引用本文： 郭璐, 杨阳, 蒋红丽, 龚道明, 高凌云, 杨雁, 张静, 钟甜, 刘跃建, 解郑良. 血小板增多与慢性阻塞性肺疾病伴低危肺栓塞患者住院全因死亡的相关性分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2018, 17(1): 20-26. doi: 10.7507/1671-6205.201708041 复制
由于发病率不断增加，慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）已成为全球性的公共卫生问题和卫生保健系统的重大负担，频繁的急性加重和并发症直接关系到疾病严重程度[1]。全身炎症反应导致慢阻肺心血管疾病风险增加，后者成为患者死亡的主要原因。慢阻肺增加肺动脉血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE，简称肺栓塞）两者合并存在，预后更差，死亡率更高[2, 3]。尽管肺栓塞的死亡率与其危险分层有关[4]，但慢阻肺合并肺栓塞的死亡高危因素并不完全清楚，尤其在慢阻肺合并低危肺栓塞的患病人群中。除了止血和血栓形成[5]，血小板也被认为是一种关键的炎症介质[6]。血小板颗粒储存和分泌大量的生物活性物质，通过血小板激活而释放，引起血小板聚集、嗜中性粒细胞及单核细胞黏附和趋化、细胞存活和增殖、蛋白凝固和水解等炎症反应[7]。慢阻肺患者血小板激活途径增强，在急性加重期进一步活化，扩增炎症信号，促进凝血和组织损伤[8]。目前关于血小板对慢阻肺合并肺栓塞影响的研究较少，本研究通过临床多中心回顾性队列研究，探索血小板增多与慢阻肺伴低危肺栓塞患者住院全因死亡的相关性。
1 资料与方法
1.1 临床资料
临床数据来自以下三个医学中心：四川省医学科学院·四川省人民医院、四川大学华西医院和资阳市人民医院。纳入 2005 年 10 月至 2017 年 2 月因急性肺栓塞住院的成人（≥18 岁）患者。纳入标准：（1）通过胸部计算机断层扫描血管显像（CTA）检查确诊的急性肺栓塞病例，根据人口学变量及临床数据计算肺栓塞严重指数（pulmonary embolism severity index，PESI）评分为低危患者；（2）依据 2017 年慢性阻塞性肺疾病全球防治创议（GOLD）[1]，符合慢阻肺诊断标准的患者［吸入支气管扩张剂后第 1 秒用力呼吸容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）≥70%］。排除标准：（1）临床诊断为原发性血小板增多者；（2）伴有恶性肿瘤者；（3）中高危肺栓塞；（4）合并肢体瘫痪者；（5）合并肺炎、间质性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张者；（6）缺肺功能检查不能确诊为慢阻肺者。
1.2 方法
1.2.1 资料收集和分组
对入选时间段内的急性肺栓塞住院的成人患者病历资料进行回顾性分析，对相关资料进行收集记录（包括吸烟史和合并症）。所有诊断都索引自病历系统国际疾病分类-10 编码法（ICD-10）。肺栓塞危险分层采用 PESI 分级方法：低危（Ⅰ～Ⅱ级，≥85），中～高危（Ⅲ～Ⅴ级，>85）[9]。慢阻肺严重程度分级根据 FEV1%pred、改良的英国医学研究委员会呼吸困难量表（mMRC）评分以及 2017 版 GOLD 指南新的 ABCD 分组系统进行评估[1]。将入组患者根据血小板是否增多分为血小板增多组（血小板计数>400×109/L）和非血小板增多组（血小板计数≤400×109/L）。
1.2.2 观察指标
研究人群的基线特征包括：病史，入院时的体格检查（包括体重和身高），入院 24 h 以内的实验室血液常规生化分析和影像学检查，包括血常规、血脂、纤维蛋白原（FIB）、肌钙蛋白、血沉（ESR）、超敏 C 反应蛋白（hsCRP）、脑钠肽（BNP）、动脉血气分析、12 导联心电图，胸部 X 线片或计算机断层扫描（CT）等，以及入院期间肺功能及心血管多普勒超声等指标。本研究观察终点为两组患者住院期间全因死亡率，死亡诊断以病历《死亡原因医学证明书》为依据。
CTA 检查采用 64 多探头计算机断层血管造影（Definition Flash，120 kV，西门子 Siemens，德国），所有病例均在入院 24 h 内完成。肺栓塞的 CTA 诊断是肺动脉的亚段及段以上各级管腔内的充盈缺损或血管截断[9]，同时记录临床病例中描述的栓子具体部位。肺功能测定是由训练有素的技术人员进行，采用美国 VIASYS 高级组合式肺功能仪（MS PFT，VIASYS 系列，美国），遵循美国胸科学会/欧洲呼吸学会的指南标准[10]。
心血管多普勒超声检查由有经验的超声科医生操作（6～12 MHz 高分辨率传感器，飞利浦 PHILIPS，荷兰）[11]。肺动脉压力测定采用心血管多普勒超声来评估肺动脉收缩压（sPAP）：基于连续波多普勒确定的三尖瓣反流的峰值速度（TRV），使用简化的伯努利（Bernoulli）方程来评估［sPAP=4×2+(TRV)2+右房压（RAP）］，且排除右心室流出道阻塞、肺动脉瓣狭窄、肺动脉狭窄等[12]。
所有的实验室指标均在入院时测得，实验室生化变量指标采用自动生化分析仪分析，根据质控标准执行[13]，参考范围在三家医院之间没有差异。血气分析仪采用 GEM PremierTM 3000 血气电解质分析仪（美国）。血气分析解读标准如下：酸中毒，pH<7.35；碱中毒，pH>7.45；高碳酸血症，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）>6 kPa 或>45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；低碳酸血症，PaCO2<4.67 kPa或<35 mm Hg；低氧血症，动脉血氧分压（PaO2）<10.67 kPa 或<80 mm Hg[14]。
体重指数（BMI）≥30 kg/m2被定义为肥胖[15]。原发性高血压、糖尿病、冠状动脉硬化性心脏病（简称冠心病）、慢性心功能不全、脑梗死、静脉血栓栓塞等既往病史根据病历系统 ICD-10 编码予以记录，吸烟史包括既往和目前吸烟，累积吸烟量用吸烟指数表示（每天吸烟的包数×吸烟年数）。
1.3 统计学方法
正态分布的计量资料以以均数±标准差（
）表示，组间比较采用单因素方差分析；偏态分布的计量资料采用非参数分析；计数资料以率和构成比表示，采用 Pearson χ2检验。采用双变量的 Logistic 回归筛选住院期间死亡的危险因素，进入多变量回归模型的危险因素包括年龄、性别、BMI、口服抗血小板药物、2017 GOLD 慢阻肺分组、合并症、实验室及影像学指标，计算比值比（OR）及 95% 可信区间（CI）。所有数据使用 SPSS 16.0 软件分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 人口学及一般临床特征
连续筛选 2005 年 10 月到 2017 年 2 月因急性肺栓塞住院的成人患者病例共 2 218 例，排除 1 344 例不符合入选标准的病例：（1）原发性血小板增多症（n=0）；（2）合并恶性肿瘤者（n=133）；（3）合并肢体瘫痪（n=278）；（4）中高危肺栓塞（n=139）；（5）合并肺炎、间质性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张者（n=339）；（6）缺肺功能检查不能确诊为慢阻肺者（n=455）（图 1）。经过初步的临床评估，874 例慢阻肺合并低危肺栓塞病例被纳入本研究［男性占 52.7%，平均年龄（67.4±9.5）岁；FEV1%pred 为（58.6±19.4）%］。其中，血小板增多组 191 例（21.9%），非血小板增多组 683 例（78.1%）。结果见表 1。血小板增多组较对照组，女性患者较多，BMI 较低，糖尿病、冠心病、心功能不全、合并下肢深静脉血栓（DVT）等合并症发生率较高，口服抗血小板药物治疗率较低，住院时间显著增加（P<0.05）。在慢阻肺分级组别组中，血小板增多组的 B 组和 C 组人数分布较对照组低（分别为 22.0% 比 29.7% 和 27.2% 比 36.9%，P<0.05），D 组人数分布高于对照组（25.1% 比 13.2%，P<0.05）。两组在年龄、累积吸烟指数、年加重次数、慢阻肺病史、mMRC 呼吸困难评分上均无显著差异（P>0.05）。两组住院全因死亡人数比较，血小板增多组高于对照组（12.6% 比 7.9%，P=0.046）。
图1
研究设计流程图
表1
两组研究人群的人口学及一般临床特征［例（%）］
2.2 实验室及影像学特征
与非血小板增多组比较，血小板增多组有更高比例的室性心律失常（31.9% 比 24.6%，P=0.04），更低水平的 FEV1［（0.9±0.4）L 比（1.3±0.3）L，P=0.001］和 PaO2［（7.8±1.2）kPa 比（9.7±2.3k）Pa，P=0.003］，较多的双侧肺动脉血栓分布（79.3% 比 57.9%，P=0.04）和更高水平的 sPAP ［（46.5±20.6）mm Hg 比（34.1±12.6）mm Hg，P=0.001］；血清炎症标志物检测中，血小板增多组的 FIB、ESR、hsCRP 水平较对照组高（P<0.05）。结果见表 2。
表2
两组研究人群的实验室及影像学特征（
）
2.3 Logistic 回归分析
根据住院全因死亡的双变量相关性分析，筛选出住院期间全因死亡的危险因素，结果见表 3。分别校正人口学资料、合并症及实验室及影像学资料等影响预后的危险预测因素后，血小板增加依然与住院全因死亡相关（OR=1.53，95%CI 1.03～2.29）。其他高危因素中，BMI（OR=0.59，95%CI 0.43～0.81）、口服抗血小板药物（OR=0.71，95%CI 0.31～0.84）和 FEV1（OR=0.61，95%CI 0.40～0.92）为保护性因素；而纳入 2017 GOLD D 组（OR=1.32，95%CI 1.09～2.88）、糖尿病（OR=1.67，95%CI 1.43～2.46）、冠心病（OR=1.82，95%CI 1.21～2.73）、心功能不全（OR=1.53，95%CI 1.25～1.88）、sPAP（OR=1.14，95%CI 1.63～1.85）是危险因素，而年龄与性别与住院全因死亡无相关性，结果见表 4。
表3
住院全因死亡的双变量相关性分析
表4
住院全因死亡的多元回归分析
3 讨论
最近的一项大型的 Meta 分析证实 PESI 评分Ⅰ～Ⅱ的低危肺栓塞患者死亡率较低[4]。但部分慢阻肺合并低危肺栓塞的患者也存在病情进行性恶化和住院死亡率增加的风险[2]。因此，如何早期识别高危人群和正确的初始分层治疗，是减少这类患者致残率和降低住院死亡率的关键。
尽管我们的研究并未涉及血小板增多与住院死亡率之间的因果关系及潜在机制，但数据显示血小板增多与慢阻肺合并低危肺栓塞患者的住院全因死亡有独立相关性。血小板增多的慢阻肺患者合并低危肺栓塞的低氧血症更严重，肺功能更差，住院时间更长，该人群多分布于 2017 GOLD 慢阻肺高危 D 组，占 25.1%，反映出该类患者疾病的严重性及恶化程度，提示更易合并呼吸衰竭等预后不良事件。在血小板增多的群体中，低氧导致的呼吸衰竭是增加死亡率的一个重要因素。McDonald 等[16]的动物模型研究显示 1～4 d 组织缺氧可导致血小板增多，提出了不成熟的血小板从巨核细胞“脱落”的机制。这一学说被 Wedzicha 等[17]的临床研究进一步证实，他们提出具有较大平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）的不成熟网状血小板比成熟的血小板更为活跃，导致血小板功能异常，并参与慢性缺氧性肺血管损伤，从而建立了 MPV 和动脉氧含量呈负相关的理论。这一学说也解释了慢性缺氧的慢阻肺患者血小板聚集性增加[18]以及急性加重期血小板功能激活的现象[8]。
慢阻肺的发病率与年龄呈正相关[1]。随着年龄的增加，人体的组织型纤溶酶原激活物活性, 血浆中凝血因子Ⅴ、Ⅶ的活性增高，机体内皮细胞介导的凝血作用增强，抗凝作用、纤溶作用减弱，血小板黏附和聚集作用亢进，血液处于高凝状态，有利于血栓形成。本研究发现，血小板增多患者更易合并低 BMI、室性心律失常、下肢 DVT、双侧肺动脉血栓和糖尿病、冠心病、心功能不全等慢性疾病。近期的临床研究均证实 BMI 与慢阻肺患者预后相关，营养不良、低 BMI 的慢阻肺患者多伴有肺部疾病恶化及严重的血管病变[19]，而低于正常 BMI 的慢阻肺患者往往有较高的死亡率[20]。有学者认为慢阻肺患者合并低 BMI、糖尿病往往伴随更为严重的全身炎症反应[19]。
血小板增多导致的心血管疾病常常是慢阻肺患者死亡的主要原因[21]。慢阻肺作为一个全身慢性炎症性疾病，可能加速心血管病的发展，包括肺栓塞[1, 22]。既往的研究发现低 BMI 的慢阻肺老年患者人群中血管疾病更为严重[21]，慢阻肺与缺血性心脏病相关[23]，而血小板是炎症的重要联系因子，与血栓和动脉粥样硬化形成相关[7]。炎症是以血小板、白细胞和内皮细胞之间的相互作用为特征的，这些相互作用触发自分泌和旁分泌激活过程，导致白细胞黏附到血管壁。血小板所介导的慢性炎症而不以脂代谢异常为途径来加速动脉粥样硬化病变的发展和附壁血栓形成，是该类患者合并血管病变及静脉血栓性疾病的机制，因此我们推测血小板与慢阻肺合并低危肺栓塞的心血管不良预后相关。该类患者尽管右心室、左心室内径与非血小板增多患者比较无差异，但其室性心律失常及 sPAP 水平明显升高。慢阻肺及肺栓塞导致的缺氧性肺血管收缩，增加心脏后负荷和右心室压力，导致恶性心律失常和其他的心血管不良事件，包括肺动脉高压和心力衰竭[24]。尽管如此，我们的研究并未显示血小板增多可显著增加患者因心血管疾病住院及死亡的风险，因此很难提出心脏疾病是该类患者住院全因死亡相关的关键因素，而血小板增多患者表现出的更为严重的低氧血症及全身炎症反应似乎更支持与住院全因死亡相关。
有研究显示一些非特异性的炎症标志物，如 CRP 和 FIB 同时升高与慢阻肺急性加重风险相关[25]，而持续高水平的 FIB、ESR 和 hsCRP 有助于筛查诊断静脉血栓栓塞症后 1 年内的死亡以及血栓性静脉炎后综合征的高危人群[26]。我们的研究显示，血清 FIB、ESR 和 hsCRP 的水平在血小板增多人群相对较高，但与住院死亡并无相关性，这与英国的一项纳入 1 343 例慢阻肺患者的关于血小板增多与死亡风险评估的多中心临床研究的结论一致[27]。相关机制尚不清楚，可能是血小板和其他一些炎症标志物都是针对炎症的不同应答，而血小板激活途径对慢阻肺合并低危肺栓塞这一特定人群所伴随的持续性全身炎症更为特异。
尽管抗血小板治疗并不能预防静脉血栓形成[28]，在本研究人群中，口服抗血小板药物是住院全因死亡的保护性因素。Harrison 等[27]的研究也提出口服抗血小板药物可以降低慢阻肺人群 1 年内的全因死亡率，并非仅仅归因于减少心血管事件。抗血小板药物通常用于治疗心脑血管疾病合并症，但由于合并症本身可增加死亡率风险，因而抗血小板药物对预后的潜在影响可能会被低估。结合近期发表的关于其他治疗心血管病，如 β-受体拮抗剂、他汀类药物应用于慢阻肺患者而获益的研究[29-30]，我们研究结果同样显示寻找慢阻肺患者心血管合并症并对其进行治疗对于减少病残率和病死率的必要性。抗血小板药物是否能作为一种价格便宜且患者可获益的治疗，尚需要大规模随机对照临床试验加以验证。
综上所述，血小板增多与慢阻肺合并低危肺栓塞患者住院全因死亡相关，可伴有更严重的低氧血症、更差的肺功能储备和多种心血管合并症，而早期识别这类高危人群，积极干预及控制高危因素，是降低住院期间死亡率的重要策略。但本研究存在一定局限性，由于是多中心回顾观察性研究，因而存在采集病历信息不完整而导致不能入组等选择性偏倚，且缺乏随访观察及机制探索，期待今后进一步的临床及基础研究。
由于发病率不断增加，慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）已成为全球性的公共卫生问题和卫生保健系统的重大负担，频繁的急性加重和并发症直接关系到疾病严重程度[1]。全身炎症反应导致慢阻肺心血管疾病风险增加，后者成为患者死亡的主要原因。慢阻肺增加肺动脉血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE，简称肺栓塞）两者合并存在，预后更差，死亡率更高[2, 3]。尽管肺栓塞的死亡率与其危险分层有关[4]，但慢阻肺合并肺栓塞的死亡高危因素并不完全清楚，尤其在慢阻肺合并低危肺栓塞的患病人群中。除了止血和血栓形成[5]，血小板也被认为是一种关键的炎症介质[6]。血小板颗粒储存和分泌大量的生物活性物质，通过血小板激活而释放，引起血小板聚集、嗜中性粒细胞及单核细胞黏附和趋化、细胞存活和增殖、蛋白凝固和水解等炎症反应[7]。慢阻肺患者血小板激活途径增强，在急性加重期进一步活化，扩增炎症信号，促进凝血和组织损伤[8]。目前关于血小板对慢阻肺合并肺栓塞影响的研究较少，本研究通过临床多中心回顾性队列研究，探索血小板增多与慢阻肺伴低危肺栓塞患者住院全因死亡的相关性。
1 资料与方法
1.1 临床资料
临床数据来自以下三个医学中心：四川省医学科学院·四川省人民医院、四川大学华西医院和资阳市人民医院。纳入 2005 年 10 月至 2017 年 2 月因急性肺栓塞住院的成人（≥18 岁）患者。纳入标准：（1）通过胸部计算机断层扫描血管显像（CTA）检查确诊的急性肺栓塞病例，根据人口学变量及临床数据计算肺栓塞严重指数（pulmonary embolism severity index，PESI）评分为低危患者；（2）依据 2017 年慢性阻塞性肺疾病全球防治创议（GOLD）[1]，符合慢阻肺诊断标准的患者［吸入支气管扩张剂后第 1 秒用力呼吸容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）≥70%］。排除标准：（1）临床诊断为原发性血小板增多者；（2）伴有恶性肿瘤者；（3）中高危肺栓塞；（4）合并肢体瘫痪者；（5）合并肺炎、间质性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张者；（6）缺肺功能检查不能确诊为慢阻肺者。
1.2 方法
1.2.1 资料收集和分组
对入选时间段内的急性肺栓塞住院的成人患者病历资料进行回顾性分析，对相关资料进行收集记录（包括吸烟史和合并症）。所有诊断都索引自病历系统国际疾病分类-10 编码法（ICD-10）。肺栓塞危险分层采用 PESI 分级方法：低危（Ⅰ～Ⅱ级，≥85），中～高危（Ⅲ～Ⅴ级，>85）[9]。慢阻肺严重程度分级根据 FEV1%pred、改良的英国医学研究委员会呼吸困难量表（mMRC）评分以及 2017 版 GOLD 指南新的 ABCD 分组系统进行评估[1]。将入组患者根据血小板是否增多分为血小板增多组（血小板计数>400×109/L）和非血小板增多组（血小板计数≤400×109/L）。
1.2.2 观察指标
研究人群的基线特征包括：病史，入院时的体格检查（包括体重和身高），入院 24 h 以内的实验室血液常规生化分析和影像学检查，包括血常规、血脂、纤维蛋白原（FIB）、肌钙蛋白、血沉（ESR）、超敏 C 反应蛋白（hsCRP）、脑钠肽（BNP）、动脉血气分析、12 导联心电图，胸部 X 线片或计算机断层扫描（CT）等，以及入院期间肺功能及心血管多普勒超声等指标。本研究观察终点为两组患者住院期间全因死亡率，死亡诊断以病历《死亡原因医学证明书》为依据。
CTA 检查采用 64 多探头计算机断层血管造影（Definition Flash，120 kV，西门子 Siemens，德国），所有病例均在入院 24 h 内完成。肺栓塞的 CTA 诊断是肺动脉的亚段及段以上各级管腔内的充盈缺损或血管截断[9]，同时记录临床病例中描述的栓子具体部位。肺功能测定是由训练有素的技术人员进行，采用美国 VIASYS 高级组合式肺功能仪（MS PFT，VIASYS 系列，美国），遵循美国胸科学会/欧洲呼吸学会的指南标准[10]。
心血管多普勒超声检查由有经验的超声科医生操作（6～12 MHz 高分辨率传感器，飞利浦 PHILIPS，荷兰）[11]。肺动脉压力测定采用心血管多普勒超声来评估肺动脉收缩压（sPAP）：基于连续波多普勒确定的三尖瓣反流的峰值速度（TRV），使用简化的伯努利（Bernoulli）方程来评估［sPAP=4×2+(TRV)2+右房压（RAP）］，且排除右心室流出道阻塞、肺动脉瓣狭窄、肺动脉狭窄等[12]。
所有的实验室指标均在入院时测得，实验室生化变量指标采用自动生化分析仪分析，根据质控标准执行[13]，参考范围在三家医院之间没有差异。血气分析仪采用 GEM PremierTM 3000 血气电解质分析仪（美国）。血气分析解读标准如下：酸中毒，pH<7.35；碱中毒，pH>7.45；高碳酸血症，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）>6 kPa 或>45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；低碳酸血症，PaCO2<4.67 kPa或<35 mm Hg；低氧血症，动脉血氧分压（PaO2）<10.67 kPa 或<80 mm Hg[14]。
体重指数（BMI）≥30 kg/m2被定义为肥胖[15]。原发性高血压、糖尿病、冠状动脉硬化性心脏病（简称冠心病）、慢性心功能不全、脑梗死、静脉血栓栓塞等既往病史根据病历系统 ICD-10 编码予以记录，吸烟史包括既往和目前吸烟，累积吸烟量用吸烟指数表示（每天吸烟的包数×吸烟年数）。
1.3 统计学方法
正态分布的计量资料以以均数±标准差（
）表示，组间比较采用单因素方差分析；偏态分布的计量资料采用非参数分析；计数资料以率和构成比表示，采用 Pearson χ2检验。采用双变量的 Logistic 回归筛选住院期间死亡的危险因素，进入多变量回归模型的危险因素包括年龄、性别、BMI、口服抗血小板药物、2017 GOLD 慢阻肺分组、合并症、实验室及影像学指标，计算比值比（OR）及 95% 可信区间（CI）。所有数据使用 SPSS 16.0 软件分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 人口学及一般临床特征
连续筛选 2005 年 10 月到 2017 年 2 月因急性肺栓塞住院的成人患者病例共 2 218 例，排除 1 344 例不符合入选标准的病例：（1）原发性血小板增多症（n=0）；（2）合并恶性肿瘤者（n=133）；（3）合并肢体瘫痪（n=278）；（4）中高危肺栓塞（n=139）；（5）合并肺炎、间质性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张者（n=339）；（6）缺肺功能检查不能确诊为慢阻肺者（n=455）（图 1）。经过初步的临床评估，874 例慢阻肺合并低危肺栓塞病例被纳入本研究［男性占 52.7%，平均年龄（67.4±9.5）岁；FEV1%pred 为（58.6±19.4）%］。其中，血小板增多组 191 例（21.9%），非血小板增多组 683 例（78.1%）。结果见表 1。血小板增多组较对照组，女性患者较多，BMI 较低，糖尿病、冠心病、心功能不全、合并下肢深静脉血栓（DVT）等合并症发生率较高，口服抗血小板药物治疗率较低，住院时间显著增加（P<0.05）。在慢阻肺分级组别组中，血小板增多组的 B 组和 C 组人数分布较对照组低（分别为 22.0% 比 29.7% 和 27.2% 比 36.9%，P<0.05），D 组人数分布高于对照组（25.1% 比 13.2%，P<0.05）。两组在年龄、累积吸烟指数、年加重次数、慢阻肺病史、mMRC 呼吸困难评分上均无显著差异（P>0.05）。两组住院全因死亡人数比较，血小板增多组高于对照组（12.6% 比 7.9%，P=0.046）。
图1
研究设计流程图
表1
两组研究人群的人口学及一般临床特征［例（%）］
2.2 实验室及影像学特征
与非血小板增多组比较，血小板增多组有更高比例的室性心律失常（31.9% 比 24.6%，P=0.04），更低水平的 FEV1［（0.9±0.4）L 比（1.3±0.3）L，P=0.001］和 PaO2［（7.8±1.2）kPa 比（9.7±2.3k）Pa，P=0.003］，较多的双侧肺动脉血栓分布（79.3% 比 57.9%，P=0.04）和更高水平的 sPAP ［（46.5±20.6）mm Hg 比（34.1±12.6）mm Hg，P=0.001］；血清炎症标志物检测中，血小板增多组的 FIB、ESR、hsCRP 水平较对照组高（P<0.05）。结果见表 2。
表2
两组研究人群的实验室及影像学特征（
）
2.3 Logistic 回归分析
根据住院全因死亡的双变量相关性分析，筛选出住院期间全因死亡的危险因素，结果见表 3。分别校正人口学资料、合并症及实验室及影像学资料等影响预后的危险预测因素后，血小板增加依然与住院全因死亡相关（OR=1.53，95%CI 1.03～2.29）。其他高危因素中，BMI（OR=0.59，95%CI 0.43～0.81）、口服抗血小板药物（OR=0.71，95%CI 0.31～0.84）和 FEV1（OR=0.61，95%CI 0.40～0.92）为保护性因素；而纳入 2017 GOLD D 组（OR=1.32，95%CI 1.09～2.88）、糖尿病（OR=1.67，95%CI 1.43～2.46）、冠心病（OR=1.82，95%CI 1.21～2.73）、心功能不全（OR=1.53，95%CI 1.25～1.88）、sPAP（OR=1.14，95%CI 1.63～1.85）是危险因素，而年龄与性别与住院全因死亡无相关性，结果见表 4。
表3
住院全因死亡的双变量相关性分析
表4
住院全因死亡的多元回归分析
3 讨论
最近的一项大型的 Meta 分析证实 PESI 评分Ⅰ～Ⅱ的低危肺栓塞患者死亡率较低[4]。但部分慢阻肺合并低危肺栓塞的患者也存在病情进行性恶化和住院死亡率增加的风险[2]。因此，如何早期识别高危人群和正确的初始分层治疗，是减少这类患者致残率和降低住院死亡率的关键。
尽管我们的研究并未涉及血小板增多与住院死亡率之间的因果关系及潜在机制，但数据显示血小板增多与慢阻肺合并低危肺栓塞患者的住院全因死亡有独立相关性。血小板增多的慢阻肺患者合并低危肺栓塞的低氧血症更严重，肺功能更差，住院时间更长，该人群多分布于 2017 GOLD 慢阻肺高危 D 组，占 25.1%，反映出该类患者疾病的严重性及恶化程度，提示更易合并呼吸衰竭等预后不良事件。在血小板增多的群体中，低氧导致的呼吸衰竭是增加死亡率的一个重要因素。McDonald 等[16]的动物模型研究显示 1～4 d 组织缺氧可导致血小板增多，提出了不成熟的血小板从巨核细胞“脱落”的机制。这一学说被 Wedzicha 等[17]的临床研究进一步证实，他们提出具有较大平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）的不成熟网状血小板比成熟的血小板更为活跃，导致血小板功能异常，并参与慢性缺氧性肺血管损伤，从而建立了 MPV 和动脉氧含量呈负相关的理论。这一学说也解释了慢性缺氧的慢阻肺患者血小板聚集性增加[18]以及急性加重期血小板功能激活的现象[8]。
慢阻肺的发病率与年龄呈正相关[1]。随着年龄的增加，人体的组织型纤溶酶原激活物活性, 血浆中凝血因子Ⅴ、Ⅶ的活性增高，机体内皮细胞介导的凝血作用增强，抗凝作用、纤溶作用减弱，血小板黏附和聚集作用亢进，血液处于高凝状态，有利于血栓形成。本研究发现，血小板增多患者更易合并低 BMI、室性心律失常、下肢 DVT、双侧肺动脉血栓和糖尿病、冠心病、心功能不全等慢性疾病。近期的临床研究均证实 BMI 与慢阻肺患者预后相关，营养不良、低 BMI 的慢阻肺患者多伴有肺部疾病恶化及严重的血管病变[19]，而低于正常 BMI 的慢阻肺患者往往有较高的死亡率[20]。有学者认为慢阻肺患者合并低 BMI、糖尿病往往伴随更为严重的全身炎症反应[19]。
血小板增多导致的心血管疾病常常是慢阻肺患者死亡的主要原因[21]。慢阻肺作为一个全身慢性炎症性疾病，可能加速心血管病的发展，包括肺栓塞[1, 22]。既往的研究发现低 BMI 的慢阻肺老年患者人群中血管疾病更为严重[21]，慢阻肺与缺血性心脏病相关[23]，而血小板是炎症的重要联系因子，与血栓和动脉粥样硬化形成相关[7]。炎症是以血小板、白细胞和内皮细胞之间的相互作用为特征的，这些相互作用触发自分泌和旁分泌激活过程，导致白细胞黏附到血管壁。血小板所介导的慢性炎症而不以脂代谢异常为途径来加速动脉粥样硬化病变的发展和附壁血栓形成，是该类患者合并血管病变及静脉血栓性疾病的机制，因此我们推测血小板与慢阻肺合并低危肺栓塞的心血管不良预后相关。该类患者尽管右心室、左心室内径与非血小板增多患者比较无差异，但其室性心律失常及 sPAP 水平明显升高。慢阻肺及肺栓塞导致的缺氧性肺血管收缩，增加心脏后负荷和右心室压力，导致恶性心律失常和其他的心血管不良事件，包括肺动脉高压和心力衰竭[24]。尽管如此，我们的研究并未显示血小板增多可显著增加患者因心血管疾病住院及死亡的风险，因此很难提出心脏疾病是该类患者住院全因死亡相关的关键因素，而血小板增多患者表现出的更为严重的低氧血症及全身炎症反应似乎更支持与住院全因死亡相关。
有研究显示一些非特异性的炎症标志物，如 CRP 和 FIB 同时升高与慢阻肺急性加重风险相关[25]，而持续高水平的 FIB、ESR 和 hsCRP 有助于筛查诊断静脉血栓栓塞症后 1 年内的死亡以及血栓性静脉炎后综合征的高危人群[26]。我们的研究显示，血清 FIB、ESR 和 hsCRP 的水平在血小板增多人群相对较高，但与住院死亡并无相关性，这与英国的一项纳入 1 343 例慢阻肺患者的关于血小板增多与死亡风险评估的多中心临床研究的结论一致[27]。相关机制尚不清楚，可能是血小板和其他一些炎症标志物都是针对炎症的不同应答，而血小板激活途径对慢阻肺合并低危肺栓塞这一特定人群所伴随的持续性全身炎症更为特异。
尽管抗血小板治疗并不能预防静脉血栓形成[28]，在本研究人群中，口服抗血小板药物是住院全因死亡的保护性因素。Harrison 等[27]的研究也提出口服抗血小板药物可以降低慢阻肺人群 1 年内的全因死亡率，并非仅仅归因于减少心血管事件。抗血小板药物通常用于治疗心脑血管疾病合并症，但由于合并症本身可增加死亡率风险，因而抗血小板药物对预后的潜在影响可能会被低估。结合近期发表的关于其他治疗心血管病，如 β-受体拮抗剂、他汀类药物应用于慢阻肺患者而获益的研究[29-30]，我们研究结果同样显示寻找慢阻肺患者心血管合并症并对其进行治疗对于减少病残率和病死率的必要性。抗血小板药物是否能作为一种价格便宜且患者可获益的治疗，尚需要大规模随机对照临床试验加以验证。
综上所述，血小板增多与慢阻肺合并低危肺栓塞患者住院全因死亡相关，可伴有更严重的低氧血症、更差的肺功能储备和多种心血管合并症，而早期识别这类高危人群，积极干预及控制高危因素，是降低住院期间死亡率的重要策略。但本研究存在一定局限性，由于是多中心回顾观察性研究，因而存在采集病历信息不完整而导致不能入组等选择性偏倚，且缺乏随访观察及机制探索，期待今后进一步的临床及基础研究。
