引用本文： 熊梦清, 蔡永芳, 胡克. 慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暂停交互作用的研究现状. 中国呼吸与危重监护杂志, 2018, 17(3): 309-312. doi: 10.7507/1671-6205.201707054 复制
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）与阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）均是临床常见呼吸系统疾病，当同时存在时，称为重叠综合征（overlap syndrome，OS）。两种疾病可分别引起上、下气道阻塞，均可引起低氧血症和炎症反应，共存时对机体的危害更大[1]，已引起临床充分重视。近年的研究有不少新观点，现就此作一介绍。
1 OS 患病率
慢阻肺合并 OSA 的患病率很高，但差异很大（5%～85%）[2]。一般认为，OS 患病率与慢阻肺气流受限程度有关，轻度气流受限者发生率低，而中、重度慢阻肺并发比例更高，尤其是紫肿型患者。Soler 等[3]通过多导睡眠监测（polysomnography，PSG）发现中、重度慢阻肺患者 OSA 的患病率达 65.9%［以呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）>5 次/h 作为诊断标准］。而来自 Sleep Heart Health Study[4]及 WHO 资助的 MONICA 研究[5]结果显示，轻度气道阻塞性疾病与 OSA 的相关性并不强，患病率与普通人群无差异，仅当 FEV1/FVC<65% 时可以增加患者睡眠中低氧性事件的发生。另有研究显示，无症状 OS 患者的比例可能更高，58% 无 OSA 症状、但肥胖的慢阻肺患者存在 OS[6]。而亚临床型 OS 的患病率约为 4%（定义为 AHI≥5 次/h+慢阻肺 GOLD 分级 1 级）[2]。一项以柏林睡眠问卷作为评价方式的研究，发现慢阻肺患者 OSA 患病率明显高于对照人群（55.2% 比 7.5%）[7]。对 85 例等待肺移植的严重慢性呼吸功能不全（慢阻肺占 62%）患者进行的前瞻性临床研究[8]中，以 PSG 为诊断手段，发现 OSA 患病率为 24.7%，大多为重度，这些患者虽有着 OSA 的临床特征如男性、超重（高体重指数）、颈围粗等，但 Epworth 嗜睡量表平均分值较低。Shawon 等[9]进行的系统性回顾入选了 27 篇 2015 年 12 月 1 日前发表、符合标准的文献，包括 21 项观察性研究及 29 341 例患者，发现 OS 在普通人群和医院人群均不常见（1.0%～3.6%），但在 OSA（7.6%～55.7%）或慢阻肺（2.9%～65.9%）非常普遍。
国内报道的 OS 发生率在 26.3%～52.5%[10-12]。张挪富等[10]通过 PSG 研究 25 例广州地区住院慢阻肺患者合并睡眠呼吸暂停综合征的发生情况，结果 10 例（40%）存在 OS。王文晶等[11]探讨了南京地区慢阻肺患者合并 OSA 的发生状况，共纳入 C 至 D 级慢阻肺患者 40 例，发现存在 OS 者 21 例（52.5%），未合并 OSA 的单纯慢阻肺 19 例（47.5%）。何忠明等[12]对 300 例来自北京及新彊克拉玛依的老年稳定期慢阻肺患者合并 OSA 的情况进行了探讨，结果 79 例（26.3%）诊断为 OS，门诊和住院患者分别为 39 例和 40 例。
应当指出的是，不同文献报道的 OS 发病率受多种因素的影响[2]，包括研究对象（肥胖、气流受限程度）、评价方法（嗜睡量表或 PSG）、对睡眠呼吸障碍的定义（是否包括低通气、呼吸相关微觉醒、4% 或 3% 氧减等）、感应气流装置（热敏电阻/热电偶、或压力传感器）、诊断标准［呼吸紊乱指数（respiratory disturbance index，RDI）或 AHI、AHI 界值、事件+症状］等。因此，在分析不同资料时，应对这些因素加以关注。
2 慢阻肺合并 OSA 交互作用临床现象
慢阻肺与 OSA 存在交互作用的临床现象。OS 患者存在与睡眠相关的低氧血症及高碳酸血症[2]，继而引起相应病理生理变化和并发症，增加慢阻肺急性加重频率和死亡风险[13]。慢阻肺患者在夜间睡眠尤其在快速眼动睡眠（rapid eye movement sleep，REM sleep）期间，肺通气不足，呼吸驱动作用减弱，气道阻力及功能残气量增加，加重缺氧；当合并 OSA 时，睡眠中上气道狭窄和上气道阻力增高，加重和加速血氧下降[14]。相对于单纯慢阻肺或 OSA，OS 患者出现肺动脉高压及右心衰竭的时间更早，睡眠呼吸障碍是慢阻肺急性加重的独立危险因素[15]。而且，未接受 CPAP 治疗 OS 患者的死亡风险增加[13]，OS 患者发生死亡的风险是单纯慢阻肺的 7 倍[16]。
系统性回顾发现，与单纯慢阻肺或单纯 OSA 相比，OS 患者不仅夜间氧减时间更长、程度更重，睡眠时间更短，睡眠质量更差，且生活质量更差，慢阻肺急性加重次数及心血管事件增多，并明显增加医疗费用[9]。国内一项小样本研究对 8 例未接受 CPAP 治疗的 OS 患者随访 3 年，发现 OS 患者无论是生存质量还是运动耐力均低于单纯慢阻肺组，急性发作次数及合并症更多，生存率更低[17]。OSA 和慢阻肺均增加交感神经兴奋性，与单纯 OSA 或慢阻肺患者相比，OS 患者心脏交感神经兴奋性明显增强[18]，这或许是 OS 患者心血管事件增多以及死亡风险增加的可能机制。
虽然大多数研究显示 OS 患者存在不同程度低氧血症，OSA 可以增强慢阻肺的病理生理进程，但也有不同的研究结果[2, 15]，即认为二者的交互作用并不强，OS 患者的夜间低氧程度及生存质量与单纯慢阻肺相比并无统计学差异。显然，这与研究人群不同有关；另一方面也反映相关研究尚不够深入且数量有限，尤其在对 OS 病理生理机制方面的研究存在局限性。
瑞典开展的 OLIN OSAS-COPD 研究[19]，旨在评估 OS 发生状况、长期随访 OS 合并心血管事件及对健康相关生命质量的影响。该研究包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，已完成Ⅰ、Ⅱ期。Ⅰ期筛选慢阻肺患者（FEV1≤50% 预计值或 SaO2≤93%），Ⅱ期随机入选 100 例患者，对这些患者进行睡眠研究以及 SF-36 生命质量问卷，此后再开展与Ⅱ期相同设计的Ⅲ期研究。相关随访和评估尚在进行当中。
3 无创正压通气对 OS 的干预效果
到目前为止，OS 尚无治疗指南可循[2]。由于 OS 较单纯慢阻肺或单纯 OSA 对机体的影响更大、缺氧更重以及由此所致炎症和氧化应激更为严重，因此，对于 OS 的主要治疗目标是降低病死率，减少心血管合并症，降低住院率，提高生活质量，主要治疗策略是在慢阻肺治疗基础上正确使用无创正压通气[2, 15]。无创正压通气不仅对 OS 患者有着较好的近期效果，可以改善肺通气功能和生活质量、增加 6 分钟步行距离、提高运动耐力、减少急性加重次数等，而且有着较好的远期治疗效果，能降低死亡风险。单纯氧疗虽然可以提高存在低氧血症单纯慢阻肺患者的生存率，但对于 OS 患者并不适宜[15]。
一项前瞻性研究包括 228 例使用持续气道正压（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗及 213 例未接受 CPAP 治疗的 OS 患者，并与 210 例单纯慢阻肺患者相对照，平均随访 9.4 年，结果显示，OS 患者的急性加重频率、死亡风险和住院率均更高，而 CPAP 治疗可以改善患者的存活状态、减少住院率，未治疗组的死亡风险是治疗组的 1.79 倍[13]。巴西一项研究对 95 例需要长期氧疗、合并中重度 OSA 的慢阻肺患者进行前瞻性观察，61 例接受 CPAP 治疗，34 例未使用 CPAP，结果 CPAP 治疗组 5 年生存率为 71%，未使用组仅为 26%[20]。国内一项研究对高原地区 OS 患者（65 例使用 CPAP 治疗、81 例未使用 CPAP）和 66 例单纯慢阻肺患者进行随访，平均随访时间 7.8 年（2.1～9.8 年），发现高原地区 OS 患者心血管疾病病死率和因慢阻肺急性加重住院的风险性增加，未经 CPAP 治疗的 OS 组有较高的病死率［风险比（risk ratio，RR） 2.12］和慢阻肺急性加重和住院风险（RR 1.81），而有效 CPAP 治疗可提高生存率和降低住院率[21]。
虽然 CPAP 对 OS 有诸多益处，但依从性仍是一个重要问题。OS 患者使用 CPAP 治疗失败的原因有多方面，如患者多肥胖，肺功能更差，PaO2 更低，清醒 PaCO2 更高，夜间 SpO2<90% 时间更长，其中日间高碳酸血症和夜间缺氧是 OS 患者 CPAP 治疗失败的独立预测因素[22]。对这些患者，宜使用双水平正压治疗。
4 慢阻肺可能对 OSA 有一定保护性作用
虽然诸多研究均认为 OSA 与慢阻肺共存可以增加病死率、慢阻肺急性加重次数和住院次数，但近年来的一些研究发现，慢阻肺的过度充气对 OSA 的上气道塌陷具有保护性作用[23]。
机体上呼吸道的开放程度受到促进上气道塌陷力量和维持上气道开放力量的影响，前者包括来自上呼吸道周围骨骼和软组织结构的力量以及吸气时膈肌收缩产生的胸腔内负压，后者主要是咽扩张肌收缩产生的扩张力。临界压是指上气道刚发生塌陷时气道内压力，反映了这两力量之间的平衡，负压更大提示上气道更稳定、更不易塌陷，而咽部负压增加或咽扩张肌兴奋性和神经放电活性降低，则促进上气道发生阻塞。来自动物实验的结果表明，呼气末肺容积（end-expiratory lung volume，EELV）通过与胸部的压力联系而影响上气道的开放，在吸气期间可形成一种作用于气管的尾侧牵拉[24]。随后的研究也证实肺容量对上气道开放的重要性，即肺容积增加能稳定气道开放和降低上气道阻力，产生这些影响的机制除作用于气管的尾侧牵拉外，尚与梯度跨肺压增加有关[25-26]。对正常人给予胸外负压或通过外部呼气末正压装置机械性地增加 EELV，可以增加上气道的刚性即硬度，因此可塌陷性更低。研究发现，在 OSA 患者，较低的肺容积是增加上呼吸道塌陷和阻塞的重要因素[27-28]，通过负压呼吸机增加 EELV 可以降低 OSA 患者的 AHI，而 CPAP 降低上气道可塌陷性和对 OSA 的治疗作用，至少部分与肺容量和咽气道跨壁压增加有关[29]。
Krachman 等[30]进行了一项队列研究，对象来自慢阻肺基因研究（COPDgene study）中的患者，他们分析了同时患有 OSA 的慢阻肺（即 OS）患者上气道开放与肺过度充气程度之间的相关关系。首先通过问卷筛选出临床上可能存在 OSA 的慢阻肺患者，随后经整夜 PSG 证实（51 例 OS 患者中超过半数为中重度 OSA），并同时进行胸部高分辨 CT 和肺功能测定以确定慢阻肺的诊断。结果显示，在对 OSA 其他常见危险因素控制后，发现这些患者虽然有着很高比例的肺气肿和明显的气体陷闭，但 AHI 却更低；与单纯 OSA 或慢阻肺相比，有着 OSA 的慢阻肺患者 CT 上肺气肿百分比或气体陷闭没有明显增加，AHI 与 CT 上气体陷闭百分比之间存在负相关。这一研究结果表明，肺容积是维持上呼吸道开放的重要决定因素，即过度充气对 OSA 可能具有一定的保护作用。一项来自睡眠心脏健康研究的队列研究显示，肺功能下降可以增加患者的全因病死率，但睡眠呼吸障碍程度增加（即较高 AHI）可降低因 FEV1 恶化所导致的死亡，存在着一种保护性作用[31]。广州呼吸疾病研究所新近探讨了慢阻肺与 OSA 共存（即 OS）患者在 2 期睡眠期间的神经呼吸驱动（以膈肌肌电图及通气量为评估手段），并与单纯慢阻肺进行对照，结果表明，2 期睡眠相关的通气不足在单纯慢阻肺是由于神经呼吸驱动减弱所致，而在 OS 则是由于上气道阻力增加所致，提示 OSA 的共存可以代偿慢阻肺患者睡眠相关神经呼吸驱动的降低，即 OSA 有利于缓解重度慢阻肺患者的病情[32]。当然，需要进一步研究以更好地界定肺容量对 OS 的作用。
5 新的诊断方法
近年来，国外涌现出不少高科技诊断技术并应用于呼吸系统疾病，值得关注。
通过电子鼻（e-nose）来分析呼出气体中的挥发性有机物（volatile organic compound，VOC）是被认为是一种开创性诊断方法，可为多种呼吸系统疾病乃至全身性疾病提供不同的呼出气体分子模式[33]。e-nose 是一种人工传感系统，通常由用于分析呼出气 VOC 特征的传感器阵列和用于分析呼吸印迹（Breathprints）的计算方法组成，有手持式和便携式，能提供实时数据。e-nose 呼吸印迹可以反映呼吸道不同炎症水平[34]。Dragonieri 等[35]探讨了 e-nose 在 6 例 OSA、6 例慢阻肺以及 6 例 OS 诊断中的意义，结果发现，e-nose 可以高精度地区分这些患者呼出气 VOC 特征，提示该项非侵入性技术在睡眠呼吸暂停检测中的潜在作用，或许在不久可在临床上用来鉴别 OS、单纯 OSA 及慢阻肺。
呼吸组学（Breathomics）是一种对呼出气体进行多维分子分析的非侵入性技术，包括利用气相色谱/质谱（GC/MS）和 e-nose 对呼出气进行多重分析以及对呼出气冷凝液（expired breath condensate，EBC）的代谢组学（Metabolomics）分析[34]。前者通常通过高分辨核磁共振光谱或 MS 方法提供有关气道衬液组份的信息，而代谢组学是对生物流体中小分子量代谢产物进行识别和定量分析。通过分析呼出气体中 VOC 的特征以及 EBC 中代谢产物即呼吸印迹，可以寻找呼吸系统炎症性疾病新的标志物。利用 e-nose 分析 EBC 呼吸印迹和基于核磁共振的 EBC 代谢组学可以诊断呼吸系统疾病如哮喘、慢阻肺和肺癌，或其他具有呼吸系统疾病包括囊性纤维化和原发性纤毛运动障碍，甚至健康个体。据报道，呼吸组学还可鉴别不同类型炎症性呼吸系统疾病，已经发现通过 e-nose 与 EBC 代谢组学检测到的呼出气 VOC 与哮喘不同表型相关[34]。
通过与其他组学平台相结合，呼吸组学可为呼吸系统疾病不同表型包括 OSA、慢阻肺等疾病提供分子模式，为药物治疗策略提供分子基础。同时，呼吸组学也可根据新确定的气道炎症标志物，开发新的治疗药物[34]。当然，重要的是需要通过新型、前瞻、独立队列研究来验证 e-nose 以及基于磁共振的 EBC 代谢组学技术在临床上的实际意义。
6 小结
总之，同为呼吸系统的常见疾病，慢阻肺与 OSA 合并存在的机率很高，且二者之间存在交互作用的临床现象。GOLD2017 已明确将 OSA 纳入慢阻肺的一种合并疾病，并认为 OS 患者由于在睡眠中频繁发生氧减事件，其预后常更差，但对于 OS 的诱因、病理生理机制、以及如何诊疗等方面尚没有提出推荐，这有待于进一步研究和完善，新的诊断技术与方法将有助于对 OS 研究的深入。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）与阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）均是临床常见呼吸系统疾病，当同时存在时，称为重叠综合征（overlap syndrome，OS）。两种疾病可分别引起上、下气道阻塞，均可引起低氧血症和炎症反应，共存时对机体的危害更大[1]，已引起临床充分重视。近年的研究有不少新观点，现就此作一介绍。
1 OS 患病率
慢阻肺合并 OSA 的患病率很高，但差异很大（5%～85%）[2]。一般认为，OS 患病率与慢阻肺气流受限程度有关，轻度气流受限者发生率低，而中、重度慢阻肺并发比例更高，尤其是紫肿型患者。Soler 等[3]通过多导睡眠监测（polysomnography，PSG）发现中、重度慢阻肺患者 OSA 的患病率达 65.9%［以呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）>5 次/h 作为诊断标准］。而来自 Sleep Heart Health Study[4]及 WHO 资助的 MONICA 研究[5]结果显示，轻度气道阻塞性疾病与 OSA 的相关性并不强，患病率与普通人群无差异，仅当 FEV1/FVC<65% 时可以增加患者睡眠中低氧性事件的发生。另有研究显示，无症状 OS 患者的比例可能更高，58% 无 OSA 症状、但肥胖的慢阻肺患者存在 OS[6]。而亚临床型 OS 的患病率约为 4%（定义为 AHI≥5 次/h+慢阻肺 GOLD 分级 1 级）[2]。一项以柏林睡眠问卷作为评价方式的研究，发现慢阻肺患者 OSA 患病率明显高于对照人群（55.2% 比 7.5%）[7]。对 85 例等待肺移植的严重慢性呼吸功能不全（慢阻肺占 62%）患者进行的前瞻性临床研究[8]中，以 PSG 为诊断手段，发现 OSA 患病率为 24.7%，大多为重度，这些患者虽有着 OSA 的临床特征如男性、超重（高体重指数）、颈围粗等，但 Epworth 嗜睡量表平均分值较低。Shawon 等[9]进行的系统性回顾入选了 27 篇 2015 年 12 月 1 日前发表、符合标准的文献，包括 21 项观察性研究及 29 341 例患者，发现 OS 在普通人群和医院人群均不常见（1.0%～3.6%），但在 OSA（7.6%～55.7%）或慢阻肺（2.9%～65.9%）非常普遍。
国内报道的 OS 发生率在 26.3%～52.5%[10-12]。张挪富等[10]通过 PSG 研究 25 例广州地区住院慢阻肺患者合并睡眠呼吸暂停综合征的发生情况，结果 10 例（40%）存在 OS。王文晶等[11]探讨了南京地区慢阻肺患者合并 OSA 的发生状况，共纳入 C 至 D 级慢阻肺患者 40 例，发现存在 OS 者 21 例（52.5%），未合并 OSA 的单纯慢阻肺 19 例（47.5%）。何忠明等[12]对 300 例来自北京及新彊克拉玛依的老年稳定期慢阻肺患者合并 OSA 的情况进行了探讨，结果 79 例（26.3%）诊断为 OS，门诊和住院患者分别为 39 例和 40 例。
应当指出的是，不同文献报道的 OS 发病率受多种因素的影响[2]，包括研究对象（肥胖、气流受限程度）、评价方法（嗜睡量表或 PSG）、对睡眠呼吸障碍的定义（是否包括低通气、呼吸相关微觉醒、4% 或 3% 氧减等）、感应气流装置（热敏电阻/热电偶、或压力传感器）、诊断标准［呼吸紊乱指数（respiratory disturbance index，RDI）或 AHI、AHI 界值、事件+症状］等。因此，在分析不同资料时，应对这些因素加以关注。
2 慢阻肺合并 OSA 交互作用临床现象
慢阻肺与 OSA 存在交互作用的临床现象。OS 患者存在与睡眠相关的低氧血症及高碳酸血症[2]，继而引起相应病理生理变化和并发症，增加慢阻肺急性加重频率和死亡风险[13]。慢阻肺患者在夜间睡眠尤其在快速眼动睡眠（rapid eye movement sleep，REM sleep）期间，肺通气不足，呼吸驱动作用减弱，气道阻力及功能残气量增加，加重缺氧；当合并 OSA 时，睡眠中上气道狭窄和上气道阻力增高，加重和加速血氧下降[14]。相对于单纯慢阻肺或 OSA，OS 患者出现肺动脉高压及右心衰竭的时间更早，睡眠呼吸障碍是慢阻肺急性加重的独立危险因素[15]。而且，未接受 CPAP 治疗 OS 患者的死亡风险增加[13]，OS 患者发生死亡的风险是单纯慢阻肺的 7 倍[16]。
系统性回顾发现，与单纯慢阻肺或单纯 OSA 相比，OS 患者不仅夜间氧减时间更长、程度更重，睡眠时间更短，睡眠质量更差，且生活质量更差，慢阻肺急性加重次数及心血管事件增多，并明显增加医疗费用[9]。国内一项小样本研究对 8 例未接受 CPAP 治疗的 OS 患者随访 3 年，发现 OS 患者无论是生存质量还是运动耐力均低于单纯慢阻肺组，急性发作次数及合并症更多，生存率更低[17]。OSA 和慢阻肺均增加交感神经兴奋性，与单纯 OSA 或慢阻肺患者相比，OS 患者心脏交感神经兴奋性明显增强[18]，这或许是 OS 患者心血管事件增多以及死亡风险增加的可能机制。
虽然大多数研究显示 OS 患者存在不同程度低氧血症，OSA 可以增强慢阻肺的病理生理进程，但也有不同的研究结果[2, 15]，即认为二者的交互作用并不强，OS 患者的夜间低氧程度及生存质量与单纯慢阻肺相比并无统计学差异。显然，这与研究人群不同有关；另一方面也反映相关研究尚不够深入且数量有限，尤其在对 OS 病理生理机制方面的研究存在局限性。
瑞典开展的 OLIN OSAS-COPD 研究[19]，旨在评估 OS 发生状况、长期随访 OS 合并心血管事件及对健康相关生命质量的影响。该研究包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，已完成Ⅰ、Ⅱ期。Ⅰ期筛选慢阻肺患者（FEV1≤50% 预计值或 SaO2≤93%），Ⅱ期随机入选 100 例患者，对这些患者进行睡眠研究以及 SF-36 生命质量问卷，此后再开展与Ⅱ期相同设计的Ⅲ期研究。相关随访和评估尚在进行当中。
3 无创正压通气对 OS 的干预效果
到目前为止，OS 尚无治疗指南可循[2]。由于 OS 较单纯慢阻肺或单纯 OSA 对机体的影响更大、缺氧更重以及由此所致炎症和氧化应激更为严重，因此，对于 OS 的主要治疗目标是降低病死率，减少心血管合并症，降低住院率，提高生活质量，主要治疗策略是在慢阻肺治疗基础上正确使用无创正压通气[2, 15]。无创正压通气不仅对 OS 患者有着较好的近期效果，可以改善肺通气功能和生活质量、增加 6 分钟步行距离、提高运动耐力、减少急性加重次数等，而且有着较好的远期治疗效果，能降低死亡风险。单纯氧疗虽然可以提高存在低氧血症单纯慢阻肺患者的生存率，但对于 OS 患者并不适宜[15]。
一项前瞻性研究包括 228 例使用持续气道正压（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗及 213 例未接受 CPAP 治疗的 OS 患者，并与 210 例单纯慢阻肺患者相对照，平均随访 9.4 年，结果显示，OS 患者的急性加重频率、死亡风险和住院率均更高，而 CPAP 治疗可以改善患者的存活状态、减少住院率，未治疗组的死亡风险是治疗组的 1.79 倍[13]。巴西一项研究对 95 例需要长期氧疗、合并中重度 OSA 的慢阻肺患者进行前瞻性观察，61 例接受 CPAP 治疗，34 例未使用 CPAP，结果 CPAP 治疗组 5 年生存率为 71%，未使用组仅为 26%[20]。国内一项研究对高原地区 OS 患者（65 例使用 CPAP 治疗、81 例未使用 CPAP）和 66 例单纯慢阻肺患者进行随访，平均随访时间 7.8 年（2.1～9.8 年），发现高原地区 OS 患者心血管疾病病死率和因慢阻肺急性加重住院的风险性增加，未经 CPAP 治疗的 OS 组有较高的病死率［风险比（risk ratio，RR） 2.12］和慢阻肺急性加重和住院风险（RR 1.81），而有效 CPAP 治疗可提高生存率和降低住院率[21]。
虽然 CPAP 对 OS 有诸多益处，但依从性仍是一个重要问题。OS 患者使用 CPAP 治疗失败的原因有多方面，如患者多肥胖，肺功能更差，PaO2 更低，清醒 PaCO2 更高，夜间 SpO2<90% 时间更长，其中日间高碳酸血症和夜间缺氧是 OS 患者 CPAP 治疗失败的独立预测因素[22]。对这些患者，宜使用双水平正压治疗。
4 慢阻肺可能对 OSA 有一定保护性作用
虽然诸多研究均认为 OSA 与慢阻肺共存可以增加病死率、慢阻肺急性加重次数和住院次数，但近年来的一些研究发现，慢阻肺的过度充气对 OSA 的上气道塌陷具有保护性作用[23]。
机体上呼吸道的开放程度受到促进上气道塌陷力量和维持上气道开放力量的影响，前者包括来自上呼吸道周围骨骼和软组织结构的力量以及吸气时膈肌收缩产生的胸腔内负压，后者主要是咽扩张肌收缩产生的扩张力。临界压是指上气道刚发生塌陷时气道内压力，反映了这两力量之间的平衡，负压更大提示上气道更稳定、更不易塌陷，而咽部负压增加或咽扩张肌兴奋性和神经放电活性降低，则促进上气道发生阻塞。来自动物实验的结果表明，呼气末肺容积（end-expiratory lung volume，EELV）通过与胸部的压力联系而影响上气道的开放，在吸气期间可形成一种作用于气管的尾侧牵拉[24]。随后的研究也证实肺容量对上气道开放的重要性，即肺容积增加能稳定气道开放和降低上气道阻力，产生这些影响的机制除作用于气管的尾侧牵拉外，尚与梯度跨肺压增加有关[25-26]。对正常人给予胸外负压或通过外部呼气末正压装置机械性地增加 EELV，可以增加上气道的刚性即硬度，因此可塌陷性更低。研究发现，在 OSA 患者，较低的肺容积是增加上呼吸道塌陷和阻塞的重要因素[27-28]，通过负压呼吸机增加 EELV 可以降低 OSA 患者的 AHI，而 CPAP 降低上气道可塌陷性和对 OSA 的治疗作用，至少部分与肺容量和咽气道跨壁压增加有关[29]。
Krachman 等[30]进行了一项队列研究，对象来自慢阻肺基因研究（COPDgene study）中的患者，他们分析了同时患有 OSA 的慢阻肺（即 OS）患者上气道开放与肺过度充气程度之间的相关关系。首先通过问卷筛选出临床上可能存在 OSA 的慢阻肺患者，随后经整夜 PSG 证实（51 例 OS 患者中超过半数为中重度 OSA），并同时进行胸部高分辨 CT 和肺功能测定以确定慢阻肺的诊断。结果显示，在对 OSA 其他常见危险因素控制后，发现这些患者虽然有着很高比例的肺气肿和明显的气体陷闭，但 AHI 却更低；与单纯 OSA 或慢阻肺相比，有着 OSA 的慢阻肺患者 CT 上肺气肿百分比或气体陷闭没有明显增加，AHI 与 CT 上气体陷闭百分比之间存在负相关。这一研究结果表明，肺容积是维持上呼吸道开放的重要决定因素，即过度充气对 OSA 可能具有一定的保护作用。一项来自睡眠心脏健康研究的队列研究显示，肺功能下降可以增加患者的全因病死率，但睡眠呼吸障碍程度增加（即较高 AHI）可降低因 FEV1 恶化所导致的死亡，存在着一种保护性作用[31]。广州呼吸疾病研究所新近探讨了慢阻肺与 OSA 共存（即 OS）患者在 2 期睡眠期间的神经呼吸驱动（以膈肌肌电图及通气量为评估手段），并与单纯慢阻肺进行对照，结果表明，2 期睡眠相关的通气不足在单纯慢阻肺是由于神经呼吸驱动减弱所致，而在 OS 则是由于上气道阻力增加所致，提示 OSA 的共存可以代偿慢阻肺患者睡眠相关神经呼吸驱动的降低，即 OSA 有利于缓解重度慢阻肺患者的病情[32]。当然，需要进一步研究以更好地界定肺容量对 OS 的作用。
5 新的诊断方法
近年来，国外涌现出不少高科技诊断技术并应用于呼吸系统疾病，值得关注。
通过电子鼻（e-nose）来分析呼出气体中的挥发性有机物（volatile organic compound，VOC）是被认为是一种开创性诊断方法，可为多种呼吸系统疾病乃至全身性疾病提供不同的呼出气体分子模式[33]。e-nose 是一种人工传感系统，通常由用于分析呼出气 VOC 特征的传感器阵列和用于分析呼吸印迹（Breathprints）的计算方法组成，有手持式和便携式，能提供实时数据。e-nose 呼吸印迹可以反映呼吸道不同炎症水平[34]。Dragonieri 等[35]探讨了 e-nose 在 6 例 OSA、6 例慢阻肺以及 6 例 OS 诊断中的意义，结果发现，e-nose 可以高精度地区分这些患者呼出气 VOC 特征，提示该项非侵入性技术在睡眠呼吸暂停检测中的潜在作用，或许在不久可在临床上用来鉴别 OS、单纯 OSA 及慢阻肺。
呼吸组学（Breathomics）是一种对呼出气体进行多维分子分析的非侵入性技术，包括利用气相色谱/质谱（GC/MS）和 e-nose 对呼出气进行多重分析以及对呼出气冷凝液（expired breath condensate，EBC）的代谢组学（Metabolomics）分析[34]。前者通常通过高分辨核磁共振光谱或 MS 方法提供有关气道衬液组份的信息，而代谢组学是对生物流体中小分子量代谢产物进行识别和定量分析。通过分析呼出气体中 VOC 的特征以及 EBC 中代谢产物即呼吸印迹，可以寻找呼吸系统炎症性疾病新的标志物。利用 e-nose 分析 EBC 呼吸印迹和基于核磁共振的 EBC 代谢组学可以诊断呼吸系统疾病如哮喘、慢阻肺和肺癌，或其他具有呼吸系统疾病包括囊性纤维化和原发性纤毛运动障碍，甚至健康个体。据报道，呼吸组学还可鉴别不同类型炎症性呼吸系统疾病，已经发现通过 e-nose 与 EBC 代谢组学检测到的呼出气 VOC 与哮喘不同表型相关[34]。
通过与其他组学平台相结合，呼吸组学可为呼吸系统疾病不同表型包括 OSA、慢阻肺等疾病提供分子模式，为药物治疗策略提供分子基础。同时，呼吸组学也可根据新确定的气道炎症标志物，开发新的治疗药物[34]。当然，重要的是需要通过新型、前瞻、独立队列研究来验证 e-nose 以及基于磁共振的 EBC 代谢组学技术在临床上的实际意义。
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总之，同为呼吸系统的常见疾病，慢阻肺与 OSA 合并存在的机率很高，且二者之间存在交互作用的临床现象。GOLD2017 已明确将 OSA 纳入慢阻肺的一种合并疾病，并认为 OS 患者由于在睡眠中频繁发生氧减事件，其预后常更差，但对于 OS 的诱因、病理生理机制、以及如何诊疗等方面尚没有提出推荐，这有待于进一步研究和完善，新的诊断技术与方法将有助于对 OS 研究的深入。