引用本文： 张弘, 娜地拉·阿布里孜, 彭敏, 蔡柏蔷. 闭塞性细支气管炎 16 例临床分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2019, 18(3): 241-246. doi: 10.7507/1671-6205.201808049 复制
闭塞性细支气管炎（obliterative bronchiolitis，OB）是一种临床少见的、进行性加重、不可逆气流受限疾病[1]。疾病的发生是由于多种原因所致呼吸性细支气管和终末细支气管损伤。病因包括移植相关（如造血干细胞移植、肺移植）或者非移植相关（如感染、吸入损伤、自身免疫疾病）。病理特征为细支气管及其周围炎症和纤维化导致管腔狭窄或闭塞。临床表现为进行性呼吸困难和咳嗽，容易被误诊为哮喘和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）。我们检索并总结分析了我院住院患者中确诊 OB 的患者，分析其临床和影像特征，旨在提高临床医师的认识，建立完整的临床思维，尽早明确诊断、合理治疗。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入 1990 年 1 月至 2018 年 5 月间我院住院患者中出院诊断为 OB 的患者。复习病历及影像资料，排除不符合 OB 诊断或者资料不全无法评价者。
1.2 方法
1.2.1 病例检索方法
以“闭塞性细支气管炎”为关键词检索北京协和医院病案系统。
1.2.2 OB 诊断标准
参照文献[1-2]的标准。（1）肺功能符合以下三个特征：第 1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<0.7，FEV1 占预计值百分比（FEV1%pred）<75% 或者同基线相比下降大于 10%，残气量（residual volume，RV）占预计值百分比（RV%pred）>120% 或者 RV/肺总量（total lung capacity，TLC）>40%；（2）胸部高分辨率 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）：可见马赛克灌注，吸呼气相 CT 可见空气陷闭征，伴或不伴轻度小气道壁增厚或支气管扩张；并且不伴显著的磨玻璃影、实变影、树芽征或者小叶中心结节；（3）病理学证实符合 OB；（4）结合临床：排除感染，排除慢阻肺或者哮喘等常见气道阻塞性疾病。符合 1+2+4 为临床诊断 OB，符合 1+2+3+4 为病理确诊 OB。
1.2.3 观察指标
复习病历及影像资料，分析纳入病例的临床症状、基础疾病、实验室检查、影像学特征、诊断方法、治疗选择、治疗反应及转归等。
1.3 统计学方法
分类数据用例和百分比表示，定量数据用中位数和范围表示。
2 结果
2.1 一般资料
1990 年 1 月至 2018 年 5 月间出院诊断为 OB 者共 19 例。其中 3 例不符合 OB 诊断或者资料不全无法评价，予以排除。符合 OB 诊断的 16 例患者中，2 例通过病理确诊，其余 14 例为临床诊断。其中，女 12 例，男 4 例；年龄 17～55 岁（中位年龄 33.5 岁），仅 2 例患者大于 40 岁。16 例患者，住院科室分别为呼吸科（8 例）、血液内科（3 例）、免疫内科（2 例）、普通内科（1 例）、神经内科（1 例）、内科 ICU（1 例）等。1 例患者有吸烟史。
2.2 临床症状
16 例患者的常见症状包括活动后气促 15 例（93.8%）、咳嗽 10 例（62.5%）及咳痰 8 例（50.0%）。气促是患者就诊的主要原因，并且症状呈进行性加重。2 例（12.5%）患者在病程中出现了纵隔气肿。从出现呼吸道症状到确诊 OB 的中位病程为 11.2 个月（1～36 个月）。14 例患者在诊断原发病后 14.9 个月（2～47 个月）才出现呼吸道症状。2 例患者因呼吸道症状就诊，检查过程中发现存在原发病，即胸腺瘤和干燥综合征等。由于原发病症状不明显，故原发病存在时间无法确定。
2.3 基础疾病
患者均合并有其他疾病。其中，副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus，PNP）6 例：Castleman 病 2 例，淋巴系统肿瘤 2 例，腹膜后炎性肌纤维母细胞瘤 1 例（同时合并重症肌无力），淋巴滤泡树突细胞瘤 1 例；慢性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）3 例，均为白血病、异基因造血干细胞移植术（hematopoietic stem-cell transplantation，HSCT）后；自身免疫疾病 2 例，包括白塞氏病和干燥综合征；其他疾病包括胸腺瘤 2 例，多发性骨髓瘤 1 例，重症肌无力 1 例，口腔扁平苔藓 1 例。
2.4 实验室检查
患者均进行了血气分析，动脉血氧分压（arterial oxygen partial pressure，PaO2）（空气氧）中位数 55 mm Hg（49～89 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa），动脉血二氧化碳分压（arterial carbon dioxide partial pressure，PaCO2）中位数 48 mm Hg（33.5～74 mm Hg）。其中，14 例（87.5%）出现低氧血症，9 例（56.3%）符合Ⅱ型呼吸衰竭。肺功能检查结果，FEV1%pred 为 22%（11%～39%），FVC%pred 为 35%（21%～64%）。FEV1/FVC 为 42%（29%～78%），仅 1 例患者因为存在严重气体陷闭、FVC 显著下降，所以 FEV1/FVC>70%，但结合 FV 曲线仍然符合阻塞性通气功能障碍。11 例为极重度阻塞性通气功能障碍，其余为重度阻塞性通气功能障碍。所有患者支气管舒张试验均为阴性。6 例患者完成体描箱检查，TLC%pred 102%（74%～124%），RV%pred 247%（132%～293%），RV/TLC 66.5%（48.6%～78.7%）。5 例患者完成弥散功能检查，一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）占预计值百分比 63.8%（47.7%～71.2%）。
2.5 影像表现
患者均完成胸部 HRCT 检查。其中，10 例有淡磨玻璃影，9 例有局部或者广泛肺组织密度降低或者肺气肿表现（图 1a），8 例患者有马赛克征（图 1b、1c），7 例有支气管扩张（图 1 a），1 例有支气管管壁增厚表现。7 例患者同时完成呼气末和吸气末 HRCT 的检查，其中 3 例有气体陷闭表现（图 1d）。
图1
胸部 HRCT 检查像
a. 双肺广泛密度降低、肺气肿以及肺血管纹理减少，局部残留少许相对正常肺组织，可见支气管扩张；b. 受累部位肺组织密度降低、该区域肺血管纹理也相对减少，正常肺组织密度相对较高，两者对比形成马赛克灌注；c. 吸气相，显示马赛克灌注，即受累部位肺组织密度降低、与密度相对较高的正常肺组织形成对比；d. 呼气相，病变肺组织无明显容积缩小和密度增高，而正常肺组织密度增高，两者对比更加显著，形成气体陷闭征象
2.6 病理表现
4 例患者曾行支气管镜及经支气管镜肺活检检查，病理结果表现为慢性炎症等非特异性表现。其中 2 例行外科肺活检，病理诊断为 OB。
2.7 治疗选择
除进行原发病治疗（肿瘤化疗、手术等）之外，针对 OB 进行了以下治疗，包括 10 例患者曾使用口服糖皮质激素治疗，使用泼尼松剂量 15～60 mg/d，10 例患者采用吸入糖皮质激素联合支气管舒张剂治疗，12 例患者使用阿奇霉素治疗。
2.8 预后
16 例患者中 7 例失访，3 例死亡，6 例存活。死亡者的死亡时间分别为诊断后 1、5 及 8 个月，死因分别为呼吸衰竭、呼吸道感染及原发病。存活者的中位生存期 22 个月（8～80 个月），其中 1 例接受肺移植。
3 讨论
OB 是一组以小气道受累为特征的少见疾病。OB 在临床上诊断很困难，本组患者或者通过仔细复习病历及影像资料、并通过专家组讨论后临床诊断，或者经病理确诊。本组患者多为青壮年，临床表现为进行加重的呼吸困难和活动受限，病理生理特点为重度和极重度阻塞性通气功能障碍，并且均伴有多种基础疾病。
OB 临床上可以分为两类。一类有明确暴露因素，包括吸入有毒气体（如化学战争毒物，化肥，食品加工厂香精，塑料、泡沫、电池等燃烧释放的化学物质，玻璃纤维加工，家用清洁剂等）[3-8]，感染后 OB（常见于病毒）[9-10]，自身免疫疾病（如类风湿性关节炎）[11]，PNP 和 Castleman 病[12-15]，药物等[16]，以及肺移植后 OB 和造血干细胞移植后 OB[17-19]。另一类为特发性 OB，诊断困难、通常需要病理证据。现有关于 OB 的研究中，肺移植和 HSCT 相关的 OB 研究相对较多，而其他类型 OB 的相关文献相对较少，多数为个案报道或小规模的病例系列研究，国内少有报道。
我们的结果显示 OB 与多种基础疾病有关。本组患者是综合医院收治的 OB 患者，因此并未包括肺移植后 OB。本组患者最常见的病因为 PNP 和 HSCT，与以往文献类似[1, 16]。文献报道合并 OB 的 PNP 患者，最常见的肿瘤是 Castleman 病，其次是淋巴瘤，比较少见的慢性淋巴细胞白血病和炎性肌纤维母细胞瘤等[15]，我们的结果也与之类似。与既往文献不一致之处在于，本研究发现一些与 OB 可能相关的少见病因。文献报道自身免疫疾病中类风湿性关节炎最常合并 OB[11]，而我们发现白塞病和干燥综合征也可以合并 OB。白塞病和干燥综合征合并闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎屡见报道，但是合并 OB 非常罕见[20]。本组 OB 患者中，有 2 例分别合并重症肌无力和扁平苔藓，这两例均通过外科肺活检确诊。扁平苔藓合并 OB 很罕见，既往仅有 1 篇文献报道天疱疮样扁平苔藓合并 OB[21]，而文献中未见重症肌无力合并 OB 报道。这组患者中也有胸腺瘤合并 OB，文献曾有报道胸腺瘤合并 PNP[22]，但是胸腺瘤单独合并 OB 未见报道，然而我们自己的经验胸腺瘤可以合并 OB 或者其他类型小气道疾病。因此，本研究显示 OB 可以继发于多种病因或者合并多种疾病，而仔细挖掘这些病因对于 OB 的诊断起到重要的提示作用。
OB 患者临床表现缺乏特异性。本组患者均表现为显著的呼吸困难和活动受限、伴或不伴咳嗽，与文献报道一致[1, 16]。OB 患者还可以有跟基础病相关的临床表现，比如 HSCT 继发 OB，可有喘息、鼻窦炎，还可伴有慢性 GVHD 的症状和体征，特别是皮肤改变和口眼干。OB 患者查体可以闻及呼气末干鸣。总之，OB 的症状和体征缺乏特异性，这是导致诊断困难和诊断延迟的重要原因。
OB 的影像表现具有一定特征性，胸部 HRCT 表现为马赛克灌注，吸呼气相 CT 可以表现为气体陷闭，可伴有轻度支气管扩张和支气管壁增厚[23]。马赛克灌注是指肺内片状密度不均匀，可见于肺间质病、小气道疾病或者肺血管疾病，进一步可以做吸呼气相 CT 进行鉴别。吸呼气相 CT 气体陷闭征象则提示小气道病变。本组患者胸部主要影像特点之一是马赛克灌注，但是完成呼气相 CT 的患者中仅有近一半的患者表现出气体陷闭征象。另外一个特点，本组部分患者仅表现双肺弥漫密度降低、肺气肿表现，而缺乏典型马赛克灌注表现。尽管既往文献将吸呼气相 CT 气体陷闭征象作为是 OB 的诊断标准之一[1-2]，但是重症 OB 患者，由于气体陷闭广泛而严重，所以吸呼气相 CT 差别可以不显著、缺少典型的气体陷闭征，甚至仅表现为广泛密度减低[24]。诊断需要值得注意的是，OB 胸部 HRCT 表现不应该包括以下表现，一旦发生、要考虑其他疾病：如有显著的磨玻璃影、应考虑过敏性肺炎，多发实变影提示隐源性机化性肺炎，树芽征常见于感染性细支气管炎，而磨玻璃密度的小叶中心结节要考虑 RB-ILD 或者过敏性肺炎。因此，马赛克灌注、尤其是呼吸相 CT 显示气体陷闭征象，或者双肺弥漫密度降低，高度提示 OB。但是多种弥漫性肺实质疾病均可合并小气道损害，应该根据影像特征进行充分的鉴别诊断。
肺功能是诊断 OB 的重要依据。本组 OB 患者肺功能均表现为阻塞性通气功能障碍，并且残气量增加，与文献报道类似[1, 16, 23, 25]。OB 患者其他肺功能特点还包括，早期表现为用力呼气流量（FEF25-75）下降，晚期可有 DLCO 下降。值得注意的是，本组患者肺功能均为重度和极重度阻塞性通气功能障碍，提示患者诊断时均处于疾病较晚阶段，因此应提高对 OB 的认识、尽可能早期诊断。有相关 OB 危险因素的患者，应密切监测肺功能，关注有无 FEV1 和 FEV1/FVC 下降，为提高敏感性、还可以监测 FEF25-75 变化情况，以达到早期诊断的目的[1, 26]。
OB 患者临床表现为呼吸困难和咳嗽，肺功能表现为阻塞性通气功能障碍，与哮喘和慢阻肺很相似。实际临床中可能存在相当比例的职业环境相关或感染后 OB 患者，由于暴露因素不够显著，很容易被误诊为慢阻肺或者哮喘。OB 与哮喘的鉴别要点为，症状进行加重，而非间断发作和缓解，肺功损害重，缺乏过敏证据，对吸入糖皮质激素和支气管扩张疗效欠佳。OB 与慢阻肺的鉴别要点为，发病年龄更早，症状和肺功能损害更重、并且病情进展更快，缺少大量吸烟病史，影像表现慢阻肺更容易出现小叶中心肺气肿和肺大疱、上肺更重，而 OB 表现为马赛克灌注、气体限闭和弥漫性肺气肿。OB 常常伴有基础疾病，但其危险因素不同于这些基础疾病。因此，对于严重气道阻塞性疾病，要积极挖掘病史中的暴露因素和基础疾病，有助于诊断 OB。
OB 诊断缺乏统一标准，研究得相对较多的是 HSCT 和肺移植后 OB。HSCT 后 OB 的诊断标准包括[1-2]：（1）FEV1/FVC<0.7，FEV1%pred<75% 或者同基线比较下降>10%；（2）RV 或者 RV/TLC 占预计值>120%；（3）吸呼相 HRCT 可见空气陷闭征；（4）无感染证据；（5）有其他慢性 GVHD 表现。肺移植后 OB，其诊断或者是经组织病理学检查确诊 OB，或者是根据肺功能变化诊断闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）。BOS 的诊断也是基于 FEV1 下降，为了提高敏感性，后来又引入了 FEF25-75[1, 26]。其他类型 OB 诊断可以参考上述标准，然而符合上述肺功能和影像标准、仅仅是必要而不充分条件，因此其他类型 OB 的临床诊断仍然很困难。
通过本组患者，我们的体会是，OB 的诊断要综合考虑病因、临床、影像、肺功能特点，以及组织病理学。首先，慢性咳嗽及呼吸困难、肺功能为阻塞性通气功能障碍，但是又不符合典型哮喘或慢阻肺，如不吸烟的中青年人、症状和肺功能损害重、吸入糖皮质激素或支气管舒张剂效果不佳，应该将 OB 列入鉴别诊断范围。第二，病因和暴露因素对于诊断 OB 具有重要提示作用，如有毒烟雾和化学物质的暴露史或职业接触史、病毒感染、肺移植/HSCT，或者结缔组织病。有明确暴露因素或者相关疾病，结合典型的临床、肺功能和影像表现，可以做出临床诊断，肺活检并非必须。第三、确诊仍然需要肺活检，特别是外科肺活检。经支气管肺活检难以达到小气道，因此通常不足以确诊。但是部分患者肺功能损害重、肺活检风险高，并且肺活检能否改变治疗和预后仍是未知，因此是否进行外科肺活检应该充分衡量风险效益比。
目前 OB 仍然缺乏统一的治疗方案。不同类型的 OB，其治疗取决于基础疾病。HSCT 后或者肺移植后 OB，应用全身糖皮质激素和免疫抑制治疗。呼吸科用药包括吸入型糖皮质激素、吸入长效 β 受体激动剂、孟鲁司特以及阿奇霉素治疗[27-32]。其他类型 OB 治疗也可以借鉴上述治疗，但是临床证据仍然有限。其他治疗措施包括规律使用肺炎疫苗和流感疫苗，低氧的患者可以给予氧疗，晚期患者需要肺移植。
本研究的局限性在于，研究为回顾性、并且病例数较少。目前 OB 还有很多问题尚不清楚，包括 OB 的诊断标准，尤其是非移植相关 OB 的诊断标准，以及不同类型 OB 的自然病程、预后、发病机制、合理治疗方案等等，需要更多的研究来证实。
总之，OB 是一组有多种病因导致的进行性加重的气流受限性疾病，其诊断需要综合考虑临床、影像及病理特征。有明确的暴露因素或者相关疾病，结合典型的临床、影像、肺功能特征，通常可以明确诊断，必要时充分衡量风险效益比后进行外科肺活检以明确诊断。
闭塞性细支气管炎（obliterative bronchiolitis，OB）是一种临床少见的、进行性加重、不可逆气流受限疾病[1]。疾病的发生是由于多种原因所致呼吸性细支气管和终末细支气管损伤。病因包括移植相关（如造血干细胞移植、肺移植）或者非移植相关（如感染、吸入损伤、自身免疫疾病）。病理特征为细支气管及其周围炎症和纤维化导致管腔狭窄或闭塞。临床表现为进行性呼吸困难和咳嗽，容易被误诊为哮喘和慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）。我们检索并总结分析了我院住院患者中确诊 OB 的患者，分析其临床和影像特征，旨在提高临床医师的认识，建立完整的临床思维，尽早明确诊断、合理治疗。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入 1990 年 1 月至 2018 年 5 月间我院住院患者中出院诊断为 OB 的患者。复习病历及影像资料，排除不符合 OB 诊断或者资料不全无法评价者。
1.2 方法
1.2.1 病例检索方法
以“闭塞性细支气管炎”为关键词检索北京协和医院病案系统。
1.2.2 OB 诊断标准
参照文献[1-2]的标准。（1）肺功能符合以下三个特征：第 1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<0.7，FEV1 占预计值百分比（FEV1%pred）<75% 或者同基线相比下降大于 10%，残气量（residual volume，RV）占预计值百分比（RV%pred）>120% 或者 RV/肺总量（total lung capacity，TLC）>40%；（2）胸部高分辨率 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）：可见马赛克灌注，吸呼气相 CT 可见空气陷闭征，伴或不伴轻度小气道壁增厚或支气管扩张；并且不伴显著的磨玻璃影、实变影、树芽征或者小叶中心结节；（3）病理学证实符合 OB；（4）结合临床：排除感染，排除慢阻肺或者哮喘等常见气道阻塞性疾病。符合 1+2+4 为临床诊断 OB，符合 1+2+3+4 为病理确诊 OB。
1.2.3 观察指标
复习病历及影像资料，分析纳入病例的临床症状、基础疾病、实验室检查、影像学特征、诊断方法、治疗选择、治疗反应及转归等。
1.3 统计学方法
分类数据用例和百分比表示，定量数据用中位数和范围表示。
2 结果
2.1 一般资料
1990 年 1 月至 2018 年 5 月间出院诊断为 OB 者共 19 例。其中 3 例不符合 OB 诊断或者资料不全无法评价，予以排除。符合 OB 诊断的 16 例患者中，2 例通过病理确诊，其余 14 例为临床诊断。其中，女 12 例，男 4 例；年龄 17～55 岁（中位年龄 33.5 岁），仅 2 例患者大于 40 岁。16 例患者，住院科室分别为呼吸科（8 例）、血液内科（3 例）、免疫内科（2 例）、普通内科（1 例）、神经内科（1 例）、内科 ICU（1 例）等。1 例患者有吸烟史。
2.2 临床症状
16 例患者的常见症状包括活动后气促 15 例（93.8%）、咳嗽 10 例（62.5%）及咳痰 8 例（50.0%）。气促是患者就诊的主要原因，并且症状呈进行性加重。2 例（12.5%）患者在病程中出现了纵隔气肿。从出现呼吸道症状到确诊 OB 的中位病程为 11.2 个月（1～36 个月）。14 例患者在诊断原发病后 14.9 个月（2～47 个月）才出现呼吸道症状。2 例患者因呼吸道症状就诊，检查过程中发现存在原发病，即胸腺瘤和干燥综合征等。由于原发病症状不明显，故原发病存在时间无法确定。
2.3 基础疾病
患者均合并有其他疾病。其中，副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus，PNP）6 例：Castleman 病 2 例，淋巴系统肿瘤 2 例，腹膜后炎性肌纤维母细胞瘤 1 例（同时合并重症肌无力），淋巴滤泡树突细胞瘤 1 例；慢性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）3 例，均为白血病、异基因造血干细胞移植术（hematopoietic stem-cell transplantation，HSCT）后；自身免疫疾病 2 例，包括白塞氏病和干燥综合征；其他疾病包括胸腺瘤 2 例，多发性骨髓瘤 1 例，重症肌无力 1 例，口腔扁平苔藓 1 例。
2.4 实验室检查
患者均进行了血气分析，动脉血氧分压（arterial oxygen partial pressure，PaO2）（空气氧）中位数 55 mm Hg（49～89 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa），动脉血二氧化碳分压（arterial carbon dioxide partial pressure，PaCO2）中位数 48 mm Hg（33.5～74 mm Hg）。其中，14 例（87.5%）出现低氧血症，9 例（56.3%）符合Ⅱ型呼吸衰竭。肺功能检查结果，FEV1%pred 为 22%（11%～39%），FVC%pred 为 35%（21%～64%）。FEV1/FVC 为 42%（29%～78%），仅 1 例患者因为存在严重气体陷闭、FVC 显著下降，所以 FEV1/FVC>70%，但结合 FV 曲线仍然符合阻塞性通气功能障碍。11 例为极重度阻塞性通气功能障碍，其余为重度阻塞性通气功能障碍。所有患者支气管舒张试验均为阴性。6 例患者完成体描箱检查，TLC%pred 102%（74%～124%），RV%pred 247%（132%～293%），RV/TLC 66.5%（48.6%～78.7%）。5 例患者完成弥散功能检查，一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）占预计值百分比 63.8%（47.7%～71.2%）。
2.5 影像表现
患者均完成胸部 HRCT 检查。其中，10 例有淡磨玻璃影，9 例有局部或者广泛肺组织密度降低或者肺气肿表现（图 1a），8 例患者有马赛克征（图 1b、1c），7 例有支气管扩张（图 1 a），1 例有支气管管壁增厚表现。7 例患者同时完成呼气末和吸气末 HRCT 的检查，其中 3 例有气体陷闭表现（图 1d）。
图1
胸部 HRCT 检查像
a. 双肺广泛密度降低、肺气肿以及肺血管纹理减少，局部残留少许相对正常肺组织，可见支气管扩张；b. 受累部位肺组织密度降低、该区域肺血管纹理也相对减少，正常肺组织密度相对较高，两者对比形成马赛克灌注；c. 吸气相，显示马赛克灌注，即受累部位肺组织密度降低、与密度相对较高的正常肺组织形成对比；d. 呼气相，病变肺组织无明显容积缩小和密度增高，而正常肺组织密度增高，两者对比更加显著，形成气体陷闭征象
2.6 病理表现
4 例患者曾行支气管镜及经支气管镜肺活检检查，病理结果表现为慢性炎症等非特异性表现。其中 2 例行外科肺活检，病理诊断为 OB。
2.7 治疗选择
除进行原发病治疗（肿瘤化疗、手术等）之外，针对 OB 进行了以下治疗，包括 10 例患者曾使用口服糖皮质激素治疗，使用泼尼松剂量 15～60 mg/d，10 例患者采用吸入糖皮质激素联合支气管舒张剂治疗，12 例患者使用阿奇霉素治疗。
2.8 预后
16 例患者中 7 例失访，3 例死亡，6 例存活。死亡者的死亡时间分别为诊断后 1、5 及 8 个月，死因分别为呼吸衰竭、呼吸道感染及原发病。存活者的中位生存期 22 个月（8～80 个月），其中 1 例接受肺移植。
3 讨论
OB 是一组以小气道受累为特征的少见疾病。OB 在临床上诊断很困难，本组患者或者通过仔细复习病历及影像资料、并通过专家组讨论后临床诊断，或者经病理确诊。本组患者多为青壮年，临床表现为进行加重的呼吸困难和活动受限，病理生理特点为重度和极重度阻塞性通气功能障碍，并且均伴有多种基础疾病。
OB 临床上可以分为两类。一类有明确暴露因素，包括吸入有毒气体（如化学战争毒物，化肥，食品加工厂香精，塑料、泡沫、电池等燃烧释放的化学物质，玻璃纤维加工，家用清洁剂等）[3-8]，感染后 OB（常见于病毒）[9-10]，自身免疫疾病（如类风湿性关节炎）[11]，PNP 和 Castleman 病[12-15]，药物等[16]，以及肺移植后 OB 和造血干细胞移植后 OB[17-19]。另一类为特发性 OB，诊断困难、通常需要病理证据。现有关于 OB 的研究中，肺移植和 HSCT 相关的 OB 研究相对较多，而其他类型 OB 的相关文献相对较少，多数为个案报道或小规模的病例系列研究，国内少有报道。
我们的结果显示 OB 与多种基础疾病有关。本组患者是综合医院收治的 OB 患者，因此并未包括肺移植后 OB。本组患者最常见的病因为 PNP 和 HSCT，与以往文献类似[1, 16]。文献报道合并 OB 的 PNP 患者，最常见的肿瘤是 Castleman 病，其次是淋巴瘤，比较少见的慢性淋巴细胞白血病和炎性肌纤维母细胞瘤等[15]，我们的结果也与之类似。与既往文献不一致之处在于，本研究发现一些与 OB 可能相关的少见病因。文献报道自身免疫疾病中类风湿性关节炎最常合并 OB[11]，而我们发现白塞病和干燥综合征也可以合并 OB。白塞病和干燥综合征合并闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎屡见报道，但是合并 OB 非常罕见[20]。本组 OB 患者中，有 2 例分别合并重症肌无力和扁平苔藓，这两例均通过外科肺活检确诊。扁平苔藓合并 OB 很罕见，既往仅有 1 篇文献报道天疱疮样扁平苔藓合并 OB[21]，而文献中未见重症肌无力合并 OB 报道。这组患者中也有胸腺瘤合并 OB，文献曾有报道胸腺瘤合并 PNP[22]，但是胸腺瘤单独合并 OB 未见报道，然而我们自己的经验胸腺瘤可以合并 OB 或者其他类型小气道疾病。因此，本研究显示 OB 可以继发于多种病因或者合并多种疾病，而仔细挖掘这些病因对于 OB 的诊断起到重要的提示作用。
OB 患者临床表现缺乏特异性。本组患者均表现为显著的呼吸困难和活动受限、伴或不伴咳嗽，与文献报道一致[1, 16]。OB 患者还可以有跟基础病相关的临床表现，比如 HSCT 继发 OB，可有喘息、鼻窦炎，还可伴有慢性 GVHD 的症状和体征，特别是皮肤改变和口眼干。OB 患者查体可以闻及呼气末干鸣。总之，OB 的症状和体征缺乏特异性，这是导致诊断困难和诊断延迟的重要原因。
OB 的影像表现具有一定特征性，胸部 HRCT 表现为马赛克灌注，吸呼气相 CT 可以表现为气体陷闭，可伴有轻度支气管扩张和支气管壁增厚[23]。马赛克灌注是指肺内片状密度不均匀，可见于肺间质病、小气道疾病或者肺血管疾病，进一步可以做吸呼气相 CT 进行鉴别。吸呼气相 CT 气体陷闭征象则提示小气道病变。本组患者胸部主要影像特点之一是马赛克灌注，但是完成呼气相 CT 的患者中仅有近一半的患者表现出气体陷闭征象。另外一个特点，本组部分患者仅表现双肺弥漫密度降低、肺气肿表现，而缺乏典型马赛克灌注表现。尽管既往文献将吸呼气相 CT 气体陷闭征象作为是 OB 的诊断标准之一[1-2]，但是重症 OB 患者，由于气体陷闭广泛而严重，所以吸呼气相 CT 差别可以不显著、缺少典型的气体陷闭征，甚至仅表现为广泛密度减低[24]。诊断需要值得注意的是，OB 胸部 HRCT 表现不应该包括以下表现，一旦发生、要考虑其他疾病：如有显著的磨玻璃影、应考虑过敏性肺炎，多发实变影提示隐源性机化性肺炎，树芽征常见于感染性细支气管炎，而磨玻璃密度的小叶中心结节要考虑 RB-ILD 或者过敏性肺炎。因此，马赛克灌注、尤其是呼吸相 CT 显示气体陷闭征象，或者双肺弥漫密度降低，高度提示 OB。但是多种弥漫性肺实质疾病均可合并小气道损害，应该根据影像特征进行充分的鉴别诊断。
肺功能是诊断 OB 的重要依据。本组 OB 患者肺功能均表现为阻塞性通气功能障碍，并且残气量增加，与文献报道类似[1, 16, 23, 25]。OB 患者其他肺功能特点还包括，早期表现为用力呼气流量（FEF25-75）下降，晚期可有 DLCO 下降。值得注意的是，本组患者肺功能均为重度和极重度阻塞性通气功能障碍，提示患者诊断时均处于疾病较晚阶段，因此应提高对 OB 的认识、尽可能早期诊断。有相关 OB 危险因素的患者，应密切监测肺功能，关注有无 FEV1 和 FEV1/FVC 下降，为提高敏感性、还可以监测 FEF25-75 变化情况，以达到早期诊断的目的[1, 26]。
OB 患者临床表现为呼吸困难和咳嗽，肺功能表现为阻塞性通气功能障碍，与哮喘和慢阻肺很相似。实际临床中可能存在相当比例的职业环境相关或感染后 OB 患者，由于暴露因素不够显著，很容易被误诊为慢阻肺或者哮喘。OB 与哮喘的鉴别要点为，症状进行加重，而非间断发作和缓解，肺功损害重，缺乏过敏证据，对吸入糖皮质激素和支气管扩张疗效欠佳。OB 与慢阻肺的鉴别要点为，发病年龄更早，症状和肺功能损害更重、并且病情进展更快，缺少大量吸烟病史，影像表现慢阻肺更容易出现小叶中心肺气肿和肺大疱、上肺更重，而 OB 表现为马赛克灌注、气体限闭和弥漫性肺气肿。OB 常常伴有基础疾病，但其危险因素不同于这些基础疾病。因此，对于严重气道阻塞性疾病，要积极挖掘病史中的暴露因素和基础疾病，有助于诊断 OB。
OB 诊断缺乏统一标准，研究得相对较多的是 HSCT 和肺移植后 OB。HSCT 后 OB 的诊断标准包括[1-2]：（1）FEV1/FVC<0.7，FEV1%pred<75% 或者同基线比较下降>10%；（2）RV 或者 RV/TLC 占预计值>120%；（3）吸呼相 HRCT 可见空气陷闭征；（4）无感染证据；（5）有其他慢性 GVHD 表现。肺移植后 OB，其诊断或者是经组织病理学检查确诊 OB，或者是根据肺功能变化诊断闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）。BOS 的诊断也是基于 FEV1 下降，为了提高敏感性，后来又引入了 FEF25-75[1, 26]。其他类型 OB 诊断可以参考上述标准，然而符合上述肺功能和影像标准、仅仅是必要而不充分条件，因此其他类型 OB 的临床诊断仍然很困难。
通过本组患者，我们的体会是，OB 的诊断要综合考虑病因、临床、影像、肺功能特点，以及组织病理学。首先，慢性咳嗽及呼吸困难、肺功能为阻塞性通气功能障碍，但是又不符合典型哮喘或慢阻肺，如不吸烟的中青年人、症状和肺功能损害重、吸入糖皮质激素或支气管舒张剂效果不佳，应该将 OB 列入鉴别诊断范围。第二，病因和暴露因素对于诊断 OB 具有重要提示作用，如有毒烟雾和化学物质的暴露史或职业接触史、病毒感染、肺移植/HSCT，或者结缔组织病。有明确暴露因素或者相关疾病，结合典型的临床、肺功能和影像表现，可以做出临床诊断，肺活检并非必须。第三、确诊仍然需要肺活检，特别是外科肺活检。经支气管肺活检难以达到小气道，因此通常不足以确诊。但是部分患者肺功能损害重、肺活检风险高，并且肺活检能否改变治疗和预后仍是未知，因此是否进行外科肺活检应该充分衡量风险效益比。
目前 OB 仍然缺乏统一的治疗方案。不同类型的 OB，其治疗取决于基础疾病。HSCT 后或者肺移植后 OB，应用全身糖皮质激素和免疫抑制治疗。呼吸科用药包括吸入型糖皮质激素、吸入长效 β 受体激动剂、孟鲁司特以及阿奇霉素治疗[27-32]。其他类型 OB 治疗也可以借鉴上述治疗，但是临床证据仍然有限。其他治疗措施包括规律使用肺炎疫苗和流感疫苗，低氧的患者可以给予氧疗，晚期患者需要肺移植。
本研究的局限性在于，研究为回顾性、并且病例数较少。目前 OB 还有很多问题尚不清楚，包括 OB 的诊断标准，尤其是非移植相关 OB 的诊断标准，以及不同类型 OB 的自然病程、预后、发病机制、合理治疗方案等等，需要更多的研究来证实。
总之，OB 是一组有多种病因导致的进行性加重的气流受限性疾病，其诊断需要综合考虑临床、影像及病理特征。有明确的暴露因素或者相关疾病，结合典型的临床、影像、肺功能特征，通常可以明确诊断，必要时充分衡量风险效益比后进行外科肺活检以明确诊断。
