引用本文： 桂贤华, 黄妹, 曹敏, 陈婷婷, 孟凡青, 蔡后荣, 肖永龙. 吸烟相关间质性肺疾病的对比分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(5): 495-499. doi: 10.7507/1671-6205.201904094 复制
吸烟严重影响了人类的健康，对呼吸系统的损害尤为明显，不仅可以导致肺癌、慢性阻塞性肺疾病的发生，在部分间质性肺疾病的发生中也起了重要作用，如呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease，RB-ILD）、脱屑性间质性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，DIP）、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH）等[1-2]。我们将病理确诊的上述 3 种类型患者从临床、影像和病理等方面进行对比分析，让临床医生更好地认识这一类特殊类型的间质性肺病，提高对这类疾病的诊疗水平。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入南京鼓楼医院呼吸内科 2013 年 5 月至2018 年 6 月临床诊断为特发性间质性肺炎的患者。患者经胸腔镜肺活检，确诊为 RB-ILD、DIP、PLCH 各 1 例。活检组织标本经甲醛固定、石蜡包埋及切片后行苏木精–伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色及相关的免疫组织化学检查。所有标本均经 2 位以上病理医生诊断、证实。
1.2 方法
3 例患者均行外周血的免疫及肿瘤指标等相关检查。肺活检组织标本经 4% 甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm 厚切片，HE 染色后，镜下进行观察。采用 EnVision 两步法进行免疫组织化学标记，一抗 CD1α（Dako 公司产品）。
2 结果
2.1 一般资料
RB-ILD 患者：男性，42 岁，因“咳嗽活动后气喘 4 年，近 1 个月咳嗽加重”，于 2013 年 5 月 28 日入院。患者于 4 年前无明显诱因下出现咳嗽，刺激性干咳，无痰，活动后稍感气喘，近 4 年来，上述症状数次加重，加重时伴有黄脓痰，发热症状，在当地医院以支气管炎治疗，能获好转，但好转后仍有刺激性干咳。同时，渐感气促，在快步疾走、爬楼等活动后症状明显。近 1 个月来，咳嗽气促症状再次加重，与 2013 年 5 月就诊于我院门诊，胸部 CT 示：弥漫性肺微结节，磨玻璃影，囊状影。拟行进一步诊治收住呼吸科。入院查体：体温 36.8 ℃，脉搏 92 次/min，呼吸 20 次/min，血压 155/99 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脉氧饱和度（SpO2）96%。神志清楚，口唇无发绀，双肺呼吸音低，双肺可闻及捻发音。心腹未见异常，双下肢无水肿。血气分析（未吸氧）：pH 7.398，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）39.4 mm Hg，动脉血氧分压（PaO2）80 mm Hg，动脉血氧饱和度（SaO2）96%。肺功能提示轻度混合性通气功能减退为主，用力肺活量占预计值百分比（FVC%pred）78.6%，弥散功能中度减退，肺一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO%pred）55.3%。既往有 20 年吸烟史，40 支/d。
DIP 患者：男性，71 岁，因“咳嗽、咳痰伴活动后气促 4 年，加重 2 个月”，于 2015 年 11 月 26 日入院。患者 4 年前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，伴有活动后气促，无胸闷、胸痛，多次至当地医院就诊，外院诊断间质性肺炎（具体不详），给予乙酰半胱氨酸、孟鲁司特钠等药物治疗后症状改善，此后一直服用药物至今。2 个月前开始患者自觉咳嗽气促症状加重，至我院在我院门诊就诊，胸部 CT 提示两肺多发磨玻璃影及囊状影。拟行进一步诊治收住呼吸科。入院查体：体温 36.3 ℃，脉搏 72 次/min，呼吸 20 次/min，血压 161/79 mm Hg，SpO2 97%。神志清楚，口唇无发绀，双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音。心腹未见异常，双下肢无水肿。血气分析（未吸氧）：pH 7.440，PaO2 90 mm Hg，PaCO2 30.3 mm Hg，SaO2 97%。肺功能提示轻度混合性通气功能减退为主，FVC%pred 74.6%，弥散功能中度减退，DLCO%pred 59.1%。既往有 50 年吸烟史，20 支/d。
PLCH 患者：女性，21 岁，因“咳嗽、咳痰 3 个月”，于 2018 年 6 月 2 日入院。患者于 3 个月前因吸烟后出现咳嗽咳痰，痰为白色，量少，无咯血，无夜间阵发性呼吸困难。2018 年 5 月 22 日至我院在我院门诊就诊，胸部 CT 提示两肺多发不规则囊状影及结节影。拟行进一步诊治收住呼吸科。入院查体：体温 36.3 ℃，脉搏 73 次/min，呼吸 18 次/min，血压 104/62 mm Hg，SpO2 96%。神志清楚，双肺呼吸音稍低，未闻及干湿性啰音。心腹未见异常，双下肢无水肿。血气分析（吸氧 2 L/min）：pH 7.430，PaO2 139 mm Hg，PaCO2 37 mm Hg，SaO2 99%。肺功能提示中度限制性通气功能减退为主，FVC%pred 70.3%，弥散功能轻度减退，DLCO%pred 80.1%。既往有 4 年吸烟史，20 支/d。
综合上述，患者年龄为 21～71 岁，其中 2 例男性，1 例女性，痰培养、痰真菌培养、痰抗酸杆菌涂片、痰脱落细胞、肺癌四项、自身抗体、免疫常规、抗中性粒细胞胞浆抗体均未见异常。患者有 4～50 年的吸烟史，确诊后均行戒烟及对症治疗，3 例患者临床资料见表 1。
表1
3 例患者的临床和影像学特点比较
2.2 影像学资料
3 例吸烟相关的间质性肺炎患者胸部 CT 的表现如见图 1。确诊为 RB-ILD 患者胸部 CT 表现为两肺弥漫性分布的小叶中央型微结节影，弥漫性囊状影（图 1a、b）。DIP 患者胸部 CT 表现为两肺散在的磨玻璃影，内部可见多发的薄壁囊状影（图 1c、d）。PLCH 患者胸部 CT 表现为两中上肺为主的不规则厚壁囊状影，形态多样，同时肺部可见散在分布小结节影（图 1e、f）。
图1
吸烟相关间质性肺疾病患者胸部 CT 检查像
a、b. RB-ILD 患者，CT 以两肺弥漫性小叶中央型磨玻璃样结节影，囊状影为主；c、d. DIP 患者，CT 可见两肺散在磨玻璃影及囊状影；e、f. PLCH 患者，CT 可见两肺弥漫分布的厚壁囊状影，形态不一，散在分布的小结节影
2.3 病理学资料
RB-ILD：特征性改变表现为主要累及呼吸性细支气管的炎症，病变时相一致。低倍镜下可见呼吸性细支气管周围少量炎症细胞浸润，管腔平滑肌细胞增生，细支气管管腔及周围肺泡腔内见少许巨噬细胞沉积，高倍镜下可见呼吸性细支气管内含棕褐色素颗粒的巨噬细胞沉积。DIP：表现为肺泡腔弥漫分布均一的肺泡巨噬细胞，病变时相一致。低倍镜下，肺结构基本完整，肺泡巨噬细胞的聚集呈单一均匀性分布，肺泡间隔增宽，见纤维组织增生和轻度淋巴细胞浸润。高倍镜下肺泡腔内可见含棕黄色颗粒的肺泡巨噬细胞。PLCH：肺组织中散在的以细支气管为中心的星状结节，病变时相不均一，结节、囊和纤维灶可同时存在。低倍镜下细支气管周围片状肺部的结节，周围肺组织成肺气肿样改变。高倍镜下，结节中间大量嗜酸性粒细胞，少量朗格汉斯组织细胞及淋巴细胞浸润。3 例患者的肺组织病理特征见表 2 和图 2。
表2
3 例患者的肺组织病理特征比较
图2
肺组织病理检查像
a、b. RB-ILD 患者。a. 肺泡间隔增宽，其内纤维组织和平滑肌增生、散在淋巴细胞浸润，肺泡腔内少量吞噬色素的组织细胞（HE ×200）；b. 细支气管壁平滑肌增生、灶性淋巴细胞浸润，肺泡腔内见片状吞噬色素的组织细胞（红箭）（HE ×200）。c、d. DIP 患者。肺组织示弥漫性肺泡腔内上皮样组织细胞沉积；组织细胞胞浆丰富，部分细胞内见吞噬棕褐色素颗粒（红箭）（HE ×200）。e、f. PLCH 患者。e. 气道周围由朗格汉斯细胞、泡沫样组织细胞、淋巴细胞和少量嗜酸性粒细胞构成的结节，朗格汉斯细胞呈圆形、卵圆形、肾形，见明显核沟（HE ×200）；f. 免疫组化提示朗格汉斯细胞胞浆CD1α 阳性（红箭）（EnVison 二步法×200）
3 讨论
间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一类疾病的总称，病因广泛，包括免疫性、药物性、理化因素、特发性等。中国是吸烟人口较多的一个国家，吸烟相关的常见肺疾病得到了医务人员的充分认识，但吸烟相关的肺间质疾病如 RB-ILD、DIP、PLCH 发病率在逐渐上升，部分疾病预后不佳，及早发现、诊断并治疗疾病对于改善患者的预后具有重要意义。
RB-ILD 由 Myers 等[3]首先提出，起病隐匿，早期一般无明显症状，容易漏诊；随着病情的进展，58% 的患者可出现刺激性的干咳，70% 的患者出现活动后气促[4]。其病因与吸烟密切相关，一项回顾性分析研究中发现，168 例弥漫性肺疾病患者中 13 例符合 RB-ILD，其中 4 例合并有 DIP[5]。研究显示患者的吸烟量为 3～80 包年，仅有 1 例患者未吸烟，但有长期大量被动吸烟史[5-6]。由于香烟烟雾中含有多种有害的化合物，可促进肺泡巨噬细胞活化，并在病变部位聚集。病理上表现为细支气管管腔内见吞噬棕褐色素的巨噬细胞，病变范围窄，仅限于细支气管及周围的肺泡腔，无远端肺泡受累[7]。RB-ILD 的胸部 CT 为小叶中央型小结节影，磨玻璃影和伴有气体潴留的肺气肿，部分可出现支气管管壁的增厚[8]。结合患者的吸烟史、典型的影像学及肺活检组织病理，诊断即可成立。戒烟是 RB-ILD 治疗的主要手段，很大一部分患者戒烟后病情稳定或部分改善。对于戒烟 3 个月后症状及影像学无改善或进行性加重的患者，建议口服糖皮质激素治疗，1 mg/kg，逐渐减量，疗程约 1 年。初始治疗无效的患者，应尽快停用糖皮质激素[9]。本组观察的 RB-ILD 患者有 20 年吸烟史，病理示细支气管管腔内见吞噬棕褐色素的巨噬细胞，最终确诊为 RB-ILD，戒烟后患者咳嗽气促症状改善。
DIP 是由 Liebow 在 1965 年首次提出，亚急性起病，以进行性加重的活动后呼吸困难和咳嗽为主要表现，部分患者有胸痛，偶有自发性气胸。目前认为疾病的发生与吸入烟雾中有害化合物，引起体内免疫应答有关，刺激巨噬细胞，增加巨噬细胞在病变部位的聚集[10-11]。由于烟尘的吸入，大量巨噬细胞在肺泡腔内分布，病理学表现为肺泡腔内见大量的吞噬棕黄色色素颗粒的巨噬细胞聚集，肺泡间隔轻度增宽，淋巴细胞及浆细胞浸润，偶见嗜酸性粒细胞；增生的纤维细胞处于同一分化阶段，无纤维瘢痕及蜂窝[12]。但有部分患者也可出现继发性的 DIP 样反应的病理学改变，可能与职业暴露、结缔组织疾病或者药物相关[13]。胸部 CT 检查显示双肺透亮度减低，双下肺为主的磨玻璃影，不规则网格影，磨玻璃影中可见散在分布的囊状影。戒烟是 DIP 的主要治疗手段，部分患者戒烟后疾病自然缓解 [14]。但对于肺功能明显损害及病情进展迅速的患者，建议加用糖皮质激素治疗 [15]。文献报道 26 例病重 DIP 患者经戒烟及糖皮质激素治疗后，17 例患者症状及影像学明显好转。对于糖皮质激素治疗无效的患者，可尝试环磷酰胺、硫唑嘌呤的治疗[13]。结合本组患者的症状、影像及病理学，确诊为 DIP。该患者经戒烟治疗后咳嗽气促症状有所改善。
RB-ILD 及 DIP 病史特点及影像学表现具有相似之处，主要鉴别诊断依靠病理学，前者病变主要集中在呼吸性细支气管及其周围管腔，相对应的影像学表现为小叶中央型结节及囊状影；后者病变以肺泡腔内分布为主，影像学表现为磨玻璃样改变为主。这两例患者通过病理学及影像学我们可做出鉴别。
1951 年 Friedman 首次报道了 2 例肺部受累的朗格汉斯组织细胞增生症。PLCH 是一种罕见疾病，发病率低约在 3%～4%。起病缓慢，一般以活动后气促和咳嗽为主要症状就诊，部分患者出现自发性气胸，以胸痛、胸闷为首要症状就诊。10%～25% 的患者没有呼吸道症状，容易漏诊[16-17]。吸烟是 PLCH 发病的主要原因，吸入香烟烟雾后，刺激机体产生的蛙皮素明显增加，从而促进单核细胞的趋化；另外还可刺激机体产生大量致炎细胞因子，如转化生长因子-β、肿瘤坏死因子-α 等，进一步促进朗格汉斯细胞活化、增殖，病变主要分布于气道周边，形成以气道为中心的结节。因此肺组织病理学可观察到以细支气管为中心的星状结节，高倍镜下可见朗格汉斯组织细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和含有烟尘颗粒的巨噬细胞组成的结节在细支气管周围聚集，且朗格汉斯细胞 CD1α、S100 蛋白表达阳性[18]。对应的胸部 CT 提示疾病早期以微结节及大结节影为主，伴随有稍许囊性变，疾病终末期，以囊状改变为主，囊大小不一，形态不一，囊壁厚薄不均，以中上肺为主，也可弥漫性分布[19]。戒烟是 PLCH 的主要治疗手段。对于症状严重，影像学及肺功能严重的患者，建议口服糖皮质激素治疗，剂量一般为 0.5～1 mg·kg–1·d–1，逐渐减量，总疗程为 6～12 个月。对于 PLCH 肺组织中存在 BRAF（V600E）突变者，威罗非尼作为 BRAF 抑制剂可用于治疗戒烟后病情仍然进展的患者[20]。克拉屈滨作为一种嘌呤核苷类似物，能够诱导树突状细胞凋亡，也可用于治疗病情进展的 PLCH[21]。本例患者为年轻吸烟女性，经病理证实为 PLCH，经戒烟治疗后，上述症状改善。
综上所述，吸烟相关间质性肺疾病的诊断需要结合患者的临床表现、影像及病理学结果。吸烟导致疾病的作用机制目前并不十分明确，可能与烟尘中的有害物质介导的机体炎症及免疫相关。戒烟是其主要治疗方法。近年来，吸烟相关的各种间质性肺疾病患者数量逐渐上升，其临床症、体征、肺功能无特异性，容易误诊或漏诊。临床工作中，影像学表现为多发囊状影、结节影，且患者有咳嗽、气促等呼吸道症状应考虑到本类疾病。结合病理学检查，有助于这类疾病的早期诊断，能改善患者预后。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
吸烟严重影响了人类的健康，对呼吸系统的损害尤为明显，不仅可以导致肺癌、慢性阻塞性肺疾病的发生，在部分间质性肺疾病的发生中也起了重要作用，如呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease，RB-ILD）、脱屑性间质性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，DIP）、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH）等[1-2]。我们将病理确诊的上述 3 种类型患者从临床、影像和病理等方面进行对比分析，让临床医生更好地认识这一类特殊类型的间质性肺病，提高对这类疾病的诊疗水平。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入南京鼓楼医院呼吸内科 2013 年 5 月至2018 年 6 月临床诊断为特发性间质性肺炎的患者。患者经胸腔镜肺活检，确诊为 RB-ILD、DIP、PLCH 各 1 例。活检组织标本经甲醛固定、石蜡包埋及切片后行苏木精–伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色及相关的免疫组织化学检查。所有标本均经 2 位以上病理医生诊断、证实。
1.2 方法
3 例患者均行外周血的免疫及肿瘤指标等相关检查。肺活检组织标本经 4% 甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm 厚切片，HE 染色后，镜下进行观察。采用 EnVision 两步法进行免疫组织化学标记，一抗 CD1α（Dako 公司产品）。
2 结果
2.1 一般资料
RB-ILD 患者：男性，42 岁，因“咳嗽活动后气喘 4 年，近 1 个月咳嗽加重”，于 2013 年 5 月 28 日入院。患者于 4 年前无明显诱因下出现咳嗽，刺激性干咳，无痰，活动后稍感气喘，近 4 年来，上述症状数次加重，加重时伴有黄脓痰，发热症状，在当地医院以支气管炎治疗，能获好转，但好转后仍有刺激性干咳。同时，渐感气促，在快步疾走、爬楼等活动后症状明显。近 1 个月来，咳嗽气促症状再次加重，与 2013 年 5 月就诊于我院门诊，胸部 CT 示：弥漫性肺微结节，磨玻璃影，囊状影。拟行进一步诊治收住呼吸科。入院查体：体温 36.8 ℃，脉搏 92 次/min，呼吸 20 次/min，血压 155/99 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脉氧饱和度（SpO2）96%。神志清楚，口唇无发绀，双肺呼吸音低，双肺可闻及捻发音。心腹未见异常，双下肢无水肿。血气分析（未吸氧）：pH 7.398，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）39.4 mm Hg，动脉血氧分压（PaO2）80 mm Hg，动脉血氧饱和度（SaO2）96%。肺功能提示轻度混合性通气功能减退为主，用力肺活量占预计值百分比（FVC%pred）78.6%，弥散功能中度减退，肺一氧化碳弥散量占预计值百分比（DLCO%pred）55.3%。既往有 20 年吸烟史，40 支/d。
DIP 患者：男性，71 岁，因“咳嗽、咳痰伴活动后气促 4 年，加重 2 个月”，于 2015 年 11 月 26 日入院。患者 4 年前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，伴有活动后气促，无胸闷、胸痛，多次至当地医院就诊，外院诊断间质性肺炎（具体不详），给予乙酰半胱氨酸、孟鲁司特钠等药物治疗后症状改善，此后一直服用药物至今。2 个月前开始患者自觉咳嗽气促症状加重，至我院在我院门诊就诊，胸部 CT 提示两肺多发磨玻璃影及囊状影。拟行进一步诊治收住呼吸科。入院查体：体温 36.3 ℃，脉搏 72 次/min，呼吸 20 次/min，血压 161/79 mm Hg，SpO2 97%。神志清楚，口唇无发绀，双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音。心腹未见异常，双下肢无水肿。血气分析（未吸氧）：pH 7.440，PaO2 90 mm Hg，PaCO2 30.3 mm Hg，SaO2 97%。肺功能提示轻度混合性通气功能减退为主，FVC%pred 74.6%，弥散功能中度减退，DLCO%pred 59.1%。既往有 50 年吸烟史，20 支/d。
PLCH 患者：女性，21 岁，因“咳嗽、咳痰 3 个月”，于 2018 年 6 月 2 日入院。患者于 3 个月前因吸烟后出现咳嗽咳痰，痰为白色，量少，无咯血，无夜间阵发性呼吸困难。2018 年 5 月 22 日至我院在我院门诊就诊，胸部 CT 提示两肺多发不规则囊状影及结节影。拟行进一步诊治收住呼吸科。入院查体：体温 36.3 ℃，脉搏 73 次/min，呼吸 18 次/min，血压 104/62 mm Hg，SpO2 96%。神志清楚，双肺呼吸音稍低，未闻及干湿性啰音。心腹未见异常，双下肢无水肿。血气分析（吸氧 2 L/min）：pH 7.430，PaO2 139 mm Hg，PaCO2 37 mm Hg，SaO2 99%。肺功能提示中度限制性通气功能减退为主，FVC%pred 70.3%，弥散功能轻度减退，DLCO%pred 80.1%。既往有 4 年吸烟史，20 支/d。
综合上述，患者年龄为 21～71 岁，其中 2 例男性，1 例女性，痰培养、痰真菌培养、痰抗酸杆菌涂片、痰脱落细胞、肺癌四项、自身抗体、免疫常规、抗中性粒细胞胞浆抗体均未见异常。患者有 4～50 年的吸烟史，确诊后均行戒烟及对症治疗，3 例患者临床资料见表 1。
表1
3 例患者的临床和影像学特点比较
2.2 影像学资料
3 例吸烟相关的间质性肺炎患者胸部 CT 的表现如见图 1。确诊为 RB-ILD 患者胸部 CT 表现为两肺弥漫性分布的小叶中央型微结节影，弥漫性囊状影（图 1a、b）。DIP 患者胸部 CT 表现为两肺散在的磨玻璃影，内部可见多发的薄壁囊状影（图 1c、d）。PLCH 患者胸部 CT 表现为两中上肺为主的不规则厚壁囊状影，形态多样，同时肺部可见散在分布小结节影（图 1e、f）。
图1
吸烟相关间质性肺疾病患者胸部 CT 检查像
a、b. RB-ILD 患者，CT 以两肺弥漫性小叶中央型磨玻璃样结节影，囊状影为主；c、d. DIP 患者，CT 可见两肺散在磨玻璃影及囊状影；e、f. PLCH 患者，CT 可见两肺弥漫分布的厚壁囊状影，形态不一，散在分布的小结节影
2.3 病理学资料
RB-ILD：特征性改变表现为主要累及呼吸性细支气管的炎症，病变时相一致。低倍镜下可见呼吸性细支气管周围少量炎症细胞浸润，管腔平滑肌细胞增生，细支气管管腔及周围肺泡腔内见少许巨噬细胞沉积，高倍镜下可见呼吸性细支气管内含棕褐色素颗粒的巨噬细胞沉积。DIP：表现为肺泡腔弥漫分布均一的肺泡巨噬细胞，病变时相一致。低倍镜下，肺结构基本完整，肺泡巨噬细胞的聚集呈单一均匀性分布，肺泡间隔增宽，见纤维组织增生和轻度淋巴细胞浸润。高倍镜下肺泡腔内可见含棕黄色颗粒的肺泡巨噬细胞。PLCH：肺组织中散在的以细支气管为中心的星状结节，病变时相不均一，结节、囊和纤维灶可同时存在。低倍镜下细支气管周围片状肺部的结节，周围肺组织成肺气肿样改变。高倍镜下，结节中间大量嗜酸性粒细胞，少量朗格汉斯组织细胞及淋巴细胞浸润。3 例患者的肺组织病理特征见表 2 和图 2。
表2
3 例患者的肺组织病理特征比较
图2
肺组织病理检查像
a、b. RB-ILD 患者。a. 肺泡间隔增宽，其内纤维组织和平滑肌增生、散在淋巴细胞浸润，肺泡腔内少量吞噬色素的组织细胞（HE ×200）；b. 细支气管壁平滑肌增生、灶性淋巴细胞浸润，肺泡腔内见片状吞噬色素的组织细胞（红箭）（HE ×200）。c、d. DIP 患者。肺组织示弥漫性肺泡腔内上皮样组织细胞沉积；组织细胞胞浆丰富，部分细胞内见吞噬棕褐色素颗粒（红箭）（HE ×200）。e、f. PLCH 患者。e. 气道周围由朗格汉斯细胞、泡沫样组织细胞、淋巴细胞和少量嗜酸性粒细胞构成的结节，朗格汉斯细胞呈圆形、卵圆形、肾形，见明显核沟（HE ×200）；f. 免疫组化提示朗格汉斯细胞胞浆CD1α 阳性（红箭）（EnVison 二步法×200）
3 讨论
间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一类疾病的总称，病因广泛，包括免疫性、药物性、理化因素、特发性等。中国是吸烟人口较多的一个国家，吸烟相关的常见肺疾病得到了医务人员的充分认识，但吸烟相关的肺间质疾病如 RB-ILD、DIP、PLCH 发病率在逐渐上升，部分疾病预后不佳，及早发现、诊断并治疗疾病对于改善患者的预后具有重要意义。
RB-ILD 由 Myers 等[3]首先提出，起病隐匿，早期一般无明显症状，容易漏诊；随着病情的进展，58% 的患者可出现刺激性的干咳，70% 的患者出现活动后气促[4]。其病因与吸烟密切相关，一项回顾性分析研究中发现，168 例弥漫性肺疾病患者中 13 例符合 RB-ILD，其中 4 例合并有 DIP[5]。研究显示患者的吸烟量为 3～80 包年，仅有 1 例患者未吸烟，但有长期大量被动吸烟史[5-6]。由于香烟烟雾中含有多种有害的化合物，可促进肺泡巨噬细胞活化，并在病变部位聚集。病理上表现为细支气管管腔内见吞噬棕褐色素的巨噬细胞，病变范围窄，仅限于细支气管及周围的肺泡腔，无远端肺泡受累[7]。RB-ILD 的胸部 CT 为小叶中央型小结节影，磨玻璃影和伴有气体潴留的肺气肿，部分可出现支气管管壁的增厚[8]。结合患者的吸烟史、典型的影像学及肺活检组织病理，诊断即可成立。戒烟是 RB-ILD 治疗的主要手段，很大一部分患者戒烟后病情稳定或部分改善。对于戒烟 3 个月后症状及影像学无改善或进行性加重的患者，建议口服糖皮质激素治疗，1 mg/kg，逐渐减量，疗程约 1 年。初始治疗无效的患者，应尽快停用糖皮质激素[9]。本组观察的 RB-ILD 患者有 20 年吸烟史，病理示细支气管管腔内见吞噬棕褐色素的巨噬细胞，最终确诊为 RB-ILD，戒烟后患者咳嗽气促症状改善。
DIP 是由 Liebow 在 1965 年首次提出，亚急性起病，以进行性加重的活动后呼吸困难和咳嗽为主要表现，部分患者有胸痛，偶有自发性气胸。目前认为疾病的发生与吸入烟雾中有害化合物，引起体内免疫应答有关，刺激巨噬细胞，增加巨噬细胞在病变部位的聚集[10-11]。由于烟尘的吸入，大量巨噬细胞在肺泡腔内分布，病理学表现为肺泡腔内见大量的吞噬棕黄色色素颗粒的巨噬细胞聚集，肺泡间隔轻度增宽，淋巴细胞及浆细胞浸润，偶见嗜酸性粒细胞；增生的纤维细胞处于同一分化阶段，无纤维瘢痕及蜂窝[12]。但有部分患者也可出现继发性的 DIP 样反应的病理学改变，可能与职业暴露、结缔组织疾病或者药物相关[13]。胸部 CT 检查显示双肺透亮度减低，双下肺为主的磨玻璃影，不规则网格影，磨玻璃影中可见散在分布的囊状影。戒烟是 DIP 的主要治疗手段，部分患者戒烟后疾病自然缓解 [14]。但对于肺功能明显损害及病情进展迅速的患者，建议加用糖皮质激素治疗 [15]。文献报道 26 例病重 DIP 患者经戒烟及糖皮质激素治疗后，17 例患者症状及影像学明显好转。对于糖皮质激素治疗无效的患者，可尝试环磷酰胺、硫唑嘌呤的治疗[13]。结合本组患者的症状、影像及病理学，确诊为 DIP。该患者经戒烟治疗后咳嗽气促症状有所改善。
RB-ILD 及 DIP 病史特点及影像学表现具有相似之处，主要鉴别诊断依靠病理学，前者病变主要集中在呼吸性细支气管及其周围管腔，相对应的影像学表现为小叶中央型结节及囊状影；后者病变以肺泡腔内分布为主，影像学表现为磨玻璃样改变为主。这两例患者通过病理学及影像学我们可做出鉴别。
1951 年 Friedman 首次报道了 2 例肺部受累的朗格汉斯组织细胞增生症。PLCH 是一种罕见疾病，发病率低约在 3%～4%。起病缓慢，一般以活动后气促和咳嗽为主要症状就诊，部分患者出现自发性气胸，以胸痛、胸闷为首要症状就诊。10%～25% 的患者没有呼吸道症状，容易漏诊[16-17]。吸烟是 PLCH 发病的主要原因，吸入香烟烟雾后，刺激机体产生的蛙皮素明显增加，从而促进单核细胞的趋化；另外还可刺激机体产生大量致炎细胞因子，如转化生长因子-β、肿瘤坏死因子-α 等，进一步促进朗格汉斯细胞活化、增殖，病变主要分布于气道周边，形成以气道为中心的结节。因此肺组织病理学可观察到以细支气管为中心的星状结节，高倍镜下可见朗格汉斯组织细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和含有烟尘颗粒的巨噬细胞组成的结节在细支气管周围聚集，且朗格汉斯细胞 CD1α、S100 蛋白表达阳性[18]。对应的胸部 CT 提示疾病早期以微结节及大结节影为主，伴随有稍许囊性变，疾病终末期，以囊状改变为主，囊大小不一，形态不一，囊壁厚薄不均，以中上肺为主，也可弥漫性分布[19]。戒烟是 PLCH 的主要治疗手段。对于症状严重，影像学及肺功能严重的患者，建议口服糖皮质激素治疗，剂量一般为 0.5～1 mg·kg–1·d–1，逐渐减量，总疗程为 6～12 个月。对于 PLCH 肺组织中存在 BRAF（V600E）突变者，威罗非尼作为 BRAF 抑制剂可用于治疗戒烟后病情仍然进展的患者[20]。克拉屈滨作为一种嘌呤核苷类似物，能够诱导树突状细胞凋亡，也可用于治疗病情进展的 PLCH[21]。本例患者为年轻吸烟女性，经病理证实为 PLCH，经戒烟治疗后，上述症状改善。
综上所述，吸烟相关间质性肺疾病的诊断需要结合患者的临床表现、影像及病理学结果。吸烟导致疾病的作用机制目前并不十分明确，可能与烟尘中的有害物质介导的机体炎症及免疫相关。戒烟是其主要治疗方法。近年来，吸烟相关的各种间质性肺疾病患者数量逐渐上升，其临床症、体征、肺功能无特异性，容易误诊或漏诊。临床工作中，影像学表现为多发囊状影、结节影，且患者有咳嗽、气促等呼吸道症状应考虑到本类疾病。结合病理学检查，有助于这类疾病的早期诊断，能改善患者预后。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
