引用本文： 薛官珍, 王岚, 姬郁林, 周海霞, 易群. 前驱期长达八年的嗜酸性肉芽肿性多血管炎一例. 中国呼吸与危重监护杂志, 2018, 17(4): 421-425. doi: 10.7507/1671-6205.201802028 复制
临床资料 患者女性，74 岁。2010 年 5 月（67 岁）因“咳嗽咳痰 3+ 年，伴气促、喘息 1+ 年，发热气促 3 d ”首次就诊我院。1964 年 3 月患者因咳血诊断“右肺支气管扩张伴支气管内膜结核”；2008 年 12 月因发热临床诊断为“双肺继发性结核、左肺支气管扩张”，予抗痨治疗（对氨基水杨酸异烟肼、丙硫异烟胺、左氧氟沙星、丁胺卡那霉素）8 个月；2010 年 10 月诊断过敏性鼻炎。入院时查体示生命体征平稳，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，双肺可闻及散在干鸣音，双下肺可闻及细湿啰音，全身未见皮疹及水肿，余查体无阳性体征。血常规示白细胞 5.94×109/L，中性粒细胞百分比 52.9%，嗜酸性粒细胞百分比 14.3%。动脉血气分析示 pH 7.391，PO2 136.7 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），PCO2 42.7 mm Hg。胸部 X 线检查示两肺纹理增多（图 1）。外院肺功能检查示第 1 秒用力呼吸容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）70%，第 1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）63%，支气管激发试验阳性。诊断为支气管哮喘急性发作伴感染，予以抗感染、甲基泼尼松龙抗炎及雾化吸入治疗后，咳嗽、咳痰、气促、喘息好转出院。院外使用舒利迭（50 μg/250 μg，1 吸，bid）治疗，气促、喘息仍有发作。
2010 年 8 月，患者因“发热气促 10+ d”再次就诊我院，因Ⅱ型呼吸衰竭予以气管插管入住我科重症监护病房。查体示双肺叩诊呈过清音，双肺呼吸音对称，广泛闻及干湿啰音，双下肢无皮疹及水肿。查血常规示白细胞 8.90×109/L，中性粒细胞百分比 64.2%，嗜酸性粒细胞百分比 21.9%。胸部平扫 CT 示左肺下叶内基底段结节，周围少许条索影，左肺下叶后基底段类圆形模糊影，边缘可见环形高密度影，双侧背侧胸膜增厚（图 2）。诊断为支气管哮喘急性发作（重度发作伴感染），Ⅱ型呼吸衰竭。给予抗感染、甲基泼尼松龙抗炎及解痉平喘、有创呼吸机辅助通气等治疗后好转出院。院外继续予舒利迭（50 μg/250 μg，1 吸，bid）治疗，气促、喘息时有发作。
图1
2010 年 5 月 6 日胸部 X 线正位检查像
双肺纹理增多
图2
2010 年 9 月 6 日胸部平扫 CT 检查像
左肺下叶内基底段结节，周围少许索条影
2014 年 11 月患者因“反复咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难 6 年，复发加重伴发热 40+ d”再次收入我科。查血常规示白细胞 6.45×109/L，中性粒细胞百分比 42.5%，嗜酸性粒细胞百分比 21.9%。寄生虫抗体阴性，真菌 G 试验阳性（159.60 pg/ml）。肝肾功及小便常规正常。血免疫球蛋白 E（immunoglobulin E，IgE）965.83 IU/ml，抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）1∶100，抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）阴性。胸部平扫 CT 检查示右肺中叶及左肺下叶支气管扩张、慢性支气管炎、肺气肿，双肺散在感染灶（图 3）。外院肺功能检查示轻度阻塞性通气功能障碍，弥散功能轻度降低，通气储备功能中度下降，肺功能轻度受损。
因患者反复嗜酸性粒细胞升高，按哮喘治疗效果不佳，本次入院后针对嗜酸性粒细胞增多相关疾病进行了较为全面的搜索和鉴别诊断。鼻窦 CT 检查示副鼻窦炎，鼻中隔向左偏移，左侧中隔棘形成，双侧鼻甲黏膜增厚。鼻内窥镜示鼻中隔左偏，左侧下鼻甲肥大，左鼻腔狭窄；右侧鼻前庭少量痂壳；鼻咽部标志清楚，未见新生物。耳内窥镜示双耳鼓膜内陷。纤维支气管镜（简称纤支镜）检查示左下叶基底段各亚段管腔狭窄。 肺泡灌洗液病原学未见异常；灌洗液细胞分类示中性粒细胞百分比 48.5%，巨噬细胞百分比 22.0%，嗜酸性粒细胞百分比 26.5%，淋巴细胞百分比 3.0%。纤支镜下肺组织活检示支气管黏膜及肺组织轻～中度慢性炎，局灶区肺泡塌陷，伴间质纤维组织增生，灶性淋巴细胞聚集，少量组织细胞反应，散在少量嗜酸性粒细胞浸润，少量炭末沉积，未见纤维素样坏死和肉芽肿改变（图 4）。骨髓细胞学检查示骨髓增生活跃，粒系占 76.5%，红系占 15%；骨髓细胞免疫分型及骨髓免疫组化染色未见异常。
完善相关检查后考虑变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）可能性大，但不能排除嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。给予伏立康唑抗感染，泼尼松龙 25 mg/d 及其他解痉平喘祛痰等对症支持治疗后，患者好转出院。院外泼尼松龙逐渐减量至 15 mg 并长期维持，布地奈德福莫特罗粉吸入剂 2 吸/次 bid 等治疗，喘息偶有发作。
图3
2014 年 11 月 19 日胸部平扫 CT 检查像
右肺中叶支气管扩张、肺气肿
图4
肺组织病理检查像
a. 苏木精-伊红×100，可见灶性淋巴细胞聚集（白箭）；b. 苏木精-伊红×400，可见少许嗜酸性粒细胞浸润（白箭）
2016 年 8 月患者双侧胫前出现多个黄豆大小的皮下硬结，无压痛，后出现硬结处皮溃烂、出血伴分泌物增多，疼痛明显。我院皮肤科行皮损处皮肤活检，结果示溃疡下方可见中性粒细胞、淋巴细胞浸润，少量多核巨细胞，部分血管壁纤维素样坏死，皮下脂肪层间隔增宽，稀疏淋巴细胞浸润，不排除 EGPA（图 5）。
2016 年 11 月初患者在我院风湿免疫科住院，入院时查见双下肢胫前皮下多个黄豆大小可活动的硬结，小腿多处大小不等的皮肤坏死，最大者 2.0 cm×1.5 cm，部分已结痂，结痂周围皮肤红肿明显，伴触痛（图 6）。血常规示白细胞 10.30×109/L，嗜酸性粒细胞百分比 0.8%，绝对值 0.08×109/L。ANA 阳性，1∶100，均质型核仁型，IgE 242.81 IU/ml，ANCA 阴性。胸部 CT 平扫检查示双肺散在慢性感染灶，纵隔淋巴结增多，诊断为 EGPA。予泼尼松龙 30 mg qd、羟氯喹 200 mg bid、环孢素 50 mg bid，同时继续布地奈德福莫特罗粉吸入剂等治疗。11 月 30 日患者出院时生命体征平稳，无喘息，双下肢皮损予以换药后有所好转，但是好转不明显。
患者出院 1+ 个月后外院就诊停用羟氯喹、环孢素及布地奈德福莫特罗粉吸入剂，泼尼松龙逐渐减量，目前服用 12.5 mg/d。现患者双下肢皮损完全愈合，近 1 年哮喘未再发作，外周血嗜酸性粒细胞百分比正常。
图5
下肢皮损皮肤病理检查像（苏木精-伊红×100）
大量炎性细胞浸润（白箭）
图6
下肢皮损大体像
皮肤多发的溃烂坏死伴结痂
讨论 EGPA 又称变应性肉芽肿性血管炎或 Churg-Strauss 综合征（Churg-Strauss syndrome，CSS），是一种累及中小血管的坏死性系统性血管炎，归类于 ANCA 相关性血管炎[1-4]。EGPA 可累及肺、皮肤、心脏、胃肠道、肾等多个器官系统，表现为哮喘（成年发病为主，致哮喘发病率可达 95%）、鼻窦炎、过敏性鼻炎，主要特征是哮喘、嗜酸性粒细胞增多和血管炎表现。40～60 岁为高发年龄段[1]。
EGPA 依据病程可分为三个阶段。第一阶段，前驱期，主要表现为哮喘、鼻窦炎或过敏性鼻炎反复发作，可伴乏力、关节痛、肌痛、体重下降。该阶段可持续数月甚至数年，最长的前驱期有 30 年。第二阶段，外周血中嗜酸性粒细胞升高并浸润组织器官，主要累及肺、心脏、胃肠道。肺部游走性病变也是该阶段特征之一。第三阶段，病变累及血管，坏死性血管炎形成，出现皮肤损害如紫斑、皮下结节，常见于四肢及头皮，可伴瘙痒、疼痛或溃烂，对诊断 EGPA 有高度特异性。累及周围神经时可表现为多发性单神经炎、感觉运动性周围神经病；累及肾脏时可表现可从轻微小便异常到迅速进展的肾小球肾炎，伴随有发热、乏力、关节痛、肌痛、体重下降等全身症状。该阶段哮喘可能明显改善[2-3, 5-9]，而病理检查可见血管壁或血管外嗜酸性肉芽肿[6-9]。
EGPA 发病机制不明，遗传和环境因素相互作用所致的以嗜酸性粒细胞为主的炎症应答紊乱可能是主要的机制[1, 4]。其临床表现多样，前驱期可长达数年，易长期误诊为单纯的哮喘。本例 74 岁的女性患者，以反复喘息、气促起病，伴外周血嗜酸性粒细胞升高，长期以哮喘诊治，后期出现双下肢皮下结节伴破溃，经皮肤活检诊断 EGPA。
关于 EGPA 的诊断标准，目前最常用的是美国风湿病协会制订的以临床为主的 6 条诊断标准作为诊断依据：（1）支气管哮喘；（2）外周血嗜酸性粒细胞百分比大于 10% 或绝对值大于 1.5×109/L；（3）单发性或多发性单神经病变或多神经病变；（4）游走性或一过性肺浸润；（5）鼻窦病变；（6）病理示血管炎伴血管外嗜酸性粒细胞浸润。EGPA 的主要组织病理学表现为血管外肉芽肿形成、坏死性血管炎和血管外嗜酸性粒细胞浸润，三种表现很少同时出现，尤其对已经进行过部分治疗的患者[1]。该 6 条标准中，具备 4 条或 4 条以上，排除其他血管炎、肉芽肿性疾病，即可诊断为 EGPA[1, 7, 9-10]。
EGPA 主要需与嗜酸性粒细胞升高性疾病如高嗜酸性粒细胞综合征（hypereosinophil syndrome，HES）、ABPA、肉芽肿性疾病如肉芽肿性多血管炎（granulomatous polyangiitis，GPA）、IgG4 相关性疾病（IgG4 related diseases，IgG4-RD），以及其他类型的血管炎性疾病如显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）等鉴别[9]。HES 可表现为外周血中嗜酸性粒细胞升高，嗜酸性粒细胞浸润致器官功能障碍，但 HES 较少累及肺，哮喘罕见，病理中几乎无血管炎及肉芽肿的改变，且 ANCA 阴性[3, 5-6, 11-13]。ABPA 是一种曲霉气道定植后的超敏反应性疾病，主要临床表现为哮喘并反复发作的支气管阻塞、发热、外周血嗜酸性粒细胞增多，但不常累及鼻和鼻窦以外的其他肺外器官[3, 14-16]，影像学常可见中央型支气管扩张和支气管管壁增厚，伴 IgE 升高及曲霉特异性抗体阳性，可与之鉴别。IgG4-RD 的特征是以 IgG4 阳性的浆细胞和 CD4+ T 淋巴细胞为主的淋巴浆细胞组织浸润，常伴有纤维化、闭塞性静脉炎和血清 IgG4 水平升高，轻度组织嗜酸性粒细胞增多也很常见[1, 17]。GPA 通常引起上下呼吸道的肉芽肿性炎，其肉芽肿主要是由巨噬细胞及其衍生细胞局限性浸润和增生所形成的边界清楚的结节状病灶，超过 80% 的患者 ANCA 阳性。MPA 较常累及肾脏，通常无肉芽肿性炎，约 90% 的 MPA 患者 ANCA 阳性[1, 18]。
EGPA 严重程度分级可以通过法国血管炎研究组织五因素评分（five-factor score，FFS）标准（2011 修订版）来判断。以下 5 个因素中如果存在 1 个即计 1 分：（1）>65 岁；（2）心功能不全；（3）肾功能不全，肌酐大于 140 μmol/L（15.8 mg/L）；（4）消化道受累；（5）无耳、鼻、喉累及表现[9, 19]。FFS=0、1、≥2 分时的 5 年死亡率分别为 9%、20% 和 40%[11]。
糖皮质激素（glucocorticoid，GC）特别是泼尼松龙是 EGPA 的一线用药，其起始剂量为 0.5～1 mg·kg－1·d－1[1, 19]。对进展明显、多器官累及或难治性患者，可加用免疫抑制剂，常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等[1, 19]。当 FFS=0 分时，可单独使用 GC 治疗。当 FFS≥1 分时，除 GC 冲击治疗（甲基泼尼松龙 7.5～15 mg·kg－1·d－1 连续 3 d）外，还需要免疫抑制剂来诱导缓解。最常使用环磷酰胺，以 2 mg·kg－1·d－1 口服，或每 2 周静脉滴注 15 mg/kg，连续 3 次后可 3～4 周静脉滴注 1 次（必要时需依据肾功能和年龄调整剂量），3～6 个月后可调整为甲氨蝶呤、硫唑嘌呤进行维持治疗[19]。难治性患者还可使用静脉丙种球蛋白冲击、肿瘤坏死因子-α 及 CD-20 单抗等治疗[19]。
本例患者为老年女性，以反复喘息、气促起病，初期就诊时支气管激发试验阳性，诊断为支气管哮喘，虽发现外周血嗜酸性粒细胞百分比升高，但因哮喘本身可伴有嗜酸性粒细胞升高，故对该问题未予特别关注。6 年后因哮喘反复发作、治疗效果不佳，曾考虑 EGPA 可能并行相关排查，但因纤支镜肺组织病理活检未见典型血管炎伴血管外嗜酸性粒细胞浸润的病理改变及血清 ANCA 阴性，未能做出诊断；而又因血清真菌 G 试验阳性，影像提示存在可疑中央型支气管扩张，血清 IgE 升高，加上我院当时未开展曲霉特异性抗体检测，因此考虑 ABPA 并予以抗真菌及泼尼松龙治疗。回顾该患者肺部影像发现其支气管扩张程度轻微、不典型，而血清 IgE 升高也可见于部分 EGPA 患者，ABPA 的诊断实际缺乏较为确凿的证据。而此后全身 GC 的使用可能也成为该患者皮肤损害出现时间较晚、前驱期长达 8 年的一个因素。此外，该患者病史中一直无周围神经系统、心脏、肾、胃肠道等肺外器官系统受累的表现，也是导致 EGPA 诊断延迟的另一因素。正是因为对该患者的诊断存在疑虑，出院后我科对其进行了长期的随访，直到出现皮肤损害而最终确诊。
值得思考的是，该患者在已接受 GC 治疗且外周血嗜酸性粒细胞水平趋于正常的情况下，仍出现了双下肢皮损，我们分析这可能与泼尼松龙剂量不足及未使用免疫抑制剂相关。同样值得注意的是，该患者的皮损对最终诊断 EGPA 有明显的提示意义，其发生部位及性质特点均高度符合 EGPA 的皮损特点，皮损行组织活检可见坏死性血管炎改变。组织活检未见到典型嗜酸性粒细胞浸润，可能与泼尼松龙治疗后嗜酸性粒细胞水平正常使组织浸润减少有关。
综上所述，因 EGPA 发病率较低，临床中遇到伴嗜酸性粒细胞增高的喘息患者，早期易诊断为支气管哮喘。虽然病理学被认为是诊断的金标准，但疾病发展阶段、器官受累程度及取材组织部位等因素对其均有影响。此外，并非所有 EGPA 患者均存在 ANCA 阳性。因此，对 EGPA 的诊断不能单纯依赖病理结果及 ANCA 是否阳性，更应强调临床综合判断及动态观察，对哮喘伴外周血嗜酸性粒细胞升高的患者应考虑 EGPA 的可能。
致谢 感谢四川大学华西医院病理科姜勇医师、赵莎医师、姚宇琪医师提供病理图片采集帮助。
临床资料 患者女性，74 岁。2010 年 5 月（67 岁）因“咳嗽咳痰 3+ 年，伴气促、喘息 1+ 年，发热气促 3 d ”首次就诊我院。1964 年 3 月患者因咳血诊断“右肺支气管扩张伴支气管内膜结核”；2008 年 12 月因发热临床诊断为“双肺继发性结核、左肺支气管扩张”，予抗痨治疗（对氨基水杨酸异烟肼、丙硫异烟胺、左氧氟沙星、丁胺卡那霉素）8 个月；2010 年 10 月诊断过敏性鼻炎。入院时查体示生命体征平稳，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，双肺可闻及散在干鸣音，双下肺可闻及细湿啰音，全身未见皮疹及水肿，余查体无阳性体征。血常规示白细胞 5.94×109/L，中性粒细胞百分比 52.9%，嗜酸性粒细胞百分比 14.3%。动脉血气分析示 pH 7.391，PO2 136.7 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），PCO2 42.7 mm Hg。胸部 X 线检查示两肺纹理增多（图 1）。外院肺功能检查示第 1 秒用力呼吸容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）70%，第 1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）63%，支气管激发试验阳性。诊断为支气管哮喘急性发作伴感染，予以抗感染、甲基泼尼松龙抗炎及雾化吸入治疗后，咳嗽、咳痰、气促、喘息好转出院。院外使用舒利迭（50 μg/250 μg，1 吸，bid）治疗，气促、喘息仍有发作。
2010 年 8 月，患者因“发热气促 10+ d”再次就诊我院，因Ⅱ型呼吸衰竭予以气管插管入住我科重症监护病房。查体示双肺叩诊呈过清音，双肺呼吸音对称，广泛闻及干湿啰音，双下肢无皮疹及水肿。查血常规示白细胞 8.90×109/L，中性粒细胞百分比 64.2%，嗜酸性粒细胞百分比 21.9%。胸部平扫 CT 示左肺下叶内基底段结节，周围少许条索影，左肺下叶后基底段类圆形模糊影，边缘可见环形高密度影，双侧背侧胸膜增厚（图 2）。诊断为支气管哮喘急性发作（重度发作伴感染），Ⅱ型呼吸衰竭。给予抗感染、甲基泼尼松龙抗炎及解痉平喘、有创呼吸机辅助通气等治疗后好转出院。院外继续予舒利迭（50 μg/250 μg，1 吸，bid）治疗，气促、喘息时有发作。
图1
2010 年 5 月 6 日胸部 X 线正位检查像
双肺纹理增多
图2
2010 年 9 月 6 日胸部平扫 CT 检查像
左肺下叶内基底段结节，周围少许索条影
2014 年 11 月患者因“反复咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难 6 年，复发加重伴发热 40+ d”再次收入我科。查血常规示白细胞 6.45×109/L，中性粒细胞百分比 42.5%，嗜酸性粒细胞百分比 21.9%。寄生虫抗体阴性，真菌 G 试验阳性（159.60 pg/ml）。肝肾功及小便常规正常。血免疫球蛋白 E（immunoglobulin E，IgE）965.83 IU/ml，抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）1∶100，抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）阴性。胸部平扫 CT 检查示右肺中叶及左肺下叶支气管扩张、慢性支气管炎、肺气肿，双肺散在感染灶（图 3）。外院肺功能检查示轻度阻塞性通气功能障碍，弥散功能轻度降低，通气储备功能中度下降，肺功能轻度受损。
因患者反复嗜酸性粒细胞升高，按哮喘治疗效果不佳，本次入院后针对嗜酸性粒细胞增多相关疾病进行了较为全面的搜索和鉴别诊断。鼻窦 CT 检查示副鼻窦炎，鼻中隔向左偏移，左侧中隔棘形成，双侧鼻甲黏膜增厚。鼻内窥镜示鼻中隔左偏，左侧下鼻甲肥大，左鼻腔狭窄；右侧鼻前庭少量痂壳；鼻咽部标志清楚，未见新生物。耳内窥镜示双耳鼓膜内陷。纤维支气管镜（简称纤支镜）检查示左下叶基底段各亚段管腔狭窄。 肺泡灌洗液病原学未见异常；灌洗液细胞分类示中性粒细胞百分比 48.5%，巨噬细胞百分比 22.0%，嗜酸性粒细胞百分比 26.5%，淋巴细胞百分比 3.0%。纤支镜下肺组织活检示支气管黏膜及肺组织轻～中度慢性炎，局灶区肺泡塌陷，伴间质纤维组织增生，灶性淋巴细胞聚集，少量组织细胞反应，散在少量嗜酸性粒细胞浸润，少量炭末沉积，未见纤维素样坏死和肉芽肿改变（图 4）。骨髓细胞学检查示骨髓增生活跃，粒系占 76.5%，红系占 15%；骨髓细胞免疫分型及骨髓免疫组化染色未见异常。
完善相关检查后考虑变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）可能性大，但不能排除嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。给予伏立康唑抗感染，泼尼松龙 25 mg/d 及其他解痉平喘祛痰等对症支持治疗后，患者好转出院。院外泼尼松龙逐渐减量至 15 mg 并长期维持，布地奈德福莫特罗粉吸入剂 2 吸/次 bid 等治疗，喘息偶有发作。
图3
2014 年 11 月 19 日胸部平扫 CT 检查像
右肺中叶支气管扩张、肺气肿
图4
肺组织病理检查像
a. 苏木精-伊红×100，可见灶性淋巴细胞聚集（白箭）；b. 苏木精-伊红×400，可见少许嗜酸性粒细胞浸润（白箭）
2016 年 8 月患者双侧胫前出现多个黄豆大小的皮下硬结，无压痛，后出现硬结处皮溃烂、出血伴分泌物增多，疼痛明显。我院皮肤科行皮损处皮肤活检，结果示溃疡下方可见中性粒细胞、淋巴细胞浸润，少量多核巨细胞，部分血管壁纤维素样坏死，皮下脂肪层间隔增宽，稀疏淋巴细胞浸润，不排除 EGPA（图 5）。
2016 年 11 月初患者在我院风湿免疫科住院，入院时查见双下肢胫前皮下多个黄豆大小可活动的硬结，小腿多处大小不等的皮肤坏死，最大者 2.0 cm×1.5 cm，部分已结痂，结痂周围皮肤红肿明显，伴触痛（图 6）。血常规示白细胞 10.30×109/L，嗜酸性粒细胞百分比 0.8%，绝对值 0.08×109/L。ANA 阳性，1∶100，均质型核仁型，IgE 242.81 IU/ml，ANCA 阴性。胸部 CT 平扫检查示双肺散在慢性感染灶，纵隔淋巴结增多，诊断为 EGPA。予泼尼松龙 30 mg qd、羟氯喹 200 mg bid、环孢素 50 mg bid，同时继续布地奈德福莫特罗粉吸入剂等治疗。11 月 30 日患者出院时生命体征平稳，无喘息，双下肢皮损予以换药后有所好转，但是好转不明显。
患者出院 1+ 个月后外院就诊停用羟氯喹、环孢素及布地奈德福莫特罗粉吸入剂，泼尼松龙逐渐减量，目前服用 12.5 mg/d。现患者双下肢皮损完全愈合，近 1 年哮喘未再发作，外周血嗜酸性粒细胞百分比正常。
图5
下肢皮损皮肤病理检查像（苏木精-伊红×100）
大量炎性细胞浸润（白箭）
图6
下肢皮损大体像
皮肤多发的溃烂坏死伴结痂
讨论 EGPA 又称变应性肉芽肿性血管炎或 Churg-Strauss 综合征（Churg-Strauss syndrome，CSS），是一种累及中小血管的坏死性系统性血管炎，归类于 ANCA 相关性血管炎[1-4]。EGPA 可累及肺、皮肤、心脏、胃肠道、肾等多个器官系统，表现为哮喘（成年发病为主，致哮喘发病率可达 95%）、鼻窦炎、过敏性鼻炎，主要特征是哮喘、嗜酸性粒细胞增多和血管炎表现。40～60 岁为高发年龄段[1]。
EGPA 依据病程可分为三个阶段。第一阶段，前驱期，主要表现为哮喘、鼻窦炎或过敏性鼻炎反复发作，可伴乏力、关节痛、肌痛、体重下降。该阶段可持续数月甚至数年，最长的前驱期有 30 年。第二阶段，外周血中嗜酸性粒细胞升高并浸润组织器官，主要累及肺、心脏、胃肠道。肺部游走性病变也是该阶段特征之一。第三阶段，病变累及血管，坏死性血管炎形成，出现皮肤损害如紫斑、皮下结节，常见于四肢及头皮，可伴瘙痒、疼痛或溃烂，对诊断 EGPA 有高度特异性。累及周围神经时可表现为多发性单神经炎、感觉运动性周围神经病；累及肾脏时可表现可从轻微小便异常到迅速进展的肾小球肾炎，伴随有发热、乏力、关节痛、肌痛、体重下降等全身症状。该阶段哮喘可能明显改善[2-3, 5-9]，而病理检查可见血管壁或血管外嗜酸性肉芽肿[6-9]。
EGPA 发病机制不明，遗传和环境因素相互作用所致的以嗜酸性粒细胞为主的炎症应答紊乱可能是主要的机制[1, 4]。其临床表现多样，前驱期可长达数年，易长期误诊为单纯的哮喘。本例 74 岁的女性患者，以反复喘息、气促起病，伴外周血嗜酸性粒细胞升高，长期以哮喘诊治，后期出现双下肢皮下结节伴破溃，经皮肤活检诊断 EGPA。
关于 EGPA 的诊断标准，目前最常用的是美国风湿病协会制订的以临床为主的 6 条诊断标准作为诊断依据：（1）支气管哮喘；（2）外周血嗜酸性粒细胞百分比大于 10% 或绝对值大于 1.5×109/L；（3）单发性或多发性单神经病变或多神经病变；（4）游走性或一过性肺浸润；（5）鼻窦病变；（6）病理示血管炎伴血管外嗜酸性粒细胞浸润。EGPA 的主要组织病理学表现为血管外肉芽肿形成、坏死性血管炎和血管外嗜酸性粒细胞浸润，三种表现很少同时出现，尤其对已经进行过部分治疗的患者[1]。该 6 条标准中，具备 4 条或 4 条以上，排除其他血管炎、肉芽肿性疾病，即可诊断为 EGPA[1, 7, 9-10]。
EGPA 主要需与嗜酸性粒细胞升高性疾病如高嗜酸性粒细胞综合征（hypereosinophil syndrome，HES）、ABPA、肉芽肿性疾病如肉芽肿性多血管炎（granulomatous polyangiitis，GPA）、IgG4 相关性疾病（IgG4 related diseases，IgG4-RD），以及其他类型的血管炎性疾病如显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）等鉴别[9]。HES 可表现为外周血中嗜酸性粒细胞升高，嗜酸性粒细胞浸润致器官功能障碍，但 HES 较少累及肺，哮喘罕见，病理中几乎无血管炎及肉芽肿的改变，且 ANCA 阴性[3, 5-6, 11-13]。ABPA 是一种曲霉气道定植后的超敏反应性疾病，主要临床表现为哮喘并反复发作的支气管阻塞、发热、外周血嗜酸性粒细胞增多，但不常累及鼻和鼻窦以外的其他肺外器官[3, 14-16]，影像学常可见中央型支气管扩张和支气管管壁增厚，伴 IgE 升高及曲霉特异性抗体阳性，可与之鉴别。IgG4-RD 的特征是以 IgG4 阳性的浆细胞和 CD4+ T 淋巴细胞为主的淋巴浆细胞组织浸润，常伴有纤维化、闭塞性静脉炎和血清 IgG4 水平升高，轻度组织嗜酸性粒细胞增多也很常见[1, 17]。GPA 通常引起上下呼吸道的肉芽肿性炎，其肉芽肿主要是由巨噬细胞及其衍生细胞局限性浸润和增生所形成的边界清楚的结节状病灶，超过 80% 的患者 ANCA 阳性。MPA 较常累及肾脏，通常无肉芽肿性炎，约 90% 的 MPA 患者 ANCA 阳性[1, 18]。
EGPA 严重程度分级可以通过法国血管炎研究组织五因素评分（five-factor score，FFS）标准（2011 修订版）来判断。以下 5 个因素中如果存在 1 个即计 1 分：（1）>65 岁；（2）心功能不全；（3）肾功能不全，肌酐大于 140 μmol/L（15.8 mg/L）；（4）消化道受累；（5）无耳、鼻、喉累及表现[9, 19]。FFS=0、1、≥2 分时的 5 年死亡率分别为 9%、20% 和 40%[11]。
糖皮质激素（glucocorticoid，GC）特别是泼尼松龙是 EGPA 的一线用药，其起始剂量为 0.5～1 mg·kg－1·d－1[1, 19]。对进展明显、多器官累及或难治性患者，可加用免疫抑制剂，常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等[1, 19]。当 FFS=0 分时，可单独使用 GC 治疗。当 FFS≥1 分时，除 GC 冲击治疗（甲基泼尼松龙 7.5～15 mg·kg－1·d－1 连续 3 d）外，还需要免疫抑制剂来诱导缓解。最常使用环磷酰胺，以 2 mg·kg－1·d－1 口服，或每 2 周静脉滴注 15 mg/kg，连续 3 次后可 3～4 周静脉滴注 1 次（必要时需依据肾功能和年龄调整剂量），3～6 个月后可调整为甲氨蝶呤、硫唑嘌呤进行维持治疗[19]。难治性患者还可使用静脉丙种球蛋白冲击、肿瘤坏死因子-α 及 CD-20 单抗等治疗[19]。
本例患者为老年女性，以反复喘息、气促起病，初期就诊时支气管激发试验阳性，诊断为支气管哮喘，虽发现外周血嗜酸性粒细胞百分比升高，但因哮喘本身可伴有嗜酸性粒细胞升高，故对该问题未予特别关注。6 年后因哮喘反复发作、治疗效果不佳，曾考虑 EGPA 可能并行相关排查，但因纤支镜肺组织病理活检未见典型血管炎伴血管外嗜酸性粒细胞浸润的病理改变及血清 ANCA 阴性，未能做出诊断；而又因血清真菌 G 试验阳性，影像提示存在可疑中央型支气管扩张，血清 IgE 升高，加上我院当时未开展曲霉特异性抗体检测，因此考虑 ABPA 并予以抗真菌及泼尼松龙治疗。回顾该患者肺部影像发现其支气管扩张程度轻微、不典型，而血清 IgE 升高也可见于部分 EGPA 患者，ABPA 的诊断实际缺乏较为确凿的证据。而此后全身 GC 的使用可能也成为该患者皮肤损害出现时间较晚、前驱期长达 8 年的一个因素。此外，该患者病史中一直无周围神经系统、心脏、肾、胃肠道等肺外器官系统受累的表现，也是导致 EGPA 诊断延迟的另一因素。正是因为对该患者的诊断存在疑虑，出院后我科对其进行了长期的随访，直到出现皮肤损害而最终确诊。
值得思考的是，该患者在已接受 GC 治疗且外周血嗜酸性粒细胞水平趋于正常的情况下，仍出现了双下肢皮损，我们分析这可能与泼尼松龙剂量不足及未使用免疫抑制剂相关。同样值得注意的是，该患者的皮损对最终诊断 EGPA 有明显的提示意义，其发生部位及性质特点均高度符合 EGPA 的皮损特点，皮损行组织活检可见坏死性血管炎改变。组织活检未见到典型嗜酸性粒细胞浸润，可能与泼尼松龙治疗后嗜酸性粒细胞水平正常使组织浸润减少有关。
综上所述，因 EGPA 发病率较低，临床中遇到伴嗜酸性粒细胞增高的喘息患者，早期易诊断为支气管哮喘。虽然病理学被认为是诊断的金标准，但疾病发展阶段、器官受累程度及取材组织部位等因素对其均有影响。此外，并非所有 EGPA 患者均存在 ANCA 阳性。因此，对 EGPA 的诊断不能单纯依赖病理结果及 ANCA 是否阳性，更应强调临床综合判断及动态观察，对哮喘伴外周血嗜酸性粒细胞升高的患者应考虑 EGPA 的可能。
致谢 感谢四川大学华西医院病理科姜勇医师、赵莎医师、姚宇琪医师提供病理图片采集帮助。
