引用本文： 周语嫣, 梁斌苗, 梁宗安. 高空、高原、地下空间环境对呼吸功能的影响. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(2): 198-202. doi: 10.7507/1671-6205.201812056 复制
21 世纪以来，持续增长的世界人口与日渐枯竭的地表资源使得人类可持续发展形势尤其严峻。世界各国逐渐聚焦地下空间的拓展和资源的开发利用。地球深部有着迥异于地表的环境特征，可能一定程度上影响以地表活动为主的人类，而旨在探索地下环境对生命体影响的深地医学（deep-underground medicine，DUM），将对地下空间及资源的开发利用产生重大意义[1]。从地表进入地下，最为显著的便是空气环境（气压、气温、湿度、空气成分、有害气体、过敏原等）的变化，从而对呼吸系统造成直接影响，上述影响可能是有益的，也可能是有害的。鉴于目前对地下空间影响研究较少的现状，以及环境因素变化的相似性，本文综合高空、高原和深地及其衍生的航空医学、高原医学和深地医学，对特殊环境改变影响呼吸系统的研究做一综述，以充分认识极端环境对人的呼吸生理和呼吸系统疾病的影响特点，为深地开发过程中有利因素的利用和有害因素的规避提供参考。
1 极端环境的特点概述
1.1 高空环境的特点
在航空活动中人体所处的是基于航空器座舱产生的“密闭”的人工环境，但仍可能直接或间接受到一些外界自然环境因素的影响。高空的主要环境是大气，影响因素主要是物理因素。目前主流的航空器飞行高度在 30 km 以下，即在对流层（0～11 km）和平流层（11～80 km）。对流层中大气受地面间接加温，因此海拔越高温度越低。海拔大约每升高 100 m，温度降低 0.65 ℃。平流层由于臭氧的生成和破坏，在 11～30 km 为等温层，常年保持–56.5 ℃。此外，高度每升高 5 km，大气压力降低为原高度的一半。总的来说，高空环境相对人生活的地表环境，具有低温、低压的特点，重力场和空气成分的分布也有不同，这些外部环境因素，又受密闭的座舱调整[2]。
1.2 高原环境的特点
地理上的高原是指海拔高度在 500 m 以上的大面积隆起地区[3]。通常认为海拔高度 2 500 m 是可能出现高原病症状的界值；也有少数在 2 000～2 500 m 范围内出现轻微症状的案例[4]。在高原，气温、气压随海拔高度上升规律下降。一般海拔每升高 100 m，大气压下降 5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；海拔每升高 150 m，气温下降 1 ℃。大气压的下降，代表着空气中氧分压和水蒸气分压的下降。在海拔 3 000 m 时，空气中绝对含水量不及海平面大气中水蒸气的三分之一。稀薄的空气会导致气流速度的增大和太阳辐射的增强，来自外层空间的宇宙射线量也会增加。相比客机座舱或半封闭的地下环境，开放的高原环境还受到季节气候、大气污染、生物因素等的影响。相比平原地区，高原环境具有低压低氧、风大严寒、干燥、辐射强等特点[3]。
1.3 地下空间环境的特点
深地医学中心专家组将整个地下空间按照人类对其的利用方式及程度，划分为用于城市建设的浅深地空间（小于 100 m）、用于煤炭和金属开采以及地下实验室建设的深地空间（1 500～4 800 m）和目前人类尚无法到达但利用机器在进行地热油气开采的超深地空间（5 000～7 500 m）。随深度的增加，地下开辟出的生活空间内的气温、气压规律增加，并存在一定的增重[1]。地下空间是半密封的天然或人工环境，无季节阳光，同时宇宙辐射低且空气流通差。这也代表着空气成分相对稳定，温湿度相对恒定，空气中微生物、过敏原少，但受岩石环境影响，如盐矿等，空气中还可有特殊成分的气溶胶等[1]。
2 极端环境对呼吸生理的影响
2.1 航空医学及高空环境对呼吸生理的影响
航空医学主要研究在航空特殊工作环境下所引发的生理、心理和医学问题[5]，并探讨防治手段，以最大限度地保障飞行安全，保证空乘人员身心的舒适与安全，提高航空工作效率。
前已描述高空环境具有低温、低压的特点，尽管有增压座舱形成人工环境，一般民用航空客机座舱内压力近似海拔 2 400 m 水平，氧分压低于 14.4 kPa，此时呼吸到空气中实际含氧量换算到海平面水平，相当于空气氧浓度仅 15.1%[6]。密封增压座舱并不能完全消除高空缺氧和低气压的影响。健康人在机舱的环境下，动脉血氧分压的降低会刺激主动脉体化学感受器，反射性增强呼吸运动，还可调动辅助呼吸肌，加深加快呼吸，产生过度通气。缺氧性肺血管收缩导致肺动脉压和肺血管阻力升高，肺尖部通气高的区域血流增加，一定程度上改善了通气血流比，增强肺换气能力。低氧还能刺激交感神经系统，促进儿茶酚胺类物质的分泌，使心跳加快、心输出量增加，维持了血液流动和氧气输送。动脉血二氧化碳分压（PaCO2）因过度通气下降，但缺氧拮抗了脑血管收缩作用，维持血流向大脑输送氧气。有研究显示，健康人乘飞机时的动脉血氧分压为 55～75 mm Hg，动脉血氧饱和度为 87%～95%[6]。即健康人通常情况下能够耐受这种程度的低压、低氧。航空客机座舱内温度变化不如压力变化大，而且人体温基本维持恒定，温度较少引起呼吸生理的明显变化。
军事航空环境的变化则更加复杂和剧烈，需要更加综合的防护装备和严格的人员筛选及培训。尤其是高性能战斗机改变飞行速度、高度或方向时将存在持续加速度，会影响胸廓、膈肌和腹腔内容物的力学关系，重量增加，吸气费力且时间长，呼气短促有力，可出现不自觉的呼吸暂停；加速度同样影响肺内通气和血流分布，降低通气血流比，还可引起加速度性肺不张和自发性气胸[7]。国际国内对各种机型飞行员的呼吸生理及支持技术已有许多研究，并颁布了《飞行员静态肺通气参数》、《飞行员飞行中肺通气参数》等国家军用标准[8-9]，用以指导设计、研制航空增压供氧设备和飞行员培训筛选。在这里不再赘述。
2.2 高原医学及高原环境对呼吸生理的影响
高原医学是研究人体在高原低氧环境适应过程中发生的生理、病理变化、疾病及其防治的一门科学，其研究在经济开发、国防建设、高山旅游科考活动等方面有着重大意义。
相比航空过程有飞行设备的保护，高原环境对人体的影响更加直接。高原环境低压低氧的特点对呼吸生理的影响机制与前述基本相同，进入高原环境 3～4 d 后通气的增加量达到最大。其原因在于过度通气导致的血和脑脊液 pH 升高抑制中枢化学感受器，部分抵消了外周化学感受器刺激对呼吸的兴奋作用，数小时后 HCO3–的排泄量开始上调，3～4 d 后 pH 恢复正常，中枢抑制解除，外周低氧刺激的作用得以完全发挥[3]。2018 年 Hoiland 等[10]综述了高原低氧对通气和脑血流的影响的研究，得到随海拔上升，肺通气和脑血流均增加且相互影响，并共同维持大脑氧供的结论。由于脑脊液的 pH 依赖于动脉 pH、髓质代谢和髓质血流，因此海拔高度引起脑血流量的变化将直接刺激中枢化学感受器。另一方面，对高海拔的通气反应决定了调节脑血流量的总体动脉血气和酸碱改变。
人体的代偿反应分快反应和慢反应两种。长期生活在平原人到高原停留，初到时因低压低氧刺激，机体会发生前述一系列特异性快反应代偿，保持机体的稳定状态。但快反应需要付出很大的生理代价，若低压低氧持续存在或反复作用，则快反应消失而慢反应逐渐发生作用，出现生理功能和形态结构的调整，使机体内环境与外界环境适应统一，此过程称高原习服。国际国内有很多对运动员、登山队或部队军人的肺功能受高原环境影响的研究，对研究对象进入高原环境后多采用运动适应训练等方式主动适应环境，结果显示短期高原环境引起用力肺活量下降、第 1 秒用力肺活量的下降；呼气峰流速、小气道通气指标、最大分钟通气量的上升[11-15]。符合低氧刺激呼吸兴奋的变化特征。普通健康人的研究结果显示变化趋势与前者相同，但因研究数量较少，结论有待商榷[16]。随着海拔的进一步升高，机体将无法耐受严重的缺氧，机体会出现损伤，即急性高原病，包括急性高山病（acute mountain sickness）、高原肺水肿和高原脑水肿。
高原习服和高原病是高原医学的研究重点，从生理、生化和形态学角度对高原习服已有大量研究，但对其分子机制尚缺系统性的研究。
2.3 深地医学及深地环境对呼吸生理的影响
2.3.1 深地医学的定义及简史
深地医学的正式定义是谢和平院士在 2018 年提出的，旨在研究地下不同深度赋存环境条件对生命体的生理、病理以及有行为认识能力生物的心理影响及其响应机制；探索有害因素的应对策略，以及安全高效利用地下有益因素服务于人类社会活动[1]。利用地下空间环境服务人类，早在一百多年前已经出现，如利用洞穴中特殊物质治疗疾病等，具体在后讨论。谢和平院士及其研究组将其都归为“地下医学”，即研究地下环境特性对人类的影响及影响程度，达到趋利避害指导生产生活的目的。而深地特殊环境对人体的影响的研究极少，尚接近空白，已有成果主要是基于各大地下实验室[17-20]的探索地下低本底辐射对细胞生长、增殖、遗传表达等过程的影响。
2.3.2 地下空间环境对呼吸生理的影响
地下空间的气温气压上升，在浅深地的变化并不明显。达到一定深度后，气压上升会引起明显的氧分压和二氧化碳分压的上升。对机体影响类似于高原脱习服过程。高原久居者回到平原后，机体为适应高原环境所做的一系列改变需重新代偿调节，以适应平原环境，这一过程称为高原脱习服。部分个体在此过程中可表现出嗜睡、反应力和记忆力减退等一系列临床症状[21]。可能的影响包括：氧分压上升使肺泡-动脉血氧分压差的增大，有利于肺换气；高氧解除了低氧性肺部毛细血管收缩，肺动脉压下降，通气血流比升高，也是利于肺换气的因素。而动脉血氧分压上升，刺激外周化学感受器抑制呼吸，抑制通气；高氧也会引起气道收缩，增加呼吸阻力。高气压所致的高二氧化碳分压可抑制体内二氧化碳通过气血屏障被呼出，导致血二氧化碳分压升高。而高二氧化碳通过中枢化学感受器使通气量增大。高碳酸血症可使脑血流量增加，起间接冲洗了 CO2 的作用，使中枢化学感受区 CO2 浓度发生改变。环境因素还可引起非特异性反应即应激，其实际发生情况和机制更加复杂，神经兴奋以及人体耗氧量增加又会导致肺通气的增加。简言之，利于肺换气，对肺通气的影响则可正可负，最终表现不明。若机体长期处于高氧环境，可直接刺激血管平滑肌造成血管收缩，使毛细血管通透性增加，组织水肿，引起肺间质损伤出现氧中毒等。
3 极端环境对呼吸系统疾病的影响
3.1 高空环境活对呼吸系统疾病的影响
健康人通常能够耐受航空的低压、低氧环境，但对存在肺部基础疾病者，其氧分压会有明显下降，甚至出现失代偿及病情恶化[22]。活动性气胸是航空旅行的绝对禁忌，环境压力的降低可能导致胸膜腔内气体增多甚至进展为张力性气胸。慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者在飞行中的低压环境可出现肺大泡中气体膨胀，甚至出现气胸[23]。慢阻肺患者同样对低氧特别敏感，由于代偿能力差，飞行中容易出现健康风险[24]。肺囊性疾病的患者也有气胸风险。航空低压低氧环境对哮喘患者没有明显的影响，但有舱内气体干燥导致呼吸道黏膜失水引起支气管痉挛的风险[25-26]。2011 年英国胸科协会发布了更新的呼吸系统疾病患者乘客航空旅行管理的指南[27]，疾病涵盖了支气管扩张，癌症，过度通气和功能失调的呼吸，肥胖，肺动静脉畸形以及鼻窦和中耳疾病等，并建议氧疗和机械通气支持中的患者谨慎选择是否飞行。
3.2 高原环境对呼吸系统疾病的影响
高原环境的低压低氧比高空客舱环境更加严重，出现呼吸系统疾病加重的风险更高。但也产生了高海拔气候疗法（high-altitude climate therapy，HACT）这一特殊治疗手段用于哮喘等变应性疾病的治疗。2011 年 Rijssenbeek-Nouwens 等[28]首次讨论了为何这一疗法是治疗哮喘的一种值得期待的疗法。因为干燥的高原气候不仅降低了螨类过敏原的水平，而且降低了花粉，真菌孢子和空气污染的水平，以及具有免疫调节和抗炎作用的高紫外线照射。2013 年 Matsui 等[29]对环境控制在预防和治疗哮喘中的作用的最新文献进行了回顾发现，环境控制在哮喘管理中具有明确的作用，包括饮食等的多方面干预通常有利于哮喘的治疗，特别是在儿童哮喘患者中。2014 年 Massimo 等[30]对 HACT 影响哮喘患者肺功能的研究进行了系统评价，认为虽然大多数研究显示出改进肺功能参数的趋势，但目前可获得的数据均来自小样本量且存在设计缺陷的研究，尚不能对哮喘的 HACT 提出有效且可推广的结论。2016 年 Vinnikov 等[31]对同类研究进行了 meta 分析，以第一秒用力呼气容积的改善为结局指标，纳入研究同样存在设计方案质量的不足，得到成人（SMD 0.75，95%CI 0.63-0.88，n=14）的 HACT 治疗效果优于儿童（SMD 0.24，95%CI 0.09-0.38，n=14），HACT 能使哮喘患者获益的结论。同年，Pesce 等[32]的调查显示，哮喘和过敏性鼻炎、慢性支气管炎的患病率存在地理气候异质性，近地中海干热气候地区患病率较高，北方气候寒冷处患病率较低。高原气候疗法或环境控制的研究同样存在研究研究质量不高的问题，现在 HACT 能够减少哮喘等变应性疾病患病率、药物剂量并改善患者生活质量的证据也不够充分。2018 年 Hashimoto 等[33]对一前瞻性队列研究进行了二次分析，探究哮喘治疗有益结果的独立预测因子，得到结论 HACT 对患有严重哮喘的成人的有益作用可以通过患者特征例如年龄、血液嗜酸性粒细胞数和入院前的哮喘控制程度来预测。
3.3 地下空间环境对呼吸系统疾病的影响
在地下空间从事医疗活动由来已久，早期主要是地下洞穴内特殊物质如芒硝、月奶石等的利用。地下环境固有特性用于医疗活动的开展是在 100 多年前，称洞穴医疗（speleotherapy）。洞穴医疗正是从治疗呼吸道疾病开始的，包括哮喘、慢阻肺、过敏性鼻炎、急慢性鼻窦炎等，目前已扩展到心脑血管系统疾病、皮肤病、风湿免疫性疾病等多种疾病，但其治疗机制尚不清楚，可能因素有温度稳定、湿度大、空气清洁、富有高负氧离子、少过敏原、二氧化碳含量较高、特殊的气溶胶等[34]。2009 年 Beamon 等[35]对洞穴医疗治疗慢性哮喘的文献进行系统评价，至 2006 年 4 月，仅有三项试验符合纳入标准，且只有一项方法合理。两项研究报告表示洞穴医疗对肺功能有短期益处。但无法做出洞穴医疗能否有效治疗慢性哮喘的可靠结论。国内尚无真正意义上的洞穴医疗站，广西柳州响水岩的中国首家洞穴医疗站在 2000 年左右因经济等多方面因素夭折[36]。
因治疗机制基本相同，盐矿洞穴中进行疾病的气溶胶盐疗法（halotherapy）也被归入洞穴医疗的范畴。洞穴医疗于 90 年代始于东欧，并在东欧和中欧盛行。发表文献以盐矿洞穴治疗哮喘和慢阻肺的研究为主，细胞层面和分子层面均有。但多为非英语文章，且研究设计多不合理，少有高质量的临床试验。2014 年 Rashleigh 等[37]对气溶胶盐疗法治疗慢阻肺的研究进行系统评价，其扩大纳入标准前只有一篇随机对照试验可以纳入，扩大后又纳入了 3 篇病例对照研究，其方法学质量评价发现存在随机化和患者选择的问题。作者综合评价了呼吸功能、生活质量和药物使用三个方面，认为目前还不能提出纳入气溶胶盐疗法作为慢阻肺治疗的建议，并且需要高质量的研究来确定这种疗法的有效性。
4 总结与展望
航空医学和高原医学已高度发展，而深地医学才刚刚起步，探索深地的过程可以参考探索高空高原的过程，探索地下作业环境对人生理和心理的影响，明确人体产生明显生物学效应的临界深度，做出医学的深地定义，制定深地进入标准，设计行之有效的洞穴医疗措施等。现有研究均存在研究设计不完善、证据质量不高的问题，需进行实际的高质量研究，以在向深地进军的过程中将有力因素充分利用。浅部地下空间如地铁车库的职工，深部地下矿井中工作的工人，在排除粉尘吸入的影响后，是现阶段较为理想的研究对象。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
21 世纪以来，持续增长的世界人口与日渐枯竭的地表资源使得人类可持续发展形势尤其严峻。世界各国逐渐聚焦地下空间的拓展和资源的开发利用。地球深部有着迥异于地表的环境特征，可能一定程度上影响以地表活动为主的人类，而旨在探索地下环境对生命体影响的深地医学（deep-underground medicine，DUM），将对地下空间及资源的开发利用产生重大意义[1]。从地表进入地下，最为显著的便是空气环境（气压、气温、湿度、空气成分、有害气体、过敏原等）的变化，从而对呼吸系统造成直接影响，上述影响可能是有益的，也可能是有害的。鉴于目前对地下空间影响研究较少的现状，以及环境因素变化的相似性，本文综合高空、高原和深地及其衍生的航空医学、高原医学和深地医学，对特殊环境改变影响呼吸系统的研究做一综述，以充分认识极端环境对人的呼吸生理和呼吸系统疾病的影响特点，为深地开发过程中有利因素的利用和有害因素的规避提供参考。
1 极端环境的特点概述
1.1 高空环境的特点
在航空活动中人体所处的是基于航空器座舱产生的“密闭”的人工环境，但仍可能直接或间接受到一些外界自然环境因素的影响。高空的主要环境是大气，影响因素主要是物理因素。目前主流的航空器飞行高度在 30 km 以下，即在对流层（0～11 km）和平流层（11～80 km）。对流层中大气受地面间接加温，因此海拔越高温度越低。海拔大约每升高 100 m，温度降低 0.65 ℃。平流层由于臭氧的生成和破坏，在 11～30 km 为等温层，常年保持–56.5 ℃。此外，高度每升高 5 km，大气压力降低为原高度的一半。总的来说，高空环境相对人生活的地表环境，具有低温、低压的特点，重力场和空气成分的分布也有不同，这些外部环境因素，又受密闭的座舱调整[2]。
1.2 高原环境的特点
地理上的高原是指海拔高度在 500 m 以上的大面积隆起地区[3]。通常认为海拔高度 2 500 m 是可能出现高原病症状的界值；也有少数在 2 000～2 500 m 范围内出现轻微症状的案例[4]。在高原，气温、气压随海拔高度上升规律下降。一般海拔每升高 100 m，大气压下降 5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；海拔每升高 150 m，气温下降 1 ℃。大气压的下降，代表着空气中氧分压和水蒸气分压的下降。在海拔 3 000 m 时，空气中绝对含水量不及海平面大气中水蒸气的三分之一。稀薄的空气会导致气流速度的增大和太阳辐射的增强，来自外层空间的宇宙射线量也会增加。相比客机座舱或半封闭的地下环境，开放的高原环境还受到季节气候、大气污染、生物因素等的影响。相比平原地区，高原环境具有低压低氧、风大严寒、干燥、辐射强等特点[3]。
1.3 地下空间环境的特点
深地医学中心专家组将整个地下空间按照人类对其的利用方式及程度，划分为用于城市建设的浅深地空间（小于 100 m）、用于煤炭和金属开采以及地下实验室建设的深地空间（1 500～4 800 m）和目前人类尚无法到达但利用机器在进行地热油气开采的超深地空间（5 000～7 500 m）。随深度的增加，地下开辟出的生活空间内的气温、气压规律增加，并存在一定的增重[1]。地下空间是半密封的天然或人工环境，无季节阳光，同时宇宙辐射低且空气流通差。这也代表着空气成分相对稳定，温湿度相对恒定，空气中微生物、过敏原少，但受岩石环境影响，如盐矿等，空气中还可有特殊成分的气溶胶等[1]。
2 极端环境对呼吸生理的影响
2.1 航空医学及高空环境对呼吸生理的影响
航空医学主要研究在航空特殊工作环境下所引发的生理、心理和医学问题[5]，并探讨防治手段，以最大限度地保障飞行安全，保证空乘人员身心的舒适与安全，提高航空工作效率。
前已描述高空环境具有低温、低压的特点，尽管有增压座舱形成人工环境，一般民用航空客机座舱内压力近似海拔 2 400 m 水平，氧分压低于 14.4 kPa，此时呼吸到空气中实际含氧量换算到海平面水平，相当于空气氧浓度仅 15.1%[6]。密封增压座舱并不能完全消除高空缺氧和低气压的影响。健康人在机舱的环境下，动脉血氧分压的降低会刺激主动脉体化学感受器，反射性增强呼吸运动，还可调动辅助呼吸肌，加深加快呼吸，产生过度通气。缺氧性肺血管收缩导致肺动脉压和肺血管阻力升高，肺尖部通气高的区域血流增加，一定程度上改善了通气血流比，增强肺换气能力。低氧还能刺激交感神经系统，促进儿茶酚胺类物质的分泌，使心跳加快、心输出量增加，维持了血液流动和氧气输送。动脉血二氧化碳分压（PaCO2）因过度通气下降，但缺氧拮抗了脑血管收缩作用，维持血流向大脑输送氧气。有研究显示，健康人乘飞机时的动脉血氧分压为 55～75 mm Hg，动脉血氧饱和度为 87%～95%[6]。即健康人通常情况下能够耐受这种程度的低压、低氧。航空客机座舱内温度变化不如压力变化大，而且人体温基本维持恒定，温度较少引起呼吸生理的明显变化。
军事航空环境的变化则更加复杂和剧烈，需要更加综合的防护装备和严格的人员筛选及培训。尤其是高性能战斗机改变飞行速度、高度或方向时将存在持续加速度，会影响胸廓、膈肌和腹腔内容物的力学关系，重量增加，吸气费力且时间长，呼气短促有力，可出现不自觉的呼吸暂停；加速度同样影响肺内通气和血流分布，降低通气血流比，还可引起加速度性肺不张和自发性气胸[7]。国际国内对各种机型飞行员的呼吸生理及支持技术已有许多研究，并颁布了《飞行员静态肺通气参数》、《飞行员飞行中肺通气参数》等国家军用标准[8-9]，用以指导设计、研制航空增压供氧设备和飞行员培训筛选。在这里不再赘述。
2.2 高原医学及高原环境对呼吸生理的影响
高原医学是研究人体在高原低氧环境适应过程中发生的生理、病理变化、疾病及其防治的一门科学，其研究在经济开发、国防建设、高山旅游科考活动等方面有着重大意义。
相比航空过程有飞行设备的保护，高原环境对人体的影响更加直接。高原环境低压低氧的特点对呼吸生理的影响机制与前述基本相同，进入高原环境 3～4 d 后通气的增加量达到最大。其原因在于过度通气导致的血和脑脊液 pH 升高抑制中枢化学感受器，部分抵消了外周化学感受器刺激对呼吸的兴奋作用，数小时后 HCO3–的排泄量开始上调，3～4 d 后 pH 恢复正常，中枢抑制解除，外周低氧刺激的作用得以完全发挥[3]。2018 年 Hoiland 等[10]综述了高原低氧对通气和脑血流的影响的研究，得到随海拔上升，肺通气和脑血流均增加且相互影响，并共同维持大脑氧供的结论。由于脑脊液的 pH 依赖于动脉 pH、髓质代谢和髓质血流，因此海拔高度引起脑血流量的变化将直接刺激中枢化学感受器。另一方面，对高海拔的通气反应决定了调节脑血流量的总体动脉血气和酸碱改变。
人体的代偿反应分快反应和慢反应两种。长期生活在平原人到高原停留，初到时因低压低氧刺激，机体会发生前述一系列特异性快反应代偿，保持机体的稳定状态。但快反应需要付出很大的生理代价，若低压低氧持续存在或反复作用，则快反应消失而慢反应逐渐发生作用，出现生理功能和形态结构的调整，使机体内环境与外界环境适应统一，此过程称高原习服。国际国内有很多对运动员、登山队或部队军人的肺功能受高原环境影响的研究，对研究对象进入高原环境后多采用运动适应训练等方式主动适应环境，结果显示短期高原环境引起用力肺活量下降、第 1 秒用力肺活量的下降；呼气峰流速、小气道通气指标、最大分钟通气量的上升[11-15]。符合低氧刺激呼吸兴奋的变化特征。普通健康人的研究结果显示变化趋势与前者相同，但因研究数量较少，结论有待商榷[16]。随着海拔的进一步升高，机体将无法耐受严重的缺氧，机体会出现损伤，即急性高原病，包括急性高山病（acute mountain sickness）、高原肺水肿和高原脑水肿。
高原习服和高原病是高原医学的研究重点，从生理、生化和形态学角度对高原习服已有大量研究，但对其分子机制尚缺系统性的研究。
2.3 深地医学及深地环境对呼吸生理的影响
2.3.1 深地医学的定义及简史
深地医学的正式定义是谢和平院士在 2018 年提出的，旨在研究地下不同深度赋存环境条件对生命体的生理、病理以及有行为认识能力生物的心理影响及其响应机制；探索有害因素的应对策略，以及安全高效利用地下有益因素服务于人类社会活动[1]。利用地下空间环境服务人类，早在一百多年前已经出现，如利用洞穴中特殊物质治疗疾病等，具体在后讨论。谢和平院士及其研究组将其都归为“地下医学”，即研究地下环境特性对人类的影响及影响程度，达到趋利避害指导生产生活的目的。而深地特殊环境对人体的影响的研究极少，尚接近空白，已有成果主要是基于各大地下实验室[17-20]的探索地下低本底辐射对细胞生长、增殖、遗传表达等过程的影响。
2.3.2 地下空间环境对呼吸生理的影响
地下空间的气温气压上升，在浅深地的变化并不明显。达到一定深度后，气压上升会引起明显的氧分压和二氧化碳分压的上升。对机体影响类似于高原脱习服过程。高原久居者回到平原后，机体为适应高原环境所做的一系列改变需重新代偿调节，以适应平原环境，这一过程称为高原脱习服。部分个体在此过程中可表现出嗜睡、反应力和记忆力减退等一系列临床症状[21]。可能的影响包括：氧分压上升使肺泡-动脉血氧分压差的增大，有利于肺换气；高氧解除了低氧性肺部毛细血管收缩，肺动脉压下降，通气血流比升高，也是利于肺换气的因素。而动脉血氧分压上升，刺激外周化学感受器抑制呼吸，抑制通气；高氧也会引起气道收缩，增加呼吸阻力。高气压所致的高二氧化碳分压可抑制体内二氧化碳通过气血屏障被呼出，导致血二氧化碳分压升高。而高二氧化碳通过中枢化学感受器使通气量增大。高碳酸血症可使脑血流量增加，起间接冲洗了 CO2 的作用，使中枢化学感受区 CO2 浓度发生改变。环境因素还可引起非特异性反应即应激，其实际发生情况和机制更加复杂，神经兴奋以及人体耗氧量增加又会导致肺通气的增加。简言之，利于肺换气，对肺通气的影响则可正可负，最终表现不明。若机体长期处于高氧环境，可直接刺激血管平滑肌造成血管收缩，使毛细血管通透性增加，组织水肿，引起肺间质损伤出现氧中毒等。
3 极端环境对呼吸系统疾病的影响
3.1 高空环境活对呼吸系统疾病的影响
健康人通常能够耐受航空的低压、低氧环境，但对存在肺部基础疾病者，其氧分压会有明显下降，甚至出现失代偿及病情恶化[22]。活动性气胸是航空旅行的绝对禁忌，环境压力的降低可能导致胸膜腔内气体增多甚至进展为张力性气胸。慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者在飞行中的低压环境可出现肺大泡中气体膨胀，甚至出现气胸[23]。慢阻肺患者同样对低氧特别敏感，由于代偿能力差，飞行中容易出现健康风险[24]。肺囊性疾病的患者也有气胸风险。航空低压低氧环境对哮喘患者没有明显的影响，但有舱内气体干燥导致呼吸道黏膜失水引起支气管痉挛的风险[25-26]。2011 年英国胸科协会发布了更新的呼吸系统疾病患者乘客航空旅行管理的指南[27]，疾病涵盖了支气管扩张，癌症，过度通气和功能失调的呼吸，肥胖，肺动静脉畸形以及鼻窦和中耳疾病等，并建议氧疗和机械通气支持中的患者谨慎选择是否飞行。
3.2 高原环境对呼吸系统疾病的影响
高原环境的低压低氧比高空客舱环境更加严重，出现呼吸系统疾病加重的风险更高。但也产生了高海拔气候疗法（high-altitude climate therapy，HACT）这一特殊治疗手段用于哮喘等变应性疾病的治疗。2011 年 Rijssenbeek-Nouwens 等[28]首次讨论了为何这一疗法是治疗哮喘的一种值得期待的疗法。因为干燥的高原气候不仅降低了螨类过敏原的水平，而且降低了花粉，真菌孢子和空气污染的水平，以及具有免疫调节和抗炎作用的高紫外线照射。2013 年 Matsui 等[29]对环境控制在预防和治疗哮喘中的作用的最新文献进行了回顾发现，环境控制在哮喘管理中具有明确的作用，包括饮食等的多方面干预通常有利于哮喘的治疗，特别是在儿童哮喘患者中。2014 年 Massimo 等[30]对 HACT 影响哮喘患者肺功能的研究进行了系统评价，认为虽然大多数研究显示出改进肺功能参数的趋势，但目前可获得的数据均来自小样本量且存在设计缺陷的研究，尚不能对哮喘的 HACT 提出有效且可推广的结论。2016 年 Vinnikov 等[31]对同类研究进行了 meta 分析，以第一秒用力呼气容积的改善为结局指标，纳入研究同样存在设计方案质量的不足，得到成人（SMD 0.75，95%CI 0.63-0.88，n=14）的 HACT 治疗效果优于儿童（SMD 0.24，95%CI 0.09-0.38，n=14），HACT 能使哮喘患者获益的结论。同年，Pesce 等[32]的调查显示，哮喘和过敏性鼻炎、慢性支气管炎的患病率存在地理气候异质性，近地中海干热气候地区患病率较高，北方气候寒冷处患病率较低。高原气候疗法或环境控制的研究同样存在研究研究质量不高的问题，现在 HACT 能够减少哮喘等变应性疾病患病率、药物剂量并改善患者生活质量的证据也不够充分。2018 年 Hashimoto 等[33]对一前瞻性队列研究进行了二次分析，探究哮喘治疗有益结果的独立预测因子，得到结论 HACT 对患有严重哮喘的成人的有益作用可以通过患者特征例如年龄、血液嗜酸性粒细胞数和入院前的哮喘控制程度来预测。
3.3 地下空间环境对呼吸系统疾病的影响
在地下空间从事医疗活动由来已久，早期主要是地下洞穴内特殊物质如芒硝、月奶石等的利用。地下环境固有特性用于医疗活动的开展是在 100 多年前，称洞穴医疗（speleotherapy）。洞穴医疗正是从治疗呼吸道疾病开始的，包括哮喘、慢阻肺、过敏性鼻炎、急慢性鼻窦炎等，目前已扩展到心脑血管系统疾病、皮肤病、风湿免疫性疾病等多种疾病，但其治疗机制尚不清楚，可能因素有温度稳定、湿度大、空气清洁、富有高负氧离子、少过敏原、二氧化碳含量较高、特殊的气溶胶等[34]。2009 年 Beamon 等[35]对洞穴医疗治疗慢性哮喘的文献进行系统评价，至 2006 年 4 月，仅有三项试验符合纳入标准，且只有一项方法合理。两项研究报告表示洞穴医疗对肺功能有短期益处。但无法做出洞穴医疗能否有效治疗慢性哮喘的可靠结论。国内尚无真正意义上的洞穴医疗站，广西柳州响水岩的中国首家洞穴医疗站在 2000 年左右因经济等多方面因素夭折[36]。
因治疗机制基本相同，盐矿洞穴中进行疾病的气溶胶盐疗法（halotherapy）也被归入洞穴医疗的范畴。洞穴医疗于 90 年代始于东欧，并在东欧和中欧盛行。发表文献以盐矿洞穴治疗哮喘和慢阻肺的研究为主，细胞层面和分子层面均有。但多为非英语文章，且研究设计多不合理，少有高质量的临床试验。2014 年 Rashleigh 等[37]对气溶胶盐疗法治疗慢阻肺的研究进行系统评价，其扩大纳入标准前只有一篇随机对照试验可以纳入，扩大后又纳入了 3 篇病例对照研究，其方法学质量评价发现存在随机化和患者选择的问题。作者综合评价了呼吸功能、生活质量和药物使用三个方面，认为目前还不能提出纳入气溶胶盐疗法作为慢阻肺治疗的建议，并且需要高质量的研究来确定这种疗法的有效性。
4 总结与展望
航空医学和高原医学已高度发展，而深地医学才刚刚起步，探索深地的过程可以参考探索高空高原的过程，探索地下作业环境对人生理和心理的影响，明确人体产生明显生物学效应的临界深度，做出医学的深地定义，制定深地进入标准，设计行之有效的洞穴医疗措施等。现有研究均存在研究设计不完善、证据质量不高的问题，需进行实际的高质量研究，以在向深地进军的过程中将有力因素充分利用。浅部地下空间如地铁车库的职工，深部地下矿井中工作的工人，在排除粉尘吸入的影响后，是现阶段较为理想的研究对象。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。