引用本文： 秦柯, 郭雪君. 姜黄素治疗慢性阻塞性肺疾病的相关机制研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(2): 193-197. doi: 10.7507/1671-6205.201903046 复制
姜黄素是一种从天南星科和姜科植物根茎中提取的多酚类化合物，其分子结构为含 β-二酮的庚二烯和两个邻甲基化的酚相连所组成，是世界卫生组织和美国食品药品管理局以及多国准许使用的食品添加剂，目前为世界上销量最大的天然食用色素之一，也是常用的中药之一。已确定姜黄素具有多种药理活性：① 抗炎：研究发现，姜黄素可通过多种途径发挥抗炎作用，其抗炎疗效可与甾体和非甾体类抗炎药物相比拟，且大多数情况下是安全的[1]。② 抗氧化应激：姜黄素可以清除氧自由基，抑制金属离子介导的脂质过氧化，保护细胞内部 DNA 免受过氧化脂质损伤[2]，提高机体抗氧化能力，发挥抗氧化应激作用[3]。③ 抗肿瘤：姜黄素可通过抑制肿瘤细胞的侵袭、增殖、扩散，诱导肿瘤细胞凋亡和自噬，增强机体对肿瘤细胞的敏感性，提高对肿瘤的杀灭作用[4]。目前已经发现姜黄素可对肺癌、肝癌、卵巢癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤发挥抑癌作用[5-9]。④ 免疫调节活性：姜黄素对真菌（如红色毛癣菌）、细菌（如大肠杆菌）及人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）等有强烈的抑制作用，可以用于相应疾病的治疗[10]。姜黄素的这些生物学效应为肺部疾病、心血管疾病、消化系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤等多种疾病的治疗提供了新思路，使其成为目前研究的热点之一[11-12]。越来越多证据表明姜黄素对慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）有保护作用[13-15]。现就姜黄素治疗慢阻肺的相关机制研究进展综述如下。
1 抑制炎症反应
慢阻肺是多种细胞（巨噬细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、上皮细胞）、细胞因子及炎症介质参与的慢性气道炎症性疾病。炎症细胞的趋化、激活及炎症因子的释放是慢阻肺气道炎症的中心环节。早有学者发现姜黄素可通过抗炎发挥对慢阻肺的保护作用[13]，近年来，其抗炎机制得到了越来越深入的研究，主要包括以下方面。
1.1 提高 HDAC2 水平
姜黄素通过提高组蛋白去乙酰化酶 2（histone deacetylase 2，HDAC2）的水平抑制炎症因子表达。HDAC2 属于组蛋白去乙酰化酶的一个亚型，在有害颗粒的应激作用下活性明显降低[16]。目前认为 HDAC2 可通过对组蛋白乙酰化/去乙酰化水平的双向调节，增加组蛋白去乙酰化水平，稳定染色体结构，阻断转录因子与 DNA 的结合，下调炎症基因的转录和表达，调节炎症反应[17]。Gan 等[18]研究发现，姜黄素可减少慢阻肺大鼠支气管上皮破坏，降低炎症细胞浸润，显著改善肺气肿，并证明该作用与姜黄素提高 HDAC2 表达活性，降低白细胞介素（interleukin，IL）-8、巨噬细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-2α 等炎症因子水平有关。
1.2 调节免疫
姜黄素可通过调节 Th17/Treg 平衡发挥抗炎作用。辅助性 T 细胞 17（Th17）和调节性 T 细胞（Treg）是 CD4+T 淋巴细胞中两个新发现亚群，Th17 可分泌白介素-17（IL-17）、IL-21 和 IL-22 等促炎因子，其中 IL-17 在机体对抗胞外细菌感染及促炎作用中占据重要地位[19]。Treg 细胞可以直接接触杀伤免疫效应细胞，或间接诱导免疫细胞凋亡、抑制细胞分化阻断非特异免疫作用，发挥抗炎作用。正常情况下，机体的 Th17 与 Treg 在分化过程中可相互转化，相互拮抗，处于动态平衡[20-21]。有研究发现，与健康对照组相比，慢阻肺患者的肺组织及痰液中 IL-17 明显增多，且外周血中 Th17 细胞数量明显升高[22-23]，而 Treg 细胞的数目和功能均存在不足。提示在慢阻肺患者中 Th17/Treg 的平衡遭到破坏，并偏向于 Th17。Ma 等[24]通过建立卵清蛋白诱导的哮喘炎症模型，设置姜黄素干预组，发现姜黄素组支气管肺泡灌洗液中促炎因子 IL-17 水平明显降低，抗炎因子 IL-10 水平显著升高。流式细胞术表明姜黄素可显著抑制 Th17 细胞表达，增加 Treg 细胞数目。体内实验结果显示卵清蛋白诱导的模型中 Th17/Treg 平衡明显破坏，姜黄素可通过调节 Th17/Treg 水平显著降低炎症反应[24]。由此推出，姜黄素可通过此机制发挥对慢阻肺的保护作用。
1.3 抑制核因子-κB 表达
姜黄素通过抑制核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）信号通路，降低相关炎症因子水平，发挥抗炎作用。NF-κB 体系主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和调亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。既往研究表明，NF-κB 介导的炎症信号通路与吸烟引发的气道炎症以及慢阻肺密切关联，因此，抑制 NF-κB 信号通路介导的炎症一定程度上可以减轻慢阻肺[25-26]。姜黄素可通过抑制 NF-κB 的表达，下调 IL-1、IL-5、IL-6、IL-8 及肿瘤坏死因子-α 等炎症因子，上调 IL-10 等抗炎因子的表达，发挥对慢阻肺的保护作用[1, 27]。Yuan 等[28]通过烟熏联合脂多糖法建立慢阻肺大鼠模型，同时设置姜黄素治疗组，发现姜黄素治疗组支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞及淋巴细胞数量明显降低，同时肺泡上皮细胞 BASE-2B 增生减弱，表明姜黄素一定程度上可抑制慢阻肺患者的气道炎症及气道重塑，其分子机制可能与姜黄素抑制 NF-κB 信号通路和下调 COX-2 的表达相关。
1.4 抑制 TLR 表达
姜黄素调节 TOLL 样受体（TLR）的表达发挥抗炎作用。TLR 存在于人体内多种炎症细胞表面，参与天然免疫和获得性免疫，与气道的炎症反应密切相关。其中 TLR4 可以激活转录因子 NF-κB，启动炎性因子 IL-1β 的表达，引起炎性细胞的活化和炎性介质的释放，促进炎症因子的分泌[29]。有研究表明，稳定期慢阻肺患者的气道炎症可能与 TLR4 过度表达相关[30]。在脂多糖（LPS）诱导的血管平滑肌炎症反应模型中，姜黄素可通过抑制 TLR4-MAPK/NF-κB 信号通路发挥抗炎作用[31]。另有研究发现，姜黄素可竞争 LPS 与 TLR4 信号通路的结合，抑制 TLR 信号通路中的关键接头分子—髓样分化因子（MyD88）的表达[32]，从而发挥抗炎作用。
2 抗氧化应激
正常情况下，机体的氧化与抗氧化系统处于动态平衡，这种平衡状态对机体发挥正常生理活动有重要作用，一旦这种平衡被打破，机体即发生氧化应激反应，释放出超氧阴离子（O2–）、过氧化氢分子（H2O2）和亚硝酸根（NO2-）等多种氧自由基，损伤组织与细胞，促进慢阻肺等多种疾病的发生发展[33-36]。如前所述，姜黄素具有抗氧化作用，其在慢阻肺中的相关机制具体表现在两方面：结构决定功能和活化 Nrf2 信号通路。
2.1 结构决定功能
姜黄素本身即是含有许多功能基团的独特的抗氧化剂，从化学结构分析，姜黄素有 2 个如同肉桂醛的苯丙烯酰基骨架，两个苯环上各有 1 个酚羟基和 1 个甲氧基，丙烯基与 1 个 β-双酮/烯醇式结构连接。Priyadarsini 等[3]指出酚基团对于姜黄素清除氧自由基是必要的，甲氧基的存在可进一步增加其抗氧化活性。而 Miriyala 等[37]认为姜黄素的抗氧化活性归因于酚基团和甲氧基团与 1，3-二酮结合的双烯系统相连接。所以姜黄素的化学结构即决定其具有独特的抗氧化作用。
2.2 活化 Nrf2 信号通路
姜黄素可减弱炎性介质刺激产生的活性氧和超氧化物自由基的活性，发挥抗氧化作用。研究证实，姜黄素发挥抗氧化作用与核因子 NF-E2 相关因子（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信号通路相关。Nrf2 是氧化应激通路中重要的调节因子之一，通过与抗氧化物反应元件（antioxidant response elements，ARE）相互作用调节抗氧化蛋白表达，发挥抗炎、抑制氧化应激、调节细胞凋亡等功能[38]。Lin 等[39]发现，在 LPS 诱导的气道炎症模型中，姜黄素可激活 Nrf2 信号通路，诱导 Nrf2 下游的 γ-GCS、HO-1 及 GPX-1 等基因表达，减轻气道粘液高分泌及气道炎症，因此，姜黄素可促进 Nrf2 信号通路活化达到抗氧化及抗炎作用，在慢阻肺中起到重要的保护作用。
3 保护血管内皮细胞
吸烟是慢阻肺发病的首要危险因素。香烟烟雾等有害气体长期慢性刺激最终可导致肺血管内皮细胞功能紊乱。有研究指出，在慢阻肺发病初期，即已存在血管内皮功能的改变，血管内皮细胞的损伤和修复功能紊乱在慢阻肺发生发展中发挥重要作用[40]。姜黄素可通过多种途径发挥对血管内皮细胞的保护作用。杨福柏[41]通过不同剂量的射线照射人脐静脉内皮细胞，使其血管内皮细胞受损，再使用姜黄素干预，采用流式细胞技术检测内皮细胞的凋亡和坏死程度，发现姜黄素可明显减少血管内皮细胞的损伤。此外，姜黄素可以通过激活沉默信息调节因子 1（silent mating type information regulation 2 homolog1，SIRT1）减弱 H2O2 诱导的内皮细胞早衰[42]，还可以通过诱导细胞自噬从而抑制氧化应激对血管内皮细胞的损伤、凋亡作用[43-44]，通过抑制 Notch 信号通路来逆转 Notch 信号通路激活所致的 Bax、Bak 细胞凋亡，以及阻断 Bcl2 表达下调所致的内源性线粒体凋亡，从而增强内源性抗氧化保护作用，发挥保护血管内皮细胞的功能[45]。
4 抑制肺泡上皮细胞内质网应激
近年来有研究发现，内质网应激在慢阻肺发病中也具有重要作用，适度的内质网应激有利于细胞恢复内环境稳态和维持存活[46]，但持续或高强度的内质网应激则会导致气道上皮细胞凋亡，促进慢阻肺的发生发展[47-48]。通常情况下，内质网在细胞中有条不紊地运作，保持一种平稳的状态。然而，若由于自身因素或外界因素的干扰，如细胞缺乏氧气、缺乏营养、细胞处于氧化应激状态、化学药物刺激以及钙离子的稳态失调等，导致这种平衡被破坏时，将引起内质网应激反应（endoplasmic reticulum stress，ERS）。许多疾病如囊性纤维病、阿尔茨海默症等，都与内质网功能错乱有较大的关联。Shinkai 等[49]研究者以铅诱导血管内皮细胞发生内质网应激，发现内质网应激相关分子 GRP78 和 GRP94 的表达水平明显升高，并呈现计量和时间依赖性，使用姜黄素干预后再次检测 GRP78 及 GRP94 水平，其表达水平明显下降，表明姜黄素可抑制内质网应激，具体途径可能和姜黄素抑制转录激活因子 AP-1 的表达有关。
此外，近年来研究发现，姜黄素可以提高机体中 HDAC2 的表达和活性[50]，改善慢阻肺患者的糖皮质激素抵抗，增强糖皮质激素在慢阻肺中的抗炎作用[51-53]。具体机制可能为：① 姜黄素可抑制 NF-κB、转录激活因子 AP-1、磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）等分子活性，减弱组蛋白乙酰化酶活性，增加 HDAC2 表达[54]。② 姜黄素可通过抑制磷酸化的细胞外信号调节激酶（phosphorylated- extracellular regulated kinases，p-ERK），提高 HDAC2 的表达；③ 姜黄素可干预磷酸化–泛素–蛋白酶体途径，提高 HDAC2 的活性[55]。
5 结语
姜黄素具有抗炎、抗氧化、促进内皮细胞修复、抑制肺泡上皮细胞内质网应激，改善糖皮质激素抵抗等作用，可通过多种途径改善慢阻肺的发生发展，发挥对慢阻肺的保护作用，为慢阻肺的临床治疗提供了新思路。
尽管姜黄素有以上多种生物活性，但由于姜黄素水溶性差，结构不稳定，在体内代谢快，血药浓度低，导致其生物利用度较低[56]，这些因素限制了姜黄素在临床上的推广应用。有学者指出，通过剂型改造、同源类似物改造和前药修饰等方法可解决该问题。例如，姜黄素连接于小分子或大分子载体时，其溶解性及稳定性得以提升，同时具备一定的控释、缓释效果。固体脂质纳米粒是近年来发展较为迅速的载体，具有物理稳定性高、可控制药物释放、避免药物降解及良好靶向性等优点，可以增强水溶性差药物的生物利用度[57]。因此，将姜黄素用纳米粒包被后制成载姜黄素纳米粒，理论上可增加其水溶性，提高生物利用度，从而更有效地发挥对慢阻肺患者的保护作用，具有重要的临床意义。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
姜黄素是一种从天南星科和姜科植物根茎中提取的多酚类化合物，其分子结构为含 β-二酮的庚二烯和两个邻甲基化的酚相连所组成，是世界卫生组织和美国食品药品管理局以及多国准许使用的食品添加剂，目前为世界上销量最大的天然食用色素之一，也是常用的中药之一。已确定姜黄素具有多种药理活性：① 抗炎：研究发现，姜黄素可通过多种途径发挥抗炎作用，其抗炎疗效可与甾体和非甾体类抗炎药物相比拟，且大多数情况下是安全的[1]。② 抗氧化应激：姜黄素可以清除氧自由基，抑制金属离子介导的脂质过氧化，保护细胞内部 DNA 免受过氧化脂质损伤[2]，提高机体抗氧化能力，发挥抗氧化应激作用[3]。③ 抗肿瘤：姜黄素可通过抑制肿瘤细胞的侵袭、增殖、扩散，诱导肿瘤细胞凋亡和自噬，增强机体对肿瘤细胞的敏感性，提高对肿瘤的杀灭作用[4]。目前已经发现姜黄素可对肺癌、肝癌、卵巢癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤发挥抑癌作用[5-9]。④ 免疫调节活性：姜黄素对真菌（如红色毛癣菌）、细菌（如大肠杆菌）及人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）等有强烈的抑制作用，可以用于相应疾病的治疗[10]。姜黄素的这些生物学效应为肺部疾病、心血管疾病、消化系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤等多种疾病的治疗提供了新思路，使其成为目前研究的热点之一[11-12]。越来越多证据表明姜黄素对慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）有保护作用[13-15]。现就姜黄素治疗慢阻肺的相关机制研究进展综述如下。
1 抑制炎症反应
慢阻肺是多种细胞（巨噬细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、上皮细胞）、细胞因子及炎症介质参与的慢性气道炎症性疾病。炎症细胞的趋化、激活及炎症因子的释放是慢阻肺气道炎症的中心环节。早有学者发现姜黄素可通过抗炎发挥对慢阻肺的保护作用[13]，近年来，其抗炎机制得到了越来越深入的研究，主要包括以下方面。
1.1 提高 HDAC2 水平
姜黄素通过提高组蛋白去乙酰化酶 2（histone deacetylase 2，HDAC2）的水平抑制炎症因子表达。HDAC2 属于组蛋白去乙酰化酶的一个亚型，在有害颗粒的应激作用下活性明显降低[16]。目前认为 HDAC2 可通过对组蛋白乙酰化/去乙酰化水平的双向调节，增加组蛋白去乙酰化水平，稳定染色体结构，阻断转录因子与 DNA 的结合，下调炎症基因的转录和表达，调节炎症反应[17]。Gan 等[18]研究发现，姜黄素可减少慢阻肺大鼠支气管上皮破坏，降低炎症细胞浸润，显著改善肺气肿，并证明该作用与姜黄素提高 HDAC2 表达活性，降低白细胞介素（interleukin，IL）-8、巨噬细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-2α 等炎症因子水平有关。
1.2 调节免疫
姜黄素可通过调节 Th17/Treg 平衡发挥抗炎作用。辅助性 T 细胞 17（Th17）和调节性 T 细胞（Treg）是 CD4+T 淋巴细胞中两个新发现亚群，Th17 可分泌白介素-17（IL-17）、IL-21 和 IL-22 等促炎因子，其中 IL-17 在机体对抗胞外细菌感染及促炎作用中占据重要地位[19]。Treg 细胞可以直接接触杀伤免疫效应细胞，或间接诱导免疫细胞凋亡、抑制细胞分化阻断非特异免疫作用，发挥抗炎作用。正常情况下，机体的 Th17 与 Treg 在分化过程中可相互转化，相互拮抗，处于动态平衡[20-21]。有研究发现，与健康对照组相比，慢阻肺患者的肺组织及痰液中 IL-17 明显增多，且外周血中 Th17 细胞数量明显升高[22-23]，而 Treg 细胞的数目和功能均存在不足。提示在慢阻肺患者中 Th17/Treg 的平衡遭到破坏，并偏向于 Th17。Ma 等[24]通过建立卵清蛋白诱导的哮喘炎症模型，设置姜黄素干预组，发现姜黄素组支气管肺泡灌洗液中促炎因子 IL-17 水平明显降低，抗炎因子 IL-10 水平显著升高。流式细胞术表明姜黄素可显著抑制 Th17 细胞表达，增加 Treg 细胞数目。体内实验结果显示卵清蛋白诱导的模型中 Th17/Treg 平衡明显破坏，姜黄素可通过调节 Th17/Treg 水平显著降低炎症反应[24]。由此推出，姜黄素可通过此机制发挥对慢阻肺的保护作用。
1.3 抑制核因子-κB 表达
姜黄素通过抑制核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）信号通路，降低相关炎症因子水平，发挥抗炎作用。NF-κB 体系主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和调亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。既往研究表明，NF-κB 介导的炎症信号通路与吸烟引发的气道炎症以及慢阻肺密切关联，因此，抑制 NF-κB 信号通路介导的炎症一定程度上可以减轻慢阻肺[25-26]。姜黄素可通过抑制 NF-κB 的表达，下调 IL-1、IL-5、IL-6、IL-8 及肿瘤坏死因子-α 等炎症因子，上调 IL-10 等抗炎因子的表达，发挥对慢阻肺的保护作用[1, 27]。Yuan 等[28]通过烟熏联合脂多糖法建立慢阻肺大鼠模型，同时设置姜黄素治疗组，发现姜黄素治疗组支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞及淋巴细胞数量明显降低，同时肺泡上皮细胞 BASE-2B 增生减弱，表明姜黄素一定程度上可抑制慢阻肺患者的气道炎症及气道重塑，其分子机制可能与姜黄素抑制 NF-κB 信号通路和下调 COX-2 的表达相关。
1.4 抑制 TLR 表达
姜黄素调节 TOLL 样受体（TLR）的表达发挥抗炎作用。TLR 存在于人体内多种炎症细胞表面，参与天然免疫和获得性免疫，与气道的炎症反应密切相关。其中 TLR4 可以激活转录因子 NF-κB，启动炎性因子 IL-1β 的表达，引起炎性细胞的活化和炎性介质的释放，促进炎症因子的分泌[29]。有研究表明，稳定期慢阻肺患者的气道炎症可能与 TLR4 过度表达相关[30]。在脂多糖（LPS）诱导的血管平滑肌炎症反应模型中，姜黄素可通过抑制 TLR4-MAPK/NF-κB 信号通路发挥抗炎作用[31]。另有研究发现，姜黄素可竞争 LPS 与 TLR4 信号通路的结合，抑制 TLR 信号通路中的关键接头分子—髓样分化因子（MyD88）的表达[32]，从而发挥抗炎作用。
2 抗氧化应激
正常情况下，机体的氧化与抗氧化系统处于动态平衡，这种平衡状态对机体发挥正常生理活动有重要作用，一旦这种平衡被打破，机体即发生氧化应激反应，释放出超氧阴离子（O2–）、过氧化氢分子（H2O2）和亚硝酸根（NO2-）等多种氧自由基，损伤组织与细胞，促进慢阻肺等多种疾病的发生发展[33-36]。如前所述，姜黄素具有抗氧化作用，其在慢阻肺中的相关机制具体表现在两方面：结构决定功能和活化 Nrf2 信号通路。
2.1 结构决定功能
姜黄素本身即是含有许多功能基团的独特的抗氧化剂，从化学结构分析，姜黄素有 2 个如同肉桂醛的苯丙烯酰基骨架，两个苯环上各有 1 个酚羟基和 1 个甲氧基，丙烯基与 1 个 β-双酮/烯醇式结构连接。Priyadarsini 等[3]指出酚基团对于姜黄素清除氧自由基是必要的，甲氧基的存在可进一步增加其抗氧化活性。而 Miriyala 等[37]认为姜黄素的抗氧化活性归因于酚基团和甲氧基团与 1，3-二酮结合的双烯系统相连接。所以姜黄素的化学结构即决定其具有独特的抗氧化作用。
2.2 活化 Nrf2 信号通路
姜黄素可减弱炎性介质刺激产生的活性氧和超氧化物自由基的活性，发挥抗氧化作用。研究证实，姜黄素发挥抗氧化作用与核因子 NF-E2 相关因子（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信号通路相关。Nrf2 是氧化应激通路中重要的调节因子之一，通过与抗氧化物反应元件（antioxidant response elements，ARE）相互作用调节抗氧化蛋白表达，发挥抗炎、抑制氧化应激、调节细胞凋亡等功能[38]。Lin 等[39]发现，在 LPS 诱导的气道炎症模型中，姜黄素可激活 Nrf2 信号通路，诱导 Nrf2 下游的 γ-GCS、HO-1 及 GPX-1 等基因表达，减轻气道粘液高分泌及气道炎症，因此，姜黄素可促进 Nrf2 信号通路活化达到抗氧化及抗炎作用，在慢阻肺中起到重要的保护作用。
3 保护血管内皮细胞
吸烟是慢阻肺发病的首要危险因素。香烟烟雾等有害气体长期慢性刺激最终可导致肺血管内皮细胞功能紊乱。有研究指出，在慢阻肺发病初期，即已存在血管内皮功能的改变，血管内皮细胞的损伤和修复功能紊乱在慢阻肺发生发展中发挥重要作用[40]。姜黄素可通过多种途径发挥对血管内皮细胞的保护作用。杨福柏[41]通过不同剂量的射线照射人脐静脉内皮细胞，使其血管内皮细胞受损，再使用姜黄素干预，采用流式细胞技术检测内皮细胞的凋亡和坏死程度，发现姜黄素可明显减少血管内皮细胞的损伤。此外，姜黄素可以通过激活沉默信息调节因子 1（silent mating type information regulation 2 homolog1，SIRT1）减弱 H2O2 诱导的内皮细胞早衰[42]，还可以通过诱导细胞自噬从而抑制氧化应激对血管内皮细胞的损伤、凋亡作用[43-44]，通过抑制 Notch 信号通路来逆转 Notch 信号通路激活所致的 Bax、Bak 细胞凋亡，以及阻断 Bcl2 表达下调所致的内源性线粒体凋亡，从而增强内源性抗氧化保护作用，发挥保护血管内皮细胞的功能[45]。
4 抑制肺泡上皮细胞内质网应激
近年来有研究发现，内质网应激在慢阻肺发病中也具有重要作用，适度的内质网应激有利于细胞恢复内环境稳态和维持存活[46]，但持续或高强度的内质网应激则会导致气道上皮细胞凋亡，促进慢阻肺的发生发展[47-48]。通常情况下，内质网在细胞中有条不紊地运作，保持一种平稳的状态。然而，若由于自身因素或外界因素的干扰，如细胞缺乏氧气、缺乏营养、细胞处于氧化应激状态、化学药物刺激以及钙离子的稳态失调等，导致这种平衡被破坏时，将引起内质网应激反应（endoplasmic reticulum stress，ERS）。许多疾病如囊性纤维病、阿尔茨海默症等，都与内质网功能错乱有较大的关联。Shinkai 等[49]研究者以铅诱导血管内皮细胞发生内质网应激，发现内质网应激相关分子 GRP78 和 GRP94 的表达水平明显升高，并呈现计量和时间依赖性，使用姜黄素干预后再次检测 GRP78 及 GRP94 水平，其表达水平明显下降，表明姜黄素可抑制内质网应激，具体途径可能和姜黄素抑制转录激活因子 AP-1 的表达有关。
此外，近年来研究发现，姜黄素可以提高机体中 HDAC2 的表达和活性[50]，改善慢阻肺患者的糖皮质激素抵抗，增强糖皮质激素在慢阻肺中的抗炎作用[51-53]。具体机制可能为：① 姜黄素可抑制 NF-κB、转录激活因子 AP-1、磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）等分子活性，减弱组蛋白乙酰化酶活性，增加 HDAC2 表达[54]。② 姜黄素可通过抑制磷酸化的细胞外信号调节激酶（phosphorylated- extracellular regulated kinases，p-ERK），提高 HDAC2 的表达；③ 姜黄素可干预磷酸化–泛素–蛋白酶体途径，提高 HDAC2 的活性[55]。
5 结语
姜黄素具有抗炎、抗氧化、促进内皮细胞修复、抑制肺泡上皮细胞内质网应激，改善糖皮质激素抵抗等作用，可通过多种途径改善慢阻肺的发生发展，发挥对慢阻肺的保护作用，为慢阻肺的临床治疗提供了新思路。
尽管姜黄素有以上多种生物活性，但由于姜黄素水溶性差，结构不稳定，在体内代谢快，血药浓度低，导致其生物利用度较低[56]，这些因素限制了姜黄素在临床上的推广应用。有学者指出，通过剂型改造、同源类似物改造和前药修饰等方法可解决该问题。例如，姜黄素连接于小分子或大分子载体时，其溶解性及稳定性得以提升，同时具备一定的控释、缓释效果。固体脂质纳米粒是近年来发展较为迅速的载体，具有物理稳定性高、可控制药物释放、避免药物降解及良好靶向性等优点，可以增强水溶性差药物的生物利用度[57]。因此，将姜黄素用纳米粒包被后制成载姜黄素纳米粒，理论上可增加其水溶性，提高生物利用度，从而更有效地发挥对慢阻肺患者的保护作用，具有重要的临床意义。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。