求转至当地医院治疗，出院后电话随访，患者死亡（确诊后 9 d）。
图7
病例 3 患者胸部 HRCT 检查像
示双肺弥漫性结节影伴小叶间隔增厚
图8
病例 3 患者肺组织病理检查像（苏木精-伊红染色×40）
示转移性低分化腺癌（可能来源于消化道）
图9
病例 3 患者胃组织病理检查像（苏木精-伊红染色×40）
示胃体低分化腺癌
病例 3：患者男性，29 岁。因“反复干咳 45 d，胸闷气喘 1 周”于 2016 年 8 月 5 日入院。患者 45 d 前无明显诱因下出现阵发性干咳，剧烈。外院胸部 CT 示双肺炎症，正规抗感染无效。近 1 周来出现活动后气喘，遂入我院诊治。既往体健。入院体检：体温 36.1℃，脉搏 74 次/min，呼吸 20 次/min，血压 107/69 mm Hg，SaO2 90%。意识清楚，精神萎，双肺呼吸音低，未闻及干湿啰音。入院后辅助检查：血常规：白细胞 9.9×109/L，中性粒细胞百分比 83.0%，血红蛋白 78 g/L，血小板 30×109 /L。血气分析（未吸氧）pH 7.44，PCO2 37.10 mmHg，PO257.00 mm Hg，SaO289%。凝血五项：纤维蛋白原 1.6 g/L；D 二聚体 30.01 mg/L。BNP、肝肾功能均未见异常；心脏彩超：左室射血分数 58%，肺动脉收缩压 70 mm Hg。甲胎蛋白：68.00 ng/ml，癌胚抗原：260.85 ng/ml，糖类抗原 724：1 314.0 U/ml。2016 年 8 月 7 日胸部 HRCT 示双肺弥漫性结节影伴小叶间隔增厚（图 7）。CT 下肺动脉造影无肺栓塞。PET-CT 示胸骨、双侧肋骨多处、脊柱多处、骨盆多处见多发异常不规则放射性浓聚影，考虑多发性肿瘤骨转移表现。气管镜病理：转移性低分化腺癌，原发肿瘤来自消化道可能（图 8）。结合患者肿瘤指标明显升高，以消化道肿瘤指标升高为主，行胃镜检查示胃体大弯侧一巨大肿块，表面充血，活检易出血，病理示胃体低分化腺癌（图 9）。结合患者病史、D-二聚体、胸部 HRCT、肺动脉高压及胃镜病理，考虑肺部病变为胃腺癌Ⅳ期（肺、骨）所致 PTTM。入院后给予抗感染、止咳平喘、抗凝及抑制骨质破坏治疗，患者咳嗽加剧，伴咯血数口，鲜红色。患者家属要求出院，出院后电话随访 3 d 后死亡。
2 讨论
PTTM 是 1990 年由 von Herbay 等[1]首次报道，目前国内鲜有相关报道，病例报道大多来自日本。据 Uruga 等[2]对 2 215 例因癌症死于肺肿瘤栓塞的病例的活检结果进行回顾性分析，PTTM 在恶性肿瘤患者中的尸检检出率为 1.4%，在胃癌患者中的发生率为 16.7%[3]。由于缺乏精确的诊断手段，患者就诊时病情危重，不能耐受有创的病理活检，因此诊断极其困难，可能存在误诊和漏诊。PTTM 起源于肿瘤，约 60% 见于胃癌[2]。PTTM 既可以见于原发肿瘤已明确的患者，也可见于肿瘤未明确的患者[1]。
2.1 临床特点
PTTM 患者由于原发肿瘤的不同，会表现出不同的症状和体征。最典型的症状是进行性呼吸困难，其次表现为干咳，胸痛，咳血等。早期缺乏特异性的表现，出现肺动脉高压时肺动脉第 2 心音增强，右心衰竭时有双下肢水肿，恶心、呕吐，食欲不振等体循环淤血的表现。部分患者有乏力、消瘦等恶病质的表现。据报道，46.7% 的 PTTM 患者合并弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），大部分患者会有 D 二聚体及纤维蛋白原的升高[2]，提示血液呈高凝状态。动脉血气常提示低氧血症，甚至Ⅰ型呼吸衰竭。心脏彩超示右心肥大和肺动脉高压。右心导管可直接测定肺动脉高压，据报道，楔形肺动脉导管取样进行肺微血管细胞分析是一种有效诊断 PTTM 的手段[4]。核素肺通气/灌注扫描提示多发性的亚阶段性楔形灌注缺损与通气显像不符[5]。本研究中 3 例患者原发肿瘤入院时均未得以诊断，起病初均以干咳为主，逐渐出现胸闷气喘、呼吸困难等症状，肺部听诊无明显异常。本研究中 3 例患者血浆 D-二聚体均明显升高，伴纤维蛋白原的增高，血气均提示低氧血症，甚至 I 型呼吸衰竭。2 例支气管镜肺活检证实肺转移癌，1 例支气管镜活检出现大出血，组织太小，未能诊断，但骨活检证实胃癌骨转移。2 例患者行 PET-CT 均发现原发肿瘤，均为胃腺癌，除了肺部转移外，还有骨骼，肝脏，腹部淋巴结等部位转移。
2.2 影像学特点
PTTM 的胸部影像学检查缺乏特异性，普通胸部 X 线及 CT 检查可能无明显异常，而胸部 HRCT 检查则能发现肺部的异常改变，降低漏诊率。胸部 HRCT 可表现为两肺弥漫性的结节影、小叶间隔增厚以及支气管血管束增厚等[2]。PET-CT 可显示原发肿瘤部位以及肺部转移性肿瘤栓塞部位的高摄取。本研究 3 例患者均行胸部 HRCT 检查，表现为两肺弥漫的小结节影及小叶间隔增厚。2 例患者行 PET-CT 检查均提示了原发肿瘤的部位及转移部位。在无法获取病理的患者中，PET-CT 能为 PTTM 的诊断提供重要依据。
2.3 病理及发病机制
PTTM 最常见的病理类型是腺癌，最多见于胃腺癌。PTTM 的发病机制尚不明确，但目前公认的是微小肿瘤栓子损伤肺血管内皮细胞，激活凝血系统，释放炎性介质和生长因子，使纤维内皮细胞增生，造成肺小动脉狭窄和闭塞，最终导致肺动脉高压和肺血管重塑。根据免疫组化分析，肿瘤细胞产生的组织因子（tissue factor，TF），血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和骨桥蛋白（osteopontin，OPN）在 PTTM 的发生发展中发挥重要作用[6]。VEGF 在肿瘤的血管生成发挥重要作用[3]。PDGF 与 OPN 协同作用，主要介导平滑肌细胞增生和迁移[7]。OPN 是一种由肿瘤细胞产生的促进肿瘤细胞黏附、转移及内皮细胞和成纤维细胞增殖的磷糖蛋白[8]。据 Uruga 等[2]报道，TF 和 VEGF 在 PPTM 中的阳性率很高，而 PDGF 则相对较低。TF 和 VEGF 可能在 PTTM 中发挥重要作用，这有待进一步研究。检测 PTTM 患者肿瘤细胞中表达的分子类型，能为生物靶向治疗提供依据[2]。
2.4 诊断
PTTM 的诊断主要是通过病理活检，目前主要通过 CT 引导下的肺穿刺活检和经支气管镜肺活检[5]。3 例患者只有 1 例行支气管镜肺活检，出现大出血后终止检查，因病理组织少未能诊断，但该患者肩胛骨证实胃转移癌。其他 2 例支气管镜肺活检病理证实肺转移癌（胃），但检查过程中出现出血、气胸。PTTM 缺乏特异性的诊断手段，患者就诊时病情严重且进展迅速，往往难以耐受有创的病理活检，因此诊断非常困难。当患者出现进行性呼吸困难伴血液呈高凝状态，CT下肺动脉造影未发现任何肺动脉栓塞的征象，出现不明原因的肺动脉高压时，尤其是腺癌的患者，应警惕 PTTM 的可能性。当无法获取病理时，临床确诊主要依据患者的临床特点、D 二聚体及纤维蛋白原的升高、肺动脉高压、胸部 HRCT 及 PET-CT 的表现等几方面综合考虑临床诊断。因此，临床医生应该加强对该病的认识。
2.5 鉴别诊断
与 PTTM 鉴别的疾病主要有肺栓塞、肺癌性淋巴管炎和肺静脉闭塞病。（1）肺栓塞：是由于内源性或外源性的栓子堵塞肺动脉主干或分支，引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征。临床表现为呼吸困难，咳嗽，咯血以及肺动脉高压的表现。肺栓塞的肺动脉高压主要是由栓子机械阻塞肺动脉引起，而 PTTM 是由于肺血管内膜的增殖，使肺动脉狭窄和闭塞，伴随肺血管重塑，最终导致肺动脉高压。肺栓塞 CT 下肺动脉造影常显示肺动脉有栓子堵塞，而 PTTM 的 CT 下肺动脉造影一般无特异性改变。（2）肺癌性淋巴管炎：是肿瘤细胞沿肺淋巴管播散并在淋巴管内弥漫生长的一种间质性肺病。临床主要表现为气促，进行性呼吸困难，胸部 HRCT 主要表现为肺纹理增粗，小叶间隔增厚，肺门及纵隔淋巴结肿大。肺癌性淋巴管炎患者较少出现肺动脉高压，少数情况下可伴有 PTTM。（3）肺静脉闭塞病（pulmonary veno-occlusive disease，POVD）：POVD 是肺动脉高压的一个原因，由于肺毛细血管后血管系统受累所致。POVD 的病理标志是肺静脉被纤维组织广泛弥漫填充闭塞。临床主要表现为呼吸困难及乏力，胸部 HRCT 显示外周小叶间隔增厚、磨玻璃样结节影，主要是小叶中央磨玻璃样结节影。POVD 与 PTTM 主要的区别在于病理特点，PTTM 出现的静脉的改变主要是静脉内小的肿瘤栓子及其所致的血管内膜纤维化[5]。
2.6 治疗
迄今为止，PTTM 缺乏有效的治疗手段，预后很差。PTTM 患者从需要氧气支持开始，中位存活时间是 9 d[2]。文献中报道的大部分案例都是死后通过尸检确诊，患者临终前仅接受氧疗，平喘化痰等支持治疗，缺乏前瞻性的研究[9]。生物靶向治疗也成为治疗 PTTM 的一种新策略。据 Higo 等[4]报道，一例大肠癌合并 PTTM 的患者接受伊马替尼、贝伐单抗、替吉奥、顺铂等综合治疗后，呼吸困难、干咳等症状明显改善。研究表明，伊马替尼能够延缓转移性乳腺癌合并 PTTM 患者肺动脉压的升高[10]。靶向治疗联合化疗可以控制 PTTM 的进展。总之，PTTM 若诊断明确，可行抗凝治疗，针对原发肿瘤的化疗和靶向治疗，使用肺血管扩张剂降低肺动脉高压等，进而延缓疾病的进展。
总之，一旦肿瘤患者出现进行性的呼吸困难及血液高凝状态，表现出不明原因的肺动脉高压，而 CT 下肺动脉造影未显示肺动脉栓塞时，应警惕 PTTM 的可能。当临床上怀疑 PTTM 时，建议行胸部 HRCT 检查，HRCT 往往能发现两肺弥漫性的磨玻璃样影、小结节、小叶间隔增厚以及树芽征等征象，为 PTTM 的诊断提供依据。必要时行 PET-CT 检查以确定原发肿瘤部位。PTTM 诊断困难，缺乏有效的治疗手段，预后很差。早期的诊断和积极的治疗能改善患者的预后。
