引用本文： 聂姗, 袁玮, 王浩彦, 徐秋芬, 贾楠. 吸入抗胆碱能药物对稳定期慢性阻塞性肺疾病患者运动后心率恢复的影响. 中国呼吸与危重监护杂志, 2018, 17(6): 544-547. doi: 10.7507/1671-6205.201805053 复制
吸入长效抗胆碱能药物是中重度慢性阻塞性肺病（简称慢阻肺）患者的一线用药[1]，它可以改善肺功能、减少慢阻肺急性加重风险并改善其生活质量[2]。然而，Gershon 等[3]发现，使用长效抗胆碱能吸入剂会增加慢阻肺患者心血管事件发生的风险。在一些随机对照试验和 Meta 荟萃分析中也证明了这一风险的存在[4-5]，但是长效抗胆碱能药物和心血管事件的发生是否存在相关性尚不明确。
交感神经与副交感神经的平衡在调节身体的内部功能中具有重要作用。慢阻肺患者伴发心律失常及其不良预后可能与交感神经过度活跃和副交感神经活动减弱有关[6-7]。运动终止后 1 min 的心率恢复（heart rate recovery，HRR）主要反映了副交感神经活性，是反映心脏自主功能的标志之一[8]。研究发现慢阻肺患者的 HRR 降低，异常的 HRR 与死亡率的增加存在相关性[9]。本研究通过观察稳定期慢阻肺患者运动后的 HRR 情况，来探索抗胆碱能药物与慢阻肺患者自主神经功能紊乱的相关性。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
本研究纳入 2016 年 1 月至 2017 年 12 月间我院收治的Ⅱ～Ⅳ期稳定期慢阻肺患者。排除标准：（1）心律失常、冠心病、心瓣膜病、心力衰竭等影响心脏功能的疾病；（2）应用影响心脏节律药物，包括地高辛、β 阻滞剂、非双氢吡啶钙通道阻滞剂等；（3）安装心脏起搏器。该项研究获得了北京友谊医院伦理委员会批准，所有参加该项研究的患者均签署了书面的知情同意书。该项研究不存在任何形式的商业支持。共纳入 60 例，均符合 2016 版慢阻肺全球创议的诊断标准。其中，用药组患者 28 例，规律应用噻托溴铵≥1 年；对照组患者 32 例，未应用吸入性药物治疗。
1.2 方法
实验仪器采用德国 JAEGER 公司生产的 MS-Diffusion Master Screen Body 肺功能仪及 Master Screen CPX 心肺运动测试仪。在肺功能检测及心肺运动测试（cardiopulmonary exercise test，CPET）前 2 h 内所有患者均应避免吸烟及应用咖啡因类饮品。记录患者一般情况，进行肺功能检查，并在 2 周内完成 CPET。CPET 方法采用症状自限性运动方案，患者坐于功率自行车上，保持静止 3 min，随后进行 3 min 零负荷空踏运动以及负荷递增运动，直至患者最大耐受量。测试全程要求踏车转速不低于 50 r/min。整个测试过程中持续密切监测脉搏氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、12 导联心电图，血压（每 2 min 测定 1 次）。运动终止指标：SpO2≤88%；室性心动过速；心电图出现 ST 段水平或斜型向下压低≥0.1 mV；血压≥240/130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；运动过程中，收缩压下降≥20 mm Hg。由于身体不同的姿态会影响 HRR 的数值[10]，故所有患者在整个运动及运动终止恢复中，保持坐姿不变。
在 CPET 中，摄氧量（oxygen consumption，VO2）、二氧化碳排出量（carbon dioxide production，VCO2）和分钟通气量（ventilation，VE）用连续呼吸法测定。以上测定值的峰值是指运动测试高峰的 30 s 的平均值。采用 V-slope 法计算无氧域（anaerobic threshold，AT），即通过 VCO2 与 VO2 的关系曲线确定 VCO2 增加的拐点（糖无氧酵解产生的乳酸被 HCO3–中和产生 CO2，使 VCO2 突然增加与 VO2 不成比例）。由 2 名心肺运动专业的医师共同确定患者的 AT。此外，为了评估运动中的心脏反应功能情况，本研究还选取观察心率与摄氧量的斜率（HR/VO2 slope）以及分钟通气量与二氧化碳排出量的斜率（VE/VCO2 slope）[11]，同时还观察摄氧量与运动功率之间的斜率（VO2/W slope），从而评估患者的运动能力。HRR 是最大运动时的心率与运动终止后 1 min 的心率之间的差值。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 19.0 统计软件。研究数据均为计量资料，经正态性检验，静态肺功能及 CPET 各参数均符合正态分布，数据采用均数±标准差（
±s）表示。比较用药组和对照组的一般情况及 CPET 各参数，采用独立样本 t 检验。采用 Pearson 相关性分析，了解影响 HRR 的相关因素，并采用了多元线性回顾分析得出影响 HRR 数值的因素。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般情况比较
两组患者在年龄、性别、体重指数以及静态肺功能方面差异均无统计学差异（P>0.05）。结果见表 1。
表1
患者一般资料比较（
）
2.2 两组 CPET 参数比较
用药组 HRR 显著低于对照组（P=0.029）。用药组峰值 VCO2 及最大运动功率也显著低于对照组（均 P<0.05）。结果见表 2。
表2
CPET 各参数比较（
）
2.3 HRR的影响因素分析
Pearson 相关性分析结果显示，HRR 与应用噻托溴铵呈负相关（P<0.05），除 VE/VCO2 slope 外，HRR 与静态肺功能及 CPET 各参数均有显著的正相关性（P<0.05）。结果见表 3。
表3
HRR 与静态肺功能、CPET 的主要指标相关性分析
结合以上结果，进一步采取多元线性回归分析。结果表明，应用噻托溴铵粉吸入剂会影响慢阻肺患者 HRR，应用噻托溴铵粉吸入剂是 HRR 的独立影响因子。多元线性回归分析方程为 Y=12.641–4.327 X1［Y=HRR，X1=应用药物（噻托溴铵粉吸入剂）］。结果见表 4。
表4
HRR 多元线性回归
3 讨论
本研究结果表明应用抗胆碱能药物（噻托溴铵粉吸入剂）会降低稳定期慢阻肺患者的 HRR，并证实该类药物是慢阻肺患者 HRR 的独立影响因素。HRR 是反映心脏自主神经功能的重要指标，可在运动试验后即刻获得，且可靠性高、重复性好。HRR 主要靠副交感神经系统调节[8, 12]，它的降低反映了副交感神经功能减弱，而副交感神经功能减弱会增加心律失常和心肌缺血的发生[4]。
慢阻肺患者存在自主神经系统紊乱。在疾病的早期阶段，自主神经功能紊乱就已存在，这种功能的紊乱会影响心脏血管功能，影响患者的预后[13]。Lacasse 等[14]发现，与健康人群对照，稳定期慢阻肺患者运动高峰后 HRR 显著降低（HRR≤14 次/min），并证实 HRR 的降低预示疾病预后不良。心率变异性（heart rate variability，HRV）是评估自主神经功能的一项重要指标[15]，静息 HRV 在急性加重期慢阻肺患者显著异常，异常的 HRV 预示其猝死风险增加[16]。Rodríguez 等[17]发现稳定期慢阻肺患者 6 分钟步行试验后的 HRR 是预测慢阻肺患者急性加重独立危险因素。尽管目前存在这种现象的原因尚未明确，但从临床角度看，自主神经功能失衡与慢阻肺患者的不良预后存在相关性[13]。
长效吸入支气管舒张药，特别是抗胆碱能药物，是指南推荐中重度慢阻肺患者的一线治疗方案。然而，应用该类药物可能会增加心血管事件发生的风险。抗胆碱能药物可以通过两种相反的方式影响心脏功能[4]。第一，直接抑制副交感神经作用，会增加心动过速和心肌缺血发生的风险。第二，间接地减少交感神经的输入。抗胆碱能药物通过放松支气管平滑肌，增加气流，改善患者氧合，减少肺部过度通气，会降低肺动脉压力及右心室负荷，从而减少代偿增强的交感神经对心脏的刺激，降低心动过速及心肌缺血的发生。至今抗胆碱能药物对于心脏功能的影响仍然存在较大的争议。Gershon 等[3]研究提示使用长效抗胆碱能吸入剂会增加心血管事件发生的风险，但这些风险可能只发生在治疗开始的前 2～3 周，分析这种风险的发生可能与最初 2～3 周药物对心脏直接和间接作用尚不平衡有关。Wu 等[18]观察 70 例稳定期中重度慢阻肺患者应用噻托溴铵 3 个月 HRV 的变化，发现在治疗 1 个月后患者 HRV 较初始存在显著差异，而在应用 3 个月之后的评估中发现这种差异消失。以上研究结果提示在应用抗胆碱能药物早期治疗中，抗胆碱能药物抑制副交感神经释放的作用占据主导地位，因此可能增加心血管不良事件发生的风险。但长期应用这种药物治疗对自主神经功能的影响目前仍不明确。本研究结果显示，无心脏基础疾病的稳定期慢阻肺患者在使用了 1 年以上的抗胆碱能药物后，HRR 显著低于未应用药物组。这证明长期应用抗胆碱能药物会影响慢阻肺患者自主神经系统的平衡，故推断长期应用抗胆碱能药物会增加心脏不良事件发生的风险。本研究还发现在使用抗胆碱能药物满 1 年的患者中，峰值 VCO2 和最大运动功率显著低于对照组，提示应用该类药物可能并没有提升患者的通气能力，也并未增加患者的运动能力。
本研究也存在一定的局限性。入组病例偏少，研究用药时间偏短，且入组患者中仅有 1 例肺功能分级为Ⅳ级，患者疾病分期的分布不够全面。关于抗胆碱能药物对不同分期患者的 HRR 影响是否存在差异以及该类药物对患者慢阻肺患者预后的影响，我们将在今后的研究中进一步探讨。本研究结果提示抗胆碱能药物会影响稳定期慢阻肺患者运动后 HRR，但产生该影响的机制尚不明确，期待进一步的临床和基础研究。
综上所述，抗胆碱能药物会影响稳定期慢阻肺患者的 HRR，表明该类药物会影响心脏自主神经功能，加剧慢阻肺患者自主神经系统失衡。提示临床医生应用吸入性抗胆碱能药时，特别是对存在心脏基础疾病的慢阻肺患者，需格外谨慎。
吸入长效抗胆碱能药物是中重度慢性阻塞性肺病（简称慢阻肺）患者的一线用药[1]，它可以改善肺功能、减少慢阻肺急性加重风险并改善其生活质量[2]。然而，Gershon 等[3]发现，使用长效抗胆碱能吸入剂会增加慢阻肺患者心血管事件发生的风险。在一些随机对照试验和 Meta 荟萃分析中也证明了这一风险的存在[4-5]，但是长效抗胆碱能药物和心血管事件的发生是否存在相关性尚不明确。
交感神经与副交感神经的平衡在调节身体的内部功能中具有重要作用。慢阻肺患者伴发心律失常及其不良预后可能与交感神经过度活跃和副交感神经活动减弱有关[6-7]。运动终止后 1 min 的心率恢复（heart rate recovery，HRR）主要反映了副交感神经活性，是反映心脏自主功能的标志之一[8]。研究发现慢阻肺患者的 HRR 降低，异常的 HRR 与死亡率的增加存在相关性[9]。本研究通过观察稳定期慢阻肺患者运动后的 HRR 情况，来探索抗胆碱能药物与慢阻肺患者自主神经功能紊乱的相关性。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
本研究纳入 2016 年 1 月至 2017 年 12 月间我院收治的Ⅱ～Ⅳ期稳定期慢阻肺患者。排除标准：（1）心律失常、冠心病、心瓣膜病、心力衰竭等影响心脏功能的疾病；（2）应用影响心脏节律药物，包括地高辛、β 阻滞剂、非双氢吡啶钙通道阻滞剂等；（3）安装心脏起搏器。该项研究获得了北京友谊医院伦理委员会批准，所有参加该项研究的患者均签署了书面的知情同意书。该项研究不存在任何形式的商业支持。共纳入 60 例，均符合 2016 版慢阻肺全球创议的诊断标准。其中，用药组患者 28 例，规律应用噻托溴铵≥1 年；对照组患者 32 例，未应用吸入性药物治疗。
1.2 方法
实验仪器采用德国 JAEGER 公司生产的 MS-Diffusion Master Screen Body 肺功能仪及 Master Screen CPX 心肺运动测试仪。在肺功能检测及心肺运动测试（cardiopulmonary exercise test，CPET）前 2 h 内所有患者均应避免吸烟及应用咖啡因类饮品。记录患者一般情况，进行肺功能检查，并在 2 周内完成 CPET。CPET 方法采用症状自限性运动方案，患者坐于功率自行车上，保持静止 3 min，随后进行 3 min 零负荷空踏运动以及负荷递增运动，直至患者最大耐受量。测试全程要求踏车转速不低于 50 r/min。整个测试过程中持续密切监测脉搏氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、12 导联心电图，血压（每 2 min 测定 1 次）。运动终止指标：SpO2≤88%；室性心动过速；心电图出现 ST 段水平或斜型向下压低≥0.1 mV；血压≥240/130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；运动过程中，收缩压下降≥20 mm Hg。由于身体不同的姿态会影响 HRR 的数值[10]，故所有患者在整个运动及运动终止恢复中，保持坐姿不变。
在 CPET 中，摄氧量（oxygen consumption，VO2）、二氧化碳排出量（carbon dioxide production，VCO2）和分钟通气量（ventilation，VE）用连续呼吸法测定。以上测定值的峰值是指运动测试高峰的 30 s 的平均值。采用 V-slope 法计算无氧域（anaerobic threshold，AT），即通过 VCO2 与 VO2 的关系曲线确定 VCO2 增加的拐点（糖无氧酵解产生的乳酸被 HCO3–中和产生 CO2，使 VCO2 突然增加与 VO2 不成比例）。由 2 名心肺运动专业的医师共同确定患者的 AT。此外，为了评估运动中的心脏反应功能情况，本研究还选取观察心率与摄氧量的斜率（HR/VO2 slope）以及分钟通气量与二氧化碳排出量的斜率（VE/VCO2 slope）[11]，同时还观察摄氧量与运动功率之间的斜率（VO2/W slope），从而评估患者的运动能力。HRR 是最大运动时的心率与运动终止后 1 min 的心率之间的差值。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 19.0 统计软件。研究数据均为计量资料，经正态性检验，静态肺功能及 CPET 各参数均符合正态分布，数据采用均数±标准差（
±s）表示。比较用药组和对照组的一般情况及 CPET 各参数，采用独立样本 t 检验。采用 Pearson 相关性分析，了解影响 HRR 的相关因素，并采用了多元线性回顾分析得出影响 HRR 数值的因素。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组一般情况比较
两组患者在年龄、性别、体重指数以及静态肺功能方面差异均无统计学差异（P>0.05）。结果见表 1。
表1
患者一般资料比较（
）
2.2 两组 CPET 参数比较
用药组 HRR 显著低于对照组（P=0.029）。用药组峰值 VCO2 及最大运动功率也显著低于对照组（均 P<0.05）。结果见表 2。
表2
CPET 各参数比较（
）
2.3 HRR的影响因素分析
Pearson 相关性分析结果显示，HRR 与应用噻托溴铵呈负相关（P<0.05），除 VE/VCO2 slope 外，HRR 与静态肺功能及 CPET 各参数均有显著的正相关性（P<0.05）。结果见表 3。
表3
HRR 与静态肺功能、CPET 的主要指标相关性分析
结合以上结果，进一步采取多元线性回归分析。结果表明，应用噻托溴铵粉吸入剂会影响慢阻肺患者 HRR，应用噻托溴铵粉吸入剂是 HRR 的独立影响因子。多元线性回归分析方程为 Y=12.641–4.327 X1［Y=HRR，X1=应用药物（噻托溴铵粉吸入剂）］。结果见表 4。
表4
HRR 多元线性回归
3 讨论
本研究结果表明应用抗胆碱能药物（噻托溴铵粉吸入剂）会降低稳定期慢阻肺患者的 HRR，并证实该类药物是慢阻肺患者 HRR 的独立影响因素。HRR 是反映心脏自主神经功能的重要指标，可在运动试验后即刻获得，且可靠性高、重复性好。HRR 主要靠副交感神经系统调节[8, 12]，它的降低反映了副交感神经功能减弱，而副交感神经功能减弱会增加心律失常和心肌缺血的发生[4]。
慢阻肺患者存在自主神经系统紊乱。在疾病的早期阶段，自主神经功能紊乱就已存在，这种功能的紊乱会影响心脏血管功能，影响患者的预后[13]。Lacasse 等[14]发现，与健康人群对照，稳定期慢阻肺患者运动高峰后 HRR 显著降低（HRR≤14 次/min），并证实 HRR 的降低预示疾病预后不良。心率变异性（heart rate variability，HRV）是评估自主神经功能的一项重要指标[15]，静息 HRV 在急性加重期慢阻肺患者显著异常，异常的 HRV 预示其猝死风险增加[16]。Rodríguez 等[17]发现稳定期慢阻肺患者 6 分钟步行试验后的 HRR 是预测慢阻肺患者急性加重独立危险因素。尽管目前存在这种现象的原因尚未明确，但从临床角度看，自主神经功能失衡与慢阻肺患者的不良预后存在相关性[13]。
长效吸入支气管舒张药，特别是抗胆碱能药物，是指南推荐中重度慢阻肺患者的一线治疗方案。然而，应用该类药物可能会增加心血管事件发生的风险。抗胆碱能药物可以通过两种相反的方式影响心脏功能[4]。第一，直接抑制副交感神经作用，会增加心动过速和心肌缺血发生的风险。第二，间接地减少交感神经的输入。抗胆碱能药物通过放松支气管平滑肌，增加气流，改善患者氧合，减少肺部过度通气，会降低肺动脉压力及右心室负荷，从而减少代偿增强的交感神经对心脏的刺激，降低心动过速及心肌缺血的发生。至今抗胆碱能药物对于心脏功能的影响仍然存在较大的争议。Gershon 等[3]研究提示使用长效抗胆碱能吸入剂会增加心血管事件发生的风险，但这些风险可能只发生在治疗开始的前 2～3 周，分析这种风险的发生可能与最初 2～3 周药物对心脏直接和间接作用尚不平衡有关。Wu 等[18]观察 70 例稳定期中重度慢阻肺患者应用噻托溴铵 3 个月 HRV 的变化，发现在治疗 1 个月后患者 HRV 较初始存在显著差异，而在应用 3 个月之后的评估中发现这种差异消失。以上研究结果提示在应用抗胆碱能药物早期治疗中，抗胆碱能药物抑制副交感神经释放的作用占据主导地位，因此可能增加心血管不良事件发生的风险。但长期应用这种药物治疗对自主神经功能的影响目前仍不明确。本研究结果显示，无心脏基础疾病的稳定期慢阻肺患者在使用了 1 年以上的抗胆碱能药物后，HRR 显著低于未应用药物组。这证明长期应用抗胆碱能药物会影响慢阻肺患者自主神经系统的平衡，故推断长期应用抗胆碱能药物会增加心脏不良事件发生的风险。本研究还发现在使用抗胆碱能药物满 1 年的患者中，峰值 VCO2 和最大运动功率显著低于对照组，提示应用该类药物可能并没有提升患者的通气能力，也并未增加患者的运动能力。
本研究也存在一定的局限性。入组病例偏少，研究用药时间偏短，且入组患者中仅有 1 例肺功能分级为Ⅳ级，患者疾病分期的分布不够全面。关于抗胆碱能药物对不同分期患者的 HRR 影响是否存在差异以及该类药物对患者慢阻肺患者预后的影响，我们将在今后的研究中进一步探讨。本研究结果提示抗胆碱能药物会影响稳定期慢阻肺患者运动后 HRR，但产生该影响的机制尚不明确，期待进一步的临床和基础研究。
综上所述，抗胆碱能药物会影响稳定期慢阻肺患者的 HRR，表明该类药物会影响心脏自主神经功能，加剧慢阻肺患者自主神经系统失衡。提示临床医生应用吸入性抗胆碱能药时，特别是对存在心脏基础疾病的慢阻肺患者，需格外谨慎。
