引用本文： 聂晓红, 张意, 何瀚夫, 谷琴. 慢性阻塞性肺疾病患者血浆前白蛋白、同型半胱氨酸水平及与超敏 C 反应蛋白、体重指数的相关性. 中国呼吸与危重监护杂志, 2018, 17(4): 331-335. doi: 10.7507/1671-6205.201712026 复制
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的可以预防和治疗的疾病，其特征是持续存在的呼吸系统症状和气流受限，原因是气道和（或）肺泡异常，通常与显著暴露于毒性颗粒和气体相关[1]。慢阻肺不仅是气道的局部炎症，也是一种全身性炎性疾病[2]，很多细胞因子参与了慢阻肺的发病，包括前白蛋白（prealbumin，PA）和超敏 C 反应蛋白（high-sensitivityC-reactive protein，hs-CRP）等[3-4]。同时慢阻肺患者体内的氧化和抗氧化作用失衡是导致气道慢性损伤的重要原因[5]，尤其是在急性加重期，因此氧化应激在慢阻肺的研究中越来越受到关注。而同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）引起细胞损伤的重要机制即为氧化应激，高同型半胱氨酸血症具有重要的病理意义[6-7]。本研究观察慢阻肺急性加重患者治疗前后血浆 PA、Hcy、hs-CRP 水平，分析 PA、Hcy 与hs-CRP 及体重指数（body mass index，BMI） 的相关性。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
选取我科 2016 年 1 月至 2017 年 9 月住院的慢阻肺急性加重患者，表现为呼吸系统症状出现急性加重，超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗，其诊断符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识》[8]。纳入标准：（1）患者入院前 1 周内因咳、痰和/或气喘加重入院；（2）住院期间能配合行肺功能检查及雾化等其他治疗；（3）入院前 6 个月之内使用支气管舒张剂后 GOLD 肺功能分级为Ⅲ～Ⅳ级，即使用沙丁胺醇吸入后测得第 1 秒用力呼吸容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）<70%，同时第 1 秒用力呼吸容积占预计值百分比（FEV1%pred）<50%；（4）符合住普通病房的住院标准。排除标准：（1）胸部 CT 及胸部 X 线片证实有肺炎者，呼吸系统之外的部位存在细菌感染；（2）活动性肺结核、肺癌、支气管扩张症的患者；（3）合并其他严重的各系统疾患，如糖尿病、急性脑血管疾病、慢性心力衰竭、冠心病、风湿免疫性疾病、各种肿瘤及严重肝肾功能不全等疾病；（4）1 个月内全身使用过糖皮质激素患者。将年龄、性别与对照组相匹配的健康体检者 45 例作为对照组。试验组 132 例，男 86 例，女 46 例；年龄 46～91 岁，≤60 岁 17 例，61～70 岁 34 例，71～80 岁 47 例，≥81 岁 34 例，平均（72.5±16.3）岁。对照组 45 例中，男 28 例，女 17 例；年龄 48～88 岁，平均（71.6±16.7）岁。试验组及对照组在年龄分布段及平均年龄之间差异没有统计学意义。所有的慢阻肺急性加重患者治疗前为试验组治疗前，治疗 1 周后为试验组治疗后。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法
所有患者均常规氧疗（或无创呼吸机）、抗生素、支气管舒张剂（雾化吸入特布他林 2 ml bid，并静脉加用茶碱制剂）、祛痰药等常规治疗，并予第 2 d 清晨饭后口服泼尼松 30 mg/d，连续治疗 7 d。
1.2.2 血浆检测指标
所有试验组患者在入院后第 2 d 及第 8 d，对照组人群在体检当日抽取空腹晨血 4 ml，肝素抗凝，1 h 内分离血浆，送至我院生化室由 BECKMAN COULTER AU2700 全自动生化分析仪上自动测定血浆 PA、Hcy、hs-CRP 的水平，试剂盒为北京九强生物技术有限公司的“金斯尔”品牌试剂系列。血浆 Hcy 的参考值：成人至 85 岁为 6～17 μmol/L，超过 85 岁为 15～30 μmol//L。血浆 PA、hs-CRP 的参考值分别 160～400 mg/L 和0～10 mg/L。
1.2.3 肺功能测定
测定前均测量身高及体重，计算 BMI。肺功能测定采用德国 MS-Diffusion 耶格（Jaeger）肺功能仪，所有受试者充分休息并在安静环境下测定（对照组在体检当日，试验组在治疗 1 周后至出院前）。检测项目主要包括用力肺活量（FVC）、第 1 秒用力呼吸容积（FEV1）及 FEV1%pred、FEV1/FVC、气道阻力等。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 20.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，并进行组间多重比较；相关性分析用 Pearson 相关分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 试验组治疗前后与对照组间 Hcy、PA 和 hs-CRP 指标比较
试验组患者治疗前后的 PA、Hcy 和 hs-CRP 水平较对照组分别有明显升高或降低（P<0.01 或P<0.05），试验组治疗后的上述三种指标较治疗前也有显著改善（P<0.01）。结果见表 1。
表1
慢阻肺急性加重治疗前后及对照组之间 Hcy、PA、hs-CRP 指标比较（
）
2.2 PA、Hcy 与 hs-CRP 及 BMI 的相关性
试验组的 Hcy 与 hs-CRP 及 BMI 之间不具有相关性。试验组患者治疗前后的血浆 PA 值与同期的 hs-CRP 水平呈负相关（r 值分别为 –0.207 和 –0.199，均 P<0.05），与 BMI 呈正相关（r 值分别为 0.573 和 0.550，均 P<0.01）。结果见图 1 至图 4。
图1
试验组治疗前 PA 与 hs-CRP 相关性分析
图2
试验组治疗后 PA 与 hs-CRP 相关性分析
图3
试验组治疗前 PA 与 BMI 相关性分析
图4
试验组治疗后 PA 与 BMI 相关性分析
3 讨论
慢阻肺是全球常见病和多发病，具有较高的致残率和致死率，严重威胁患者的生命健康。在慢阻肺急性加重期，机体会释放组织胺、血小板活化因子、蛋白溶解酶血栓素 A2、白三烯等多种炎性介质，导致气道腺体分泌增加，血管通透性增加，黏膜充血水肿，使气道的反应性增高，气管收缩，肺功能急剧下降。住院的慢阻肺急性加重患者在应用抗菌药、支气管舒张剂基础上，可短期加用糖皮质激素口服或静脉治疗，推荐首选使用泼尼松治疗[9]，可缩短患者病程及康复时间，改善肺功能（如 FEV1）和氧合[8]。
hs-CRP 是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性时相蛋白，在炎症开始数小时就升高，48 h 即可达峰值，随着病变消退、组织、结构和功能的恢复降至正常水平[10]。慢阻肺急性加重时 hs-CRP 水平明显升高，研究表明它可作为慢阻肺急性加重较好的炎性标志物[11-12]。本研究结果显示慢阻肺急性加重治疗前血浆 hs-CRP 水平最高，治疗后下降明显但仍高于对照组，提示 hs-CRP 水平可以反映慢阻肺的炎性水平。
血浆 PA 也被称为转甲状腺素蛋白，主要由肝脏合成，可反映肝脏合成和储备能力。由于半衰期短（约 1.9 d），是临床上评价患者机体营养状况的敏感指标[13]。同时 PA 是一种非特异性宿主防御物质，在创伤或患病等应激情况下，能有效清除机体在感染过程中释放的有毒代谢产物并被逐渐消耗，所以又被称为感染状态的负急性时相反应蛋白[14]，且炎症越严重，血浆 PA 消耗越多[15]。我们研究发现，在疾病初期即急性加重时患者血浆 PA 水平即发生明显降低，随着治疗后病情的好转其水平升高，但仍低于健康对照组的 PA 水平。这可能与以下原因有关：首先，慢阻肺急性加重患者多因细菌感染诱发，急性期由于应激和高分解状态，呼吸肌做功及氧耗增加，而细菌或毒素在缺氧状态下，损伤组织器官的同时也损害肝血窦内皮细胞，影响肝细胞蛋白合成[16]；其次，慢阻肺急性加重患者在患病期间营养物质摄入不足，肝脏能量供给减少，蛋白消耗，血清 PA 水平下降[3]。由于 BMI 是反应营养状态的常用指标，治疗前后的 PA 水平与治疗前后hs-CRP 呈负相关，与 BMI 呈显著正相关，提示一方面血浆 PA 水平可以反映患者的炎症水平，另外随着慢性疾病发展，血清 PA 可逐渐成为反映其营养不良状态的指标。
Hcy 是氨基酸半胱氨酸的变种，它是通过 S-腺苷基蛋氨酸反应而形成。Hcy 有两个转化途径，大部分通过转硫化途径分解代谢为胱氨酸，另一部分可再甲基化生成蛋氨酸[17]。一些关键的代谢酶及维生素如叶酸、维生素 B12、维生素 B6 在 Hcy 代谢过程中有重要作用[18-19]。近年来已有大量研究证实 Hcy 与心血管、脑血管及代谢性疾病相关，如冠心病、糖尿病、高血压等[17]。本研究发现与对照组相比，Hcy 水平在慢阻肺急性加重患者中明显升高，随着治疗后患者病情的好转，Hcy 水平明显下降，但仍高于对照组，表明血浆 Hcy 水平与患者的病情一致，其检测有助于判断慢阻肺患者的病情，这与文献[20-21]报道一致。Hcy 的升高可能是由于患者急性期病情重，其全身炎症反应重、缺氧明显等导致氧化应急增强，同时与急性期患者食欲下降摄入量减少等有着密切的关系[22]。我们也发现患者血浆 Hcy 水平与炎症因子 hs-CRP 并没有显著相关性，与胡萍等[23]的研究结果一致。这可能与血浆 Hcy 的变化幅度不如 hs-CRP 大，其本身影响因素较多，且我们选择的患者的肺功能为Ⅲ～Ⅳ级、样本量还不足够大等有关。
本研究发现肺功能 GOLD 分级为Ⅲ～Ⅳ级的慢阻肺急性加重患者在治疗前血浆 PA 水平最低，Hcy 及 hs-CRP 水平升高明显，经治疗后三者水平明显升高或降低，但与健康对照者的上述指标仍有显著差异。血浆 PA 水平与 hs-CRP 呈负相关，与 BMI 呈正相关。检测血浆 PA 及 Hcy 水平有助于判断慢性阻塞性肺疾病患者的病情，血浆 PA 水平还能在一定程度上反映慢阻肺患者一定的炎症水平及营养状态。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的可以预防和治疗的疾病，其特征是持续存在的呼吸系统症状和气流受限，原因是气道和（或）肺泡异常，通常与显著暴露于毒性颗粒和气体相关[1]。慢阻肺不仅是气道的局部炎症，也是一种全身性炎性疾病[2]，很多细胞因子参与了慢阻肺的发病，包括前白蛋白（prealbumin，PA）和超敏 C 反应蛋白（high-sensitivityC-reactive protein，hs-CRP）等[3-4]。同时慢阻肺患者体内的氧化和抗氧化作用失衡是导致气道慢性损伤的重要原因[5]，尤其是在急性加重期，因此氧化应激在慢阻肺的研究中越来越受到关注。而同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）引起细胞损伤的重要机制即为氧化应激，高同型半胱氨酸血症具有重要的病理意义[6-7]。本研究观察慢阻肺急性加重患者治疗前后血浆 PA、Hcy、hs-CRP 水平，分析 PA、Hcy 与hs-CRP 及体重指数（body mass index，BMI） 的相关性。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
选取我科 2016 年 1 月至 2017 年 9 月住院的慢阻肺急性加重患者，表现为呼吸系统症状出现急性加重，超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗，其诊断符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识》[8]。纳入标准：（1）患者入院前 1 周内因咳、痰和/或气喘加重入院；（2）住院期间能配合行肺功能检查及雾化等其他治疗；（3）入院前 6 个月之内使用支气管舒张剂后 GOLD 肺功能分级为Ⅲ～Ⅳ级，即使用沙丁胺醇吸入后测得第 1 秒用力呼吸容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）<70%，同时第 1 秒用力呼吸容积占预计值百分比（FEV1%pred）<50%；（4）符合住普通病房的住院标准。排除标准：（1）胸部 CT 及胸部 X 线片证实有肺炎者，呼吸系统之外的部位存在细菌感染；（2）活动性肺结核、肺癌、支气管扩张症的患者；（3）合并其他严重的各系统疾患，如糖尿病、急性脑血管疾病、慢性心力衰竭、冠心病、风湿免疫性疾病、各种肿瘤及严重肝肾功能不全等疾病；（4）1 个月内全身使用过糖皮质激素患者。将年龄、性别与对照组相匹配的健康体检者 45 例作为对照组。试验组 132 例，男 86 例，女 46 例；年龄 46～91 岁，≤60 岁 17 例，61～70 岁 34 例，71～80 岁 47 例，≥81 岁 34 例，平均（72.5±16.3）岁。对照组 45 例中，男 28 例，女 17 例；年龄 48～88 岁，平均（71.6±16.7）岁。试验组及对照组在年龄分布段及平均年龄之间差异没有统计学意义。所有的慢阻肺急性加重患者治疗前为试验组治疗前，治疗 1 周后为试验组治疗后。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法
所有患者均常规氧疗（或无创呼吸机）、抗生素、支气管舒张剂（雾化吸入特布他林 2 ml bid，并静脉加用茶碱制剂）、祛痰药等常规治疗，并予第 2 d 清晨饭后口服泼尼松 30 mg/d，连续治疗 7 d。
1.2.2 血浆检测指标
所有试验组患者在入院后第 2 d 及第 8 d，对照组人群在体检当日抽取空腹晨血 4 ml，肝素抗凝，1 h 内分离血浆，送至我院生化室由 BECKMAN COULTER AU2700 全自动生化分析仪上自动测定血浆 PA、Hcy、hs-CRP 的水平，试剂盒为北京九强生物技术有限公司的“金斯尔”品牌试剂系列。血浆 Hcy 的参考值：成人至 85 岁为 6～17 μmol/L，超过 85 岁为 15～30 μmol//L。血浆 PA、hs-CRP 的参考值分别 160～400 mg/L 和0～10 mg/L。
1.2.3 肺功能测定
测定前均测量身高及体重，计算 BMI。肺功能测定采用德国 MS-Diffusion 耶格（Jaeger）肺功能仪，所有受试者充分休息并在安静环境下测定（对照组在体检当日，试验组在治疗 1 周后至出院前）。检测项目主要包括用力肺活量（FVC）、第 1 秒用力呼吸容积（FEV1）及 FEV1%pred、FEV1/FVC、气道阻力等。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 20.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，并进行组间多重比较；相关性分析用 Pearson 相关分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 试验组治疗前后与对照组间 Hcy、PA 和 hs-CRP 指标比较
试验组患者治疗前后的 PA、Hcy 和 hs-CRP 水平较对照组分别有明显升高或降低（P<0.01 或P<0.05），试验组治疗后的上述三种指标较治疗前也有显著改善（P<0.01）。结果见表 1。
表1
慢阻肺急性加重治疗前后及对照组之间 Hcy、PA、hs-CRP 指标比较（
）
2.2 PA、Hcy 与 hs-CRP 及 BMI 的相关性
试验组的 Hcy 与 hs-CRP 及 BMI 之间不具有相关性。试验组患者治疗前后的血浆 PA 值与同期的 hs-CRP 水平呈负相关（r 值分别为 –0.207 和 –0.199，均 P<0.05），与 BMI 呈正相关（r 值分别为 0.573 和 0.550，均 P<0.01）。结果见图 1 至图 4。
图1
试验组治疗前 PA 与 hs-CRP 相关性分析
图2
试验组治疗后 PA 与 hs-CRP 相关性分析
图3
试验组治疗前 PA 与 BMI 相关性分析
图4
试验组治疗后 PA 与 BMI 相关性分析
3 讨论
慢阻肺是全球常见病和多发病，具有较高的致残率和致死率，严重威胁患者的生命健康。在慢阻肺急性加重期，机体会释放组织胺、血小板活化因子、蛋白溶解酶血栓素 A2、白三烯等多种炎性介质，导致气道腺体分泌增加，血管通透性增加，黏膜充血水肿，使气道的反应性增高，气管收缩，肺功能急剧下降。住院的慢阻肺急性加重患者在应用抗菌药、支气管舒张剂基础上，可短期加用糖皮质激素口服或静脉治疗，推荐首选使用泼尼松治疗[9]，可缩短患者病程及康复时间，改善肺功能（如 FEV1）和氧合[8]。
hs-CRP 是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性时相蛋白，在炎症开始数小时就升高，48 h 即可达峰值，随着病变消退、组织、结构和功能的恢复降至正常水平[10]。慢阻肺急性加重时 hs-CRP 水平明显升高，研究表明它可作为慢阻肺急性加重较好的炎性标志物[11-12]。本研究结果显示慢阻肺急性加重治疗前血浆 hs-CRP 水平最高，治疗后下降明显但仍高于对照组，提示 hs-CRP 水平可以反映慢阻肺的炎性水平。
血浆 PA 也被称为转甲状腺素蛋白，主要由肝脏合成，可反映肝脏合成和储备能力。由于半衰期短（约 1.9 d），是临床上评价患者机体营养状况的敏感指标[13]。同时 PA 是一种非特异性宿主防御物质，在创伤或患病等应激情况下，能有效清除机体在感染过程中释放的有毒代谢产物并被逐渐消耗，所以又被称为感染状态的负急性时相反应蛋白[14]，且炎症越严重，血浆 PA 消耗越多[15]。我们研究发现，在疾病初期即急性加重时患者血浆 PA 水平即发生明显降低，随着治疗后病情的好转其水平升高，但仍低于健康对照组的 PA 水平。这可能与以下原因有关：首先，慢阻肺急性加重患者多因细菌感染诱发，急性期由于应激和高分解状态，呼吸肌做功及氧耗增加，而细菌或毒素在缺氧状态下，损伤组织器官的同时也损害肝血窦内皮细胞，影响肝细胞蛋白合成[16]；其次，慢阻肺急性加重患者在患病期间营养物质摄入不足，肝脏能量供给减少，蛋白消耗，血清 PA 水平下降[3]。由于 BMI 是反应营养状态的常用指标，治疗前后的 PA 水平与治疗前后hs-CRP 呈负相关，与 BMI 呈显著正相关，提示一方面血浆 PA 水平可以反映患者的炎症水平，另外随着慢性疾病发展，血清 PA 可逐渐成为反映其营养不良状态的指标。
Hcy 是氨基酸半胱氨酸的变种，它是通过 S-腺苷基蛋氨酸反应而形成。Hcy 有两个转化途径，大部分通过转硫化途径分解代谢为胱氨酸，另一部分可再甲基化生成蛋氨酸[17]。一些关键的代谢酶及维生素如叶酸、维生素 B12、维生素 B6 在 Hcy 代谢过程中有重要作用[18-19]。近年来已有大量研究证实 Hcy 与心血管、脑血管及代谢性疾病相关，如冠心病、糖尿病、高血压等[17]。本研究发现与对照组相比，Hcy 水平在慢阻肺急性加重患者中明显升高，随着治疗后患者病情的好转，Hcy 水平明显下降，但仍高于对照组，表明血浆 Hcy 水平与患者的病情一致，其检测有助于判断慢阻肺患者的病情，这与文献[20-21]报道一致。Hcy 的升高可能是由于患者急性期病情重，其全身炎症反应重、缺氧明显等导致氧化应急增强，同时与急性期患者食欲下降摄入量减少等有着密切的关系[22]。我们也发现患者血浆 Hcy 水平与炎症因子 hs-CRP 并没有显著相关性，与胡萍等[23]的研究结果一致。这可能与血浆 Hcy 的变化幅度不如 hs-CRP 大，其本身影响因素较多，且我们选择的患者的肺功能为Ⅲ～Ⅳ级、样本量还不足够大等有关。
本研究发现肺功能 GOLD 分级为Ⅲ～Ⅳ级的慢阻肺急性加重患者在治疗前血浆 PA 水平最低，Hcy 及 hs-CRP 水平升高明显，经治疗后三者水平明显升高或降低，但与健康对照者的上述指标仍有显著差异。血浆 PA 水平与 hs-CRP 呈负相关，与 BMI 呈正相关。检测血浆 PA 及 Hcy 水平有助于判断慢性阻塞性肺疾病患者的病情，血浆 PA 水平还能在一定程度上反映慢阻肺患者一定的炎症水平及营养状态。
