临床资料　患者男性，65 岁，因“刺激性干咳 6 个月余”于 2018 年 7 月 23 日第二次入住四川大学华西医院呼吸与危重症医学科。既往有高血压病史 10 余年，吸烟 40 余年，20 支/d，饮酒 40 余年，约 250 g/d。其父亲、兄长分别于 40 年前、7 年前患肺癌去世。患者 6 个月余前无明显诱因下出现刺激性干咳，无痰中带血、咯血，无胸闷胸痛、发热、盗汗、声嘶、体重减轻等，但外院体检时发现双肺占位。遂就诊于四川大学华西医院呼吸与危重症医学科，门诊胸部 CT 示右肺尖 5.2 cm×3.9 cm 团块影，左肺尖 1.5 cm×1.3 cm 小结节影，纵隔及右肺门增大淋巴结影，右侧少许胸腔积液（图 1a~c）。行纤维支气管镜检查管腔及全身骨扫描未见异常，2 月 6 日入院后行 CT 引导下右肺穿刺术，不同轴向穿刺两条组织送检，同时查癌胚抗原 7.68 ng/mL，病理报告查见腺癌（图 2a）。基因检测（新一代测序法）：EGFR 基因 21 号外显子 p.L858R 错义突变，丰度 42.08%，18 号外显子 p.K738E 错义突变，丰度 26.32%，TP53 基因 6 号外显子无义突变，丰度 57.29%，EGFR 基因、MET 基因拷贝数扩增。诊断：右肺上叶腺癌伴纵隔及右肺门淋巴结转移，T3N2M1a ⅣA 期。3 月 6 日开始行埃克替尼（商品名凯美纳）125 mg tid 口服靶向治疗。5 月 29 日外院复查胸部 CT 示右肺尖团块 3.9 cm×1.9 cm，较前略缩小，左肺尖结节略增大，右侧胸腔少量积液。本次入院后行胸部 CT 示双肺上叶分别见一约 4.0 cm×1.7 cm、2.6 cm×2.0 cm 大小的软组织密度结节影，边缘模糊，见毛刺征，增强后病灶不均匀强化（图 1d~g）。

图1 胸部 CT 检查像　

a、b. 初诊时，示双肺占位；c. 初诊时，俯卧位，示肺门和胸腔积液；d~g. 靶向治疗后再次入院时，右肺尖团块较前略缩小，左肺尖结节略增大；h~i. 联合方案化疗后，示左肺占位较前缩小

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图2 穿刺肺组织病理检查像（苏木精–伊红×100）　

a. 右肺上叶穿刺肺组织，示腺癌；b. 左肺上叶穿刺肺组织，示小细胞肺癌

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7 月 26 日行左上肺经皮肺穿，不同轴向穿刺两条组织送检，病理检查示低分化癌，倾向小细胞癌（图 2b），免疫表型为 PCK 点状（+）、CD56（+）、TTF-1（+）、Syn（弱+）、CgA 极少（+）、P63（–）、CK5/6（–）、MIB-1（+，～50%）。标记结果支持小细胞癌的诊断。最终诊断：右肺上叶腺癌（T3N2M0），左肺上叶小细胞癌（T1cN0M0）。行依托泊苷联合卡铂方案化疗 2 个周期，复查胸部 CT示左肺占位较前缩小（图 1 h~i），疗效评估为稳定。

讨论　患者初次行右肺活检，结合影像学表现，诊断右肺上叶腺癌伴纵隔及右肺门淋巴结、左肺上叶转移，T3N2M1a ⅣA 期，EGFR 突变。根据吉非替尼（易瑞沙）泛亚洲研究显示，EGFR 突变阳性的患者接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）比接受紫杉醇/卡铂化疗的中位 PFS 显著延长，EGRF 突变阳性是指导临床使用 EGRF-TKI 靶向治疗的最佳生物学标志^[1-2]。埃克替尼是一代 EGFR-TKI，其二线或二线以上治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和 EGFR 突变 NSCLC 的疗效非劣效于吉非替尼，且安全性良好，用于进展期 NSCLC 的安全性也得到了验证^[3-5]。CONVINCE 研究表明，埃克替尼作为一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 的安全性和疗效均优于化疗+单药维持，PFS 可达 9.9 个月^[6]。该患者予埃克替尼靶向治疗，4 个月后复查胸部 CT，右侧肿块缩小，左侧肿块增大，治疗效果不佳，考虑腺癌向小细胞癌转化或多原发肺癌可能。

多原发性肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）是指同一病例肺内不同部位，同时或先后发生 2 个或 2 个以上原发性肺癌，同时或先后出现 2 个不同起源的原发癌又称之为双原发肺癌（double primary lung cancer，DPLC）^[7]。根据多病灶发生时间间距不同，分为同时性 MPLC 和异时性 MPLC，间距 < 6 个月为同时性 MPLC，>6 个月为异时性 MPLC。DPLC 常见的病理类型组合为鳞状细胞癌–鳞状细胞癌、腺癌–腺癌、腺癌–鳞状细胞癌，鳞状细胞癌–小细胞未分化癌^[8]。本例左肺上叶包块活检病理结果为小细胞癌。既往有文献报道经过 EGFR-TKI 治疗耐药后出现 NSCLC 向小细胞肺癌转化的病例，其特点有（1）大部分病例存在 EGFR 基因 19 外显子缺失突变^[9-10]；（2）多数病例接受 EGRF-TKI 治疗后 9～13 个月出现耐药^[11]；（3）发生小细胞肺癌转化的病例大多是不吸烟的亚洲女性腺癌患者^[12]。该患者为吸烟男性，同时发现双侧肺叶孤立性占位，靶向治疗时程仅 4 个月后右侧病变稳定缩小，但左侧病变进展，故考虑本例患者暂未发生 EGFR-TKI 耐药，应诊断为同时性腺癌–小细胞癌 DPLC。目前患者 TNM 分期考虑：（1）右肺上叶腺癌伴纵隔及肺门淋巴结转移，T3N2M0，ⅢB 期，EGFR（+）；（2）左肺上叶小细胞癌，局限期。

文献报道 c-Met 基因扩增或过度表达与获得新耐药和肿瘤进展相关，且占 NSCLC 基因突变的 5%～15%^[13]。提示该患者在继续靶向治疗的过程中发生耐药的风险增加，预后较差。该例患者目前暂未发生耐药，治疗方案选择针对右侧腺癌继续行埃克替尼治疗，同时针对左侧小细胞癌选用依托泊苷、卡铂等常规化疗。化疗 2 个周期后复查，左侧小细胞肺癌体积较前缩小，疗效评估为稳定。由于小细胞癌恶性程度高，转移快，下一步可考虑手术切除后继续常规依托泊苷联合卡铂方案化疗。

由于 MPLC 临床较少见，症状及影像学表现特殊，治疗效果不佳，常因只行单次或单处病理诊断而致漏诊、误诊或被误认为多发转移或远处转移。对于疗效不佳的患者应及时做第二次活检，明确效果不佳的原因和可能的耐药机制，证实是否存在双原发或多原发肺癌，进行病理分型，指导治疗^[14]。

临床资料　患者男性，65 岁，因“刺激性干咳 6 个月余”于 2018 年 7 月 23 日第二次入住四川大学华西医院呼吸与危重症医学科。既往有高血压病史 10 余年，吸烟 40 余年，20 支/d，饮酒 40 余年，约 250 g/d。其父亲、兄长分别于 40 年前、7 年前患肺癌去世。患者 6 个月余前无明显诱因下出现刺激性干咳，无痰中带血、咯血，无胸闷胸痛、发热、盗汗、声嘶、体重减轻等，但外院体检时发现双肺占位。遂就诊于四川大学华西医院呼吸与危重症医学科，门诊胸部 CT 示右肺尖 5.2 cm×3.9 cm 团块影，左肺尖 1.5 cm×1.3 cm 小结节影，纵隔及右肺门增大淋巴结影，右侧少许胸腔积液（图 1a~c）。行纤维支气管镜检查管腔及全身骨扫描未见异常，2 月 6 日入院后行 CT 引导下右肺穿刺术，不同轴向穿刺两条组织送检，同时查癌胚抗原 7.68 ng/mL，病理报告查见腺癌（图 2a）。基因检测（新一代测序法）：EGFR 基因 21 号外显子 p.L858R 错义突变，丰度 42.08%，18 号外显子 p.K738E 错义突变，丰度 26.32%，TP53 基因 6 号外显子无义突变，丰度 57.29%，EGFR 基因、MET 基因拷贝数扩增。诊断：右肺上叶腺癌伴纵隔及右肺门淋巴结转移，T3N2M1a ⅣA 期。3 月 6 日开始行埃克替尼（商品名凯美纳）125 mg tid 口服靶向治疗。5 月 29 日外院复查胸部 CT 示右肺尖团块 3.9 cm×1.9 cm，较前略缩小，左肺尖结节略增大，右侧胸腔少量积液。本次入院后行胸部 CT 示双肺上叶分别见一约 4.0 cm×1.7 cm、2.6 cm×2.0 cm 大小的软组织密度结节影，边缘模糊，见毛刺征，增强后病灶不均匀强化（图 1d~g）。

图1 胸部 CT 检查像　

a、b. 初诊时，示双肺占位；c. 初诊时，俯卧位，示肺门和胸腔积液；d~g. 靶向治疗后再次入院时，右肺尖团块较前略缩小，左肺尖结节略增大；h~i. 联合方案化疗后，示左肺占位较前缩小

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图2 穿刺肺组织病理检查像（苏木精–伊红×100）　

a. 右肺上叶穿刺肺组织，示腺癌；b. 左肺上叶穿刺肺组织，示小细胞肺癌

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7 月 26 日行左上肺经皮肺穿，不同轴向穿刺两条组织送检，病理检查示低分化癌，倾向小细胞癌（图 2b），免疫表型为 PCK 点状（+）、CD56（+）、TTF-1（+）、Syn（弱+）、CgA 极少（+）、P63（–）、CK5/6（–）、MIB-1（+，～50%）。标记结果支持小细胞癌的诊断。最终诊断：右肺上叶腺癌（T3N2M0），左肺上叶小细胞癌（T1cN0M0）。行依托泊苷联合卡铂方案化疗 2 个周期，复查胸部 CT示左肺占位较前缩小（图 1 h~i），疗效评估为稳定。

讨论　患者初次行右肺活检，结合影像学表现，诊断右肺上叶腺癌伴纵隔及右肺门淋巴结、左肺上叶转移，T3N2M1a ⅣA 期，EGFR 突变。根据吉非替尼（易瑞沙）泛亚洲研究显示，EGFR 突变阳性的患者接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）比接受紫杉醇/卡铂化疗的中位 PFS 显著延长，EGRF 突变阳性是指导临床使用 EGRF-TKI 靶向治疗的最佳生物学标志^[1-2]。埃克替尼是一代 EGFR-TKI，其二线或二线以上治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和 EGFR 突变 NSCLC 的疗效非劣效于吉非替尼，且安全性良好，用于进展期 NSCLC 的安全性也得到了验证^[3-5]。CONVINCE 研究表明，埃克替尼作为一线治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 的安全性和疗效均优于化疗+单药维持，PFS 可达 9.9 个月^[6]。该患者予埃克替尼靶向治疗，4 个月后复查胸部 CT，右侧肿块缩小，左侧肿块增大，治疗效果不佳，考虑腺癌向小细胞癌转化或多原发肺癌可能。

多原发性肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）是指同一病例肺内不同部位，同时或先后发生 2 个或 2 个以上原发性肺癌，同时或先后出现 2 个不同起源的原发癌又称之为双原发肺癌（double primary lung cancer，DPLC）^[7]。根据多病灶发生时间间距不同，分为同时性 MPLC 和异时性 MPLC，间距 < 6 个月为同时性 MPLC，>6 个月为异时性 MPLC。DPLC 常见的病理类型组合为鳞状细胞癌–鳞状细胞癌、腺癌–腺癌、腺癌–鳞状细胞癌，鳞状细胞癌–小细胞未分化癌^[8]。本例左肺上叶包块活检病理结果为小细胞癌。既往有文献报道经过 EGFR-TKI 治疗耐药后出现 NSCLC 向小细胞肺癌转化的病例，其特点有（1）大部分病例存在 EGFR 基因 19 外显子缺失突变^[9-10]；（2）多数病例接受 EGRF-TKI 治疗后 9～13 个月出现耐药^[11]；（3）发生小细胞肺癌转化的病例大多是不吸烟的亚洲女性腺癌患者^[12]。该患者为吸烟男性，同时发现双侧肺叶孤立性占位，靶向治疗时程仅 4 个月后右侧病变稳定缩小，但左侧病变进展，故考虑本例患者暂未发生 EGFR-TKI 耐药，应诊断为同时性腺癌–小细胞癌 DPLC。目前患者 TNM 分期考虑：（1）右肺上叶腺癌伴纵隔及肺门淋巴结转移，T3N2M0，ⅢB 期，EGFR（+）；（2）左肺上叶小细胞癌，局限期。

文献报道 c-Met 基因扩增或过度表达与获得新耐药和肿瘤进展相关，且占 NSCLC 基因突变的 5%～15%^[13]。提示该患者在继续靶向治疗的过程中发生耐药的风险增加，预后较差。该例患者目前暂未发生耐药，治疗方案选择针对右侧腺癌继续行埃克替尼治疗，同时针对左侧小细胞癌选用依托泊苷、卡铂等常规化疗。化疗 2 个周期后复查，左侧小细胞肺癌体积较前缩小，疗效评估为稳定。由于小细胞癌恶性程度高，转移快，下一步可考虑手术切除后继续常规依托泊苷联合卡铂方案化疗。

由于 MPLC 临床较少见，症状及影像学表现特殊，治疗效果不佳，常因只行单次或单处病理诊断而致漏诊、误诊或被误认为多发转移或远处转移。对于疗效不佳的患者应及时做第二次活检，明确效果不佳的原因和可能的耐药机制，证实是否存在双原发或多原发肺癌，进行病理分型，指导治疗^[14]。