引用本文： 田兴国, 陈志, 贺慧为, 杨春丽. 多黏菌素 B 血液灌流对脓毒症和脓毒症休克患者预后影响的荟萃分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(1): 16-21. doi: 10.7507/1671-6205.201901033 复制
脓毒症是临床常见的危重症疾病，尽管医疗技术在不断进步，但脓毒症和脓毒症休克患者的发病率和死亡率仍均很高[1-2]。内毒素释放在脓毒症的发病机制中起关键作用[3]。内毒素血症与患者的高死亡率直接相关[4]。多黏菌素 B 是源自多粘芽孢杆菌的环状阳离子多肽抗生素，可以结合并中和内毒素[5]，多黏菌素 B 血液灌流能降低脓毒症患者循环中的内毒素水平[6]。但多黏菌素 B 血液灌流能否改善脓毒症休克患者的病死率尚不明确，为此进行的一些相关随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）的结果并不一致，近期做的荟萃分析之间结论也互相矛盾[7-8]。本研究拟采用荟萃分析对近 20 年来多黏菌素 B 血液灌流治疗脓毒症休克的随机对照性研究进行综合分析，旨在评估多黏菌素 B 血液灌流对脓毒症和脓毒症休克患者预后的影响，为临床提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 文献资料
联机检索美国国立医学图书馆 Pubmed 数据库、荷兰医学文摘 Embase 数据库、Cochrane 临床试验数据库，并辅以手工检索和文献追溯。语言限定为英文， 检索关键词为 （ polymyxin B hemoperfusion OR PMX）AND（septic shock OR sepsis）；限定检索年限为 1998 年 1 月至 2018 年 10 月；并可进行定义相关限定检索，如“randomized controlled trial”、“humans”等。
1.2 文献纳入标准和排除标准
纳入标准：（1）以论文形式公开发表的前瞻性 RCT；（2）研究对象为脓毒症休克患者；（3）干预措施：试验组采用多黏菌素 B 血液灌流的治疗方案；（4）判效数据：干预前后的血压水平、氧合指数、血内毒素水平、细胞因子水平、序贯器官衰竭评分（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）、病死率；（4）有研究开展或发表的时间与地点；（5）治疗组与对照组样本量明确；（6）两组在基线水平均衡可比。
排除标准：（1）重复报告、质量差、报道信息太少、严重偏倚及无法利用的文献；（2）仅能获得摘要而无法获取全文的文献；（3）无预后信息的文献。
1.3 质量评定
由 2 名评价员分别进行资料提取和质量评价，交叉核对结果。纳入研究的方法学采用 Jadad 量表的质量评价标准进行评定，RCT 分为 1～5 分（1～2 分为低质量研究，3～5 分为高质量研究）。如遇任何分歧通过讨论解决或由第三方评价员仲裁解决。获得的临床试验文献如资料不全，尽可能与原作者取得联系，若无法获得研究终点结果，不纳入该项研究进行预后分析。
1.4 统计学方法
将文献按荟萃分析的要求整理、核对数据，采用 Stata 12.0 软件进行统计分析。若各项研究间无显著异质性（I2<50%），则采用 Peto Mantel-Haenszel 固定效应模型；若异质性检验显著（I2>50%，或 P<0.1），则采用 I-V heterogeneity 随机效应模型。如纳入研究数量足够多，用漏斗图分析是否存在发表偏倚。对预后结果采用双侧检验，P<0.05 为差异有统计学意义，用 95% 可信区间（95% confidence interval，95%CI）表示疗效效应量。对存在影响研究结果因素的文献进行有选择性地排除后，再进行亚组荟萃分析，以分析不同因素对研究结果的影响。
2 结果
2.1 文献纳入情况
初检共获得文献 563 篇，去除非英文文献 62 篇，通过阅读标题及摘要去除明显不符合要求的文献 450 篇，剩余 51 篇文献通过阅读全文进行确定，排除重复发表、非严重感染患者、非 RCT、干预措施不相符的文献，最终纳入 6 篇文献进行分析（图 1）。包括多黏菌素 B 血液灌流组 471 例，对照组 455 例。多黏菌素 B 血液灌流组死亡 171 例，对照组死亡 178 例。其中有 3 篇文献比较了内毒素水平变化，纳入研究质量评价和背景资料见表 1～3。
图1
文献筛查流程及结果
表1
纳入文献质量评价
表2
6 个 RCT 研究的研究背景及评价指标
表3
6 个 RCT 研究的一般情况
2.2 多黏菌素 B 血液灌流对脓毒症和脓毒症休克患者预后的影响
纳入的 6 个 RCT 研究[6, 9-13]随访了 28 天病死率。纳入的研究经 Stata 12.0 软件进行荟萃分析，获得多黏菌素 B 血液灌流与脓毒症和脓毒症休克患者病死率关系的荟萃分析森林图（图 2）和倒漏斗图（图 3）。结果显示，Begg’s Test：Pr>|z|=0.707，Egger’s test：P>|t|=0.722，P 值均大于 0.1，故无发表偏移。但纳入荟萃分析的各项研究异质性较大（I2=74.9%，P=0.001），因此采用 I-V heterogeneity 随机效应模型分析，输出合并 RR 值为 0.80（95%CI 0.56～1.15，P=0.233），表明同常规治疗相比，多黏菌素 B 血液灌流不能降低脓毒症和脓毒症休克患者的病死率。
图2
多黏菌素 B 血液灌流对脓毒症和脓毒症休克患者 28 天病死率影响的荟萃分析
图3
多黏菌素 B 血液灌流对脓毒症和脓毒症休克患者 28 天病死率影响的荟萃分析纳入文献发表偏倚漏斗图
2.3 多黏菌素 B 血液灌流对脓毒症和脓毒症休克患者预后影响的亚组分析
研究之间存在较为显著的异质性，故剔除 2004 年前发表的 2 篇研究，对剩余 4 篇研究进行亚组分析，异质性得到明显下降（I2=40.0%，P=0.172）。研究中包括多黏菌素 B 血液灌流组 393 例，对照组 387 例。均随访了 28 天病死率。纳入的研究经 Stata 12.0 软件进行荟萃分析，获得多黏菌素 B 血液灌流与脓毒症和脓毒症休克患者病死率关系的荟萃分析森林图（图 4）。采用固定效应模型输出合并 RR 值为 1.08（95%CI 0.89～1.33，P=0.17），表明同常规治疗相比，多黏菌素 B 血液灌流不能降低脓毒症和脓毒症休克患者的病死率。
图4
多黏菌素 B 血液灌流对部分脓毒症和脓毒症休克患者 28 天病死率影响的荟萃分析
2.4 多黏菌素 B 血液灌流对中重度脓毒症休克患者病死率的影响
对中重度脓毒症休克患者进行亚组分析，共有 4 个 RCT 研究，包括多黏菌素 B 血液灌流组 207 例，对照组 211 例。纳入的研究均随访了 28 天病死率。纳入的研究经 Stata 12.0 软件进行荟萃分析，获得多黏菌素 B 血液灌流对严重脓毒症休克患者病死率关系的荟萃分析森林图（图 5）。纳入荟萃分析的各项研究异质性较大（I2=54.4%，P=0.087），因此采用 I-V heterogeneity 随机效应模型输出合并 RR 值为 0.70（95%CI 0.52～0.96，P=0.025），表明同常规治疗相比，多黏菌素 B 血液灌流能降低中重度脓毒症休克的 28 天病死率。但上述研究之间异质性较大，分别按照血液灌流的次数或随访时间等临床相关特征进行亚组分析，异质性不能得到解释。异质性的原因可能来源于有 2 篇文献质量较低，还有可能来源于统计学异质性。
图5
多黏菌素 B 血液灌流对中重度脓毒症休克患者 28 天病死率影响的荟萃分析
3 讨论
脓毒症和脓毒性休克是威胁人类健康的常见危重症疾病，全球每年有数百万人患病，尽管医疗水平在不断进步，但其病死率仍高达 25%～70%[14-15]。细菌内毒素是革兰阴性菌细胞壁上的脂多糖和蛋白质复合物，细菌内毒素的释放能促进出现炎症级联反应。这在脓毒症的发展过程中起关键作用。因此，针对内毒素的相关靶向治疗有可能改善脓毒症患者的预后。多黏菌素 B 是源自多粘芽孢杆菌的环状阳离子多肽抗生素，它能与内毒素特异性结合并中和内毒素。但静脉应用多黏菌素 B 具有明显的肾毒性和神经毒性，致使其临床应用严重受限。日本学者研究发现将多黏菌素 B 固定在聚苯乙烯纤维灌流器中进行血液净化治疗，能够特异性地吸附去除血液中的内毒素，改善脓毒症患者病情，同时亦能避免发生药物相关的一系列不良反应[16]，但该疗法的临床疗效一直未被广泛证实。
Cruz 等[17]系统回顾了 19 篇临床研究，显示多黏菌素 B 血液灌流能提高脓毒症患者的平均动脉压，减少多巴胺的使用，提高患者氧合指数，对改善患者死亡率具有有利影响。但其纳入的大部分研究集中来源于日本，且缺乏对照，仅有一个研究来源于日本以外地区，因此存在较大的异质性，无法合并分析。邱晓华等[18]检索了 8 篇病例对照研究进行荟萃分析，研究支持多黏菌素 B 血液灌流能够降低严重感染患者血内毒素水平，降低患者病死率。但其中 4 篇为回顾性研究，倾向性评分匹配。仅存在的 4 个 RCT 研究中 2 个研究文献质量较低，Jadad 评分 2 分。且不能完全排除文献发表偏倚。EUPHAS 研究是第一个在日本以外地区进行的前瞻性多中心 RCT 研究，研究显示对腹腔感染引起的脓毒症休克患者，多黏菌素 B 血液灌流能降低患者 28 天病死率，并且该疗法能改善脓毒症休克患者的氧合指数和血压，减少血管活性药物的应用剂量[11]。Chang 等[7]结合 EUPHAS 研究对 14 篇研究进行了荟萃分析，该研究显示，多黏菌素 B 血液灌流治疗能降低脓毒症和感染性休克患者的死亡率。但该荟萃分析中仍然混杂了随机和非随机研究，而非随机研究中混杂因素较多，会增加荟萃分析的异质性，这降低了该荟萃分析结论的可信度。
Saito 等[19]做了一项多中心回顾性研究，研究对象为革兰阴性杆菌引起的脓毒性休克患者。研究显示多黏菌素 B 血液灌流治疗并不能改善患者预后（危险比 1.16，95%CI 0.81～1.64，P=0.407）。Kuriyama 等[8]在数据库检索了包含日文和英文在内的文献，纳入了 7 个前瞻性 RCT 进行荟萃分析。研究显示多黏菌素 B 血液灌流治疗并不能改善严重脓毒症和感染性休克患者的死亡率。但该研究合并的总样本量较少，存在较大的异质性（I2=66.7%）；并且因纳入研究较少，亦未根据患者的危重程度进行亚组分析。EUPHRATES 研究是至今为止关于多黏菌素 B 血液灌流的最大的多中心、随机对照试验，入选研究对象为检测内毒素活性升高的脓毒性休克患者并且对对照组进行了假血液灌流以消除盲法的影响，研究显示多黏菌素 B 血液灌流并不能降低患者 28 天病死率[13]。
本研究纳入了包含 EUPHRATES 研究在内的 6 个 RCT 研究[6, 9-13]。观察漏斗图，不存在文献发表偏倚，荟萃分析显示多黏菌素 B 血液灌流并不能降低脓毒症和脓毒症休克患者的病死率。但纳入文献异质性较大。分析纳入的研究，Nemoto 等[6]和 Suzuki 等[9]的研究发表于 2004 年之前，资料均来源于日本，上述研究中脓毒症休克对照组患者的病死率为 75%～88.6%，明显高于其他研究。2004 年，11 个国际医学组织的感染和脓毒症诊治方面的专家出版了第一个改进重症脓毒症和脓毒症休克预后的指南[20]。指南规范了脓毒症休克的定义和治疗方案，之后脓毒症休克的病死率得到一定程度下降。剔除该指南颁布之前的研究后，对剩余 4 个 RCT 研究进行荟萃分析，异质性得到明显下降，但分析仍显示同常规治疗相比，多黏菌素 B 血液灌流并不能降低脓毒症和脓毒症休克患者的病死率。
Chang 等[7]的荟萃分析根据患者危重程度进行了亚组分析，显示多黏菌素 B 血液灌流对中高风险组的患者有益，但对低风险组患者无益。但 EUPHRATES 研究对多器官功能衰竭评分>9 分的高危患者进行的亚组分析，显示多粘菌素 B 血液灌流并不能降低患者 28 天病死率[13]。本研究中有 2 篇文献对脓毒症休克患者根据危重症程度进行了亚组分析[6, 13]，根据文献中提供的 APACHEⅡ评分和 SOFA 评分，有 2 篇文献的研究对象为中重度的脓毒症休克患者[9, 11]。将这 4 篇研究的数据进行荟萃分析，显示多黏菌素 B 血液灌流能降低中重度脓毒症休克的 28 天病死率。
纳入研究中有 3 篇监测了多黏菌素 B 血液灌流对患者血内毒素水平的影响，但内毒素的检测方法并不相同，因此未再进行亚组分析。另外，仅有 1 篇研究观察了患者氧合指数的变化，2 篇研究比较了血压变化，各研究中监测的其他炎症因子也不尽相同，因此亦未进行相应的亚组分析。
本荟萃分析存在一定缺陷，包括部分文献质量偏低，文献研究时间跨度大，只有个别研究明确的介绍了盲法，研究之间的异质性仍较大，纳入的总研究数、病例数仍较少，也无法根据感染的病原学进行亚组分析。这些因素均可能对研究结果造成影响。特别是对于严重的脓毒症休克，还需更多的高质量的 RCT 研究进一步证实多黏菌素 B 血液灌流的价值。
综合上述，本研究结果显示，多黏菌素 B 血液灌流不能改善脓毒症和脓毒症休克患者的预后。但对于中重度脓毒症休克，同常规治疗相比，多黏菌素 B 血液灌流能改善患者 28 天病死率。由于纳入的研究数量较少，还需更多高质量的 RCT 研究进一步证实。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
脓毒症是临床常见的危重症疾病，尽管医疗技术在不断进步，但脓毒症和脓毒症休克患者的发病率和死亡率仍均很高[1-2]。内毒素释放在脓毒症的发病机制中起关键作用[3]。内毒素血症与患者的高死亡率直接相关[4]。多黏菌素 B 是源自多粘芽孢杆菌的环状阳离子多肽抗生素，可以结合并中和内毒素[5]，多黏菌素 B 血液灌流能降低脓毒症患者循环中的内毒素水平[6]。但多黏菌素 B 血液灌流能否改善脓毒症休克患者的病死率尚不明确，为此进行的一些相关随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）的结果并不一致，近期做的荟萃分析之间结论也互相矛盾[7-8]。本研究拟采用荟萃分析对近 20 年来多黏菌素 B 血液灌流治疗脓毒症休克的随机对照性研究进行综合分析，旨在评估多黏菌素 B 血液灌流对脓毒症和脓毒症休克患者预后的影响，为临床提供循证医学依据。
1 资料与方法
1.1 文献资料
联机检索美国国立医学图书馆 Pubmed 数据库、荷兰医学文摘 Embase 数据库、Cochrane 临床试验数据库，并辅以手工检索和文献追溯。语言限定为英文， 检索关键词为 （ polymyxin B hemoperfusion OR PMX）AND（septic shock OR sepsis）；限定检索年限为 1998 年 1 月至 2018 年 10 月；并可进行定义相关限定检索，如“randomized controlled trial”、“humans”等。
1.2 文献纳入标准和排除标准
纳入标准：（1）以论文形式公开发表的前瞻性 RCT；（2）研究对象为脓毒症休克患者；（3）干预措施：试验组采用多黏菌素 B 血液灌流的治疗方案；（4）判效数据：干预前后的血压水平、氧合指数、血内毒素水平、细胞因子水平、序贯器官衰竭评分（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）、病死率；（4）有研究开展或发表的时间与地点；（5）治疗组与对照组样本量明确；（6）两组在基线水平均衡可比。
排除标准：（1）重复报告、质量差、报道信息太少、严重偏倚及无法利用的文献；（2）仅能获得摘要而无法获取全文的文献；（3）无预后信息的文献。
1.3 质量评定
由 2 名评价员分别进行资料提取和质量评价，交叉核对结果。纳入研究的方法学采用 Jadad 量表的质量评价标准进行评定，RCT 分为 1～5 分（1～2 分为低质量研究，3～5 分为高质量研究）。如遇任何分歧通过讨论解决或由第三方评价员仲裁解决。获得的临床试验文献如资料不全，尽可能与原作者取得联系，若无法获得研究终点结果，不纳入该项研究进行预后分析。
1.4 统计学方法
将文献按荟萃分析的要求整理、核对数据，采用 Stata 12.0 软件进行统计分析。若各项研究间无显著异质性（I2<50%），则采用 Peto Mantel-Haenszel 固定效应模型；若异质性检验显著（I2>50%，或 P<0.1），则采用 I-V heterogeneity 随机效应模型。如纳入研究数量足够多，用漏斗图分析是否存在发表偏倚。对预后结果采用双侧检验，P<0.05 为差异有统计学意义，用 95% 可信区间（95% confidence interval，95%CI）表示疗效效应量。对存在影响研究结果因素的文献进行有选择性地排除后，再进行亚组荟萃分析，以分析不同因素对研究结果的影响。
2 结果
2.1 文献纳入情况
初检共获得文献 563 篇，去除非英文文献 62 篇，通过阅读标题及摘要去除明显不符合要求的文献 450 篇，剩余 51 篇文献通过阅读全文进行确定，排除重复发表、非严重感染患者、非 RCT、干预措施不相符的文献，最终纳入 6 篇文献进行分析（图 1）。包括多黏菌素 B 血液灌流组 471 例，对照组 455 例。多黏菌素 B 血液灌流组死亡 171 例，对照组死亡 178 例。其中有 3 篇文献比较了内毒素水平变化，纳入研究质量评价和背景资料见表 1～3。
图1
文献筛查流程及结果
表1
纳入文献质量评价
表2
6 个 RCT 研究的研究背景及评价指标
表3
6 个 RCT 研究的一般情况
2.2 多黏菌素 B 血液灌流对脓毒症和脓毒症休克患者预后的影响
纳入的 6 个 RCT 研究[6, 9-13]随访了 28 天病死率。纳入的研究经 Stata 12.0 软件进行荟萃分析，获得多黏菌素 B 血液灌流与脓毒症和脓毒症休克患者病死率关系的荟萃分析森林图（图 2）和倒漏斗图（图 3）。结果显示，Begg’s Test：Pr>|z|=0.707，Egger’s test：P>|t|=0.722，P 值均大于 0.1，故无发表偏移。但纳入荟萃分析的各项研究异质性较大（I2=74.9%，P=0.001），因此采用 I-V heterogeneity 随机效应模型分析，输出合并 RR 值为 0.80（95%CI 0.56～1.15，P=0.233），表明同常规治疗相比，多黏菌素 B 血液灌流不能降低脓毒症和脓毒症休克患者的病死率。
图2
多黏菌素 B 血液灌流对脓毒症和脓毒症休克患者 28 天病死率影响的荟萃分析
图3
多黏菌素 B 血液灌流对脓毒症和脓毒症休克患者 28 天病死率影响的荟萃分析纳入文献发表偏倚漏斗图
2.3 多黏菌素 B 血液灌流对脓毒症和脓毒症休克患者预后影响的亚组分析
研究之间存在较为显著的异质性，故剔除 2004 年前发表的 2 篇研究，对剩余 4 篇研究进行亚组分析，异质性得到明显下降（I2=40.0%，P=0.172）。研究中包括多黏菌素 B 血液灌流组 393 例，对照组 387 例。均随访了 28 天病死率。纳入的研究经 Stata 12.0 软件进行荟萃分析，获得多黏菌素 B 血液灌流与脓毒症和脓毒症休克患者病死率关系的荟萃分析森林图（图 4）。采用固定效应模型输出合并 RR 值为 1.08（95%CI 0.89～1.33，P=0.17），表明同常规治疗相比，多黏菌素 B 血液灌流不能降低脓毒症和脓毒症休克患者的病死率。
图4
多黏菌素 B 血液灌流对部分脓毒症和脓毒症休克患者 28 天病死率影响的荟萃分析
2.4 多黏菌素 B 血液灌流对中重度脓毒症休克患者病死率的影响
对中重度脓毒症休克患者进行亚组分析，共有 4 个 RCT 研究，包括多黏菌素 B 血液灌流组 207 例，对照组 211 例。纳入的研究均随访了 28 天病死率。纳入的研究经 Stata 12.0 软件进行荟萃分析，获得多黏菌素 B 血液灌流对严重脓毒症休克患者病死率关系的荟萃分析森林图（图 5）。纳入荟萃分析的各项研究异质性较大（I2=54.4%，P=0.087），因此采用 I-V heterogeneity 随机效应模型输出合并 RR 值为 0.70（95%CI 0.52～0.96，P=0.025），表明同常规治疗相比，多黏菌素 B 血液灌流能降低中重度脓毒症休克的 28 天病死率。但上述研究之间异质性较大，分别按照血液灌流的次数或随访时间等临床相关特征进行亚组分析，异质性不能得到解释。异质性的原因可能来源于有 2 篇文献质量较低，还有可能来源于统计学异质性。
图5
多黏菌素 B 血液灌流对中重度脓毒症休克患者 28 天病死率影响的荟萃分析
3 讨论
脓毒症和脓毒性休克是威胁人类健康的常见危重症疾病，全球每年有数百万人患病，尽管医疗水平在不断进步，但其病死率仍高达 25%～70%[14-15]。细菌内毒素是革兰阴性菌细胞壁上的脂多糖和蛋白质复合物，细菌内毒素的释放能促进出现炎症级联反应。这在脓毒症的发展过程中起关键作用。因此，针对内毒素的相关靶向治疗有可能改善脓毒症患者的预后。多黏菌素 B 是源自多粘芽孢杆菌的环状阳离子多肽抗生素，它能与内毒素特异性结合并中和内毒素。但静脉应用多黏菌素 B 具有明显的肾毒性和神经毒性，致使其临床应用严重受限。日本学者研究发现将多黏菌素 B 固定在聚苯乙烯纤维灌流器中进行血液净化治疗，能够特异性地吸附去除血液中的内毒素，改善脓毒症患者病情，同时亦能避免发生药物相关的一系列不良反应[16]，但该疗法的临床疗效一直未被广泛证实。
Cruz 等[17]系统回顾了 19 篇临床研究，显示多黏菌素 B 血液灌流能提高脓毒症患者的平均动脉压，减少多巴胺的使用，提高患者氧合指数，对改善患者死亡率具有有利影响。但其纳入的大部分研究集中来源于日本，且缺乏对照，仅有一个研究来源于日本以外地区，因此存在较大的异质性，无法合并分析。邱晓华等[18]检索了 8 篇病例对照研究进行荟萃分析，研究支持多黏菌素 B 血液灌流能够降低严重感染患者血内毒素水平，降低患者病死率。但其中 4 篇为回顾性研究，倾向性评分匹配。仅存在的 4 个 RCT 研究中 2 个研究文献质量较低，Jadad 评分 2 分。且不能完全排除文献发表偏倚。EUPHAS 研究是第一个在日本以外地区进行的前瞻性多中心 RCT 研究，研究显示对腹腔感染引起的脓毒症休克患者，多黏菌素 B 血液灌流能降低患者 28 天病死率，并且该疗法能改善脓毒症休克患者的氧合指数和血压，减少血管活性药物的应用剂量[11]。Chang 等[7]结合 EUPHAS 研究对 14 篇研究进行了荟萃分析，该研究显示，多黏菌素 B 血液灌流治疗能降低脓毒症和感染性休克患者的死亡率。但该荟萃分析中仍然混杂了随机和非随机研究，而非随机研究中混杂因素较多，会增加荟萃分析的异质性，这降低了该荟萃分析结论的可信度。
Saito 等[19]做了一项多中心回顾性研究，研究对象为革兰阴性杆菌引起的脓毒性休克患者。研究显示多黏菌素 B 血液灌流治疗并不能改善患者预后（危险比 1.16，95%CI 0.81～1.64，P=0.407）。Kuriyama 等[8]在数据库检索了包含日文和英文在内的文献，纳入了 7 个前瞻性 RCT 进行荟萃分析。研究显示多黏菌素 B 血液灌流治疗并不能改善严重脓毒症和感染性休克患者的死亡率。但该研究合并的总样本量较少，存在较大的异质性（I2=66.7%）；并且因纳入研究较少，亦未根据患者的危重程度进行亚组分析。EUPHRATES 研究是至今为止关于多黏菌素 B 血液灌流的最大的多中心、随机对照试验，入选研究对象为检测内毒素活性升高的脓毒性休克患者并且对对照组进行了假血液灌流以消除盲法的影响，研究显示多黏菌素 B 血液灌流并不能降低患者 28 天病死率[13]。
本研究纳入了包含 EUPHRATES 研究在内的 6 个 RCT 研究[6, 9-13]。观察漏斗图，不存在文献发表偏倚，荟萃分析显示多黏菌素 B 血液灌流并不能降低脓毒症和脓毒症休克患者的病死率。但纳入文献异质性较大。分析纳入的研究，Nemoto 等[6]和 Suzuki 等[9]的研究发表于 2004 年之前，资料均来源于日本，上述研究中脓毒症休克对照组患者的病死率为 75%～88.6%，明显高于其他研究。2004 年，11 个国际医学组织的感染和脓毒症诊治方面的专家出版了第一个改进重症脓毒症和脓毒症休克预后的指南[20]。指南规范了脓毒症休克的定义和治疗方案，之后脓毒症休克的病死率得到一定程度下降。剔除该指南颁布之前的研究后，对剩余 4 个 RCT 研究进行荟萃分析，异质性得到明显下降，但分析仍显示同常规治疗相比，多黏菌素 B 血液灌流并不能降低脓毒症和脓毒症休克患者的病死率。
Chang 等[7]的荟萃分析根据患者危重程度进行了亚组分析，显示多黏菌素 B 血液灌流对中高风险组的患者有益，但对低风险组患者无益。但 EUPHRATES 研究对多器官功能衰竭评分>9 分的高危患者进行的亚组分析，显示多粘菌素 B 血液灌流并不能降低患者 28 天病死率[13]。本研究中有 2 篇文献对脓毒症休克患者根据危重症程度进行了亚组分析[6, 13]，根据文献中提供的 APACHEⅡ评分和 SOFA 评分，有 2 篇文献的研究对象为中重度的脓毒症休克患者[9, 11]。将这 4 篇研究的数据进行荟萃分析，显示多黏菌素 B 血液灌流能降低中重度脓毒症休克的 28 天病死率。
纳入研究中有 3 篇监测了多黏菌素 B 血液灌流对患者血内毒素水平的影响，但内毒素的检测方法并不相同，因此未再进行亚组分析。另外，仅有 1 篇研究观察了患者氧合指数的变化，2 篇研究比较了血压变化，各研究中监测的其他炎症因子也不尽相同，因此亦未进行相应的亚组分析。
本荟萃分析存在一定缺陷，包括部分文献质量偏低，文献研究时间跨度大，只有个别研究明确的介绍了盲法，研究之间的异质性仍较大，纳入的总研究数、病例数仍较少，也无法根据感染的病原学进行亚组分析。这些因素均可能对研究结果造成影响。特别是对于严重的脓毒症休克，还需更多的高质量的 RCT 研究进一步证实多黏菌素 B 血液灌流的价值。
综合上述，本研究结果显示，多黏菌素 B 血液灌流不能改善脓毒症和脓毒症休克患者的预后。但对于中重度脓毒症休克，同常规治疗相比，多黏菌素 B 血液灌流能改善患者 28 天病死率。由于纳入的研究数量较少，还需更多高质量的 RCT 研究进一步证实。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
