引用本文: 王玉, 黄栋, 梁宗安. 降钙素原与白蛋白比值对急性呼吸窘迫综合征患者预后的预测价值. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(3): 240-245. doi: 10.7507/1671-6205.201907077 复制
急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是一种急性、弥漫性、炎性肺损伤,是在多种疾病或损伤后发展的进行性低氧状态,其特征是肺泡毛细血管屏障通透性增加和非心源性、非流体静力学性肺水肿,影像学可见双侧肺浸润[1-2]。目前已成为重症监护室或呼吸内科住院的常见原因[3]。据 Villar 等[4]报道,目前中重度 ARDS 患者的医院死亡率高于 40%。因此,确定 ARDS 的预后预测因素对于医生评估疾病的严重性和做出最佳治疗决策是非常重要的。研究提示,较高的降钙素原(procalcitonin,PCT)水平与肺损伤的严重程度有关,并且是 ARDS 早期预后的一个非常有用的指标[5-6]。白蛋白(albumin,ALB)也是危重病患者预后的生物标志物[7],因为它的水平反映了患者的营养状况[8-9]。研究发现 ALB 水平与 ARDS 患者的肺损伤程度呈负相关[10],可能是 ARDS 患者预后的危险因素[11]。一个新的发病指标,降钙素原与白蛋白比值(procalcitonin-to-albumin ratio,PAR),结合了 ARDS 患者的炎症状况和营养状况。目前已有研究发现 C 反应蛋白与白蛋白比值和急性胰腺炎[12]、肿瘤[13]、危重症患者[14]的预后相关,与之相似的 PAR 值的相关研究还较少[15],到目前为止,还没有研究报告或研究 PAR 与 ARDS 患者预后之间的关系。因此本研究旨在探讨 PAR 值对于 ARDS 患者预后的潜在预测价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究为回顾性研究。所有数据的提取都是匿名的。收集 2016 年 12 月至 2018 年 3 月四川大学华西医院住院治疗的 ARDS 患者。纳入标准:符合 2012 年柏林定义[16]的患者。排除标准:年龄小于 18 岁,无法获得 PCT 和 ALB 记录的患者。
1.2 方法
所有患者的病历均由两位研究者独立收集。收集所有符合条件的患者的数据进行统计分析,包括年龄、性别、身高、体重、吸烟状况、酗酒史、ARDS 的危险因素(肺炎相关、吸入或其他肺部疾病)、合并症(糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、高血压)、实验室检查结果(包括诊断 ARDS 后 24 h 内的 PCT 和 ALB 数值)及患者 28 天的死亡率。PAR 为 PCT 与 ALB 数值之比。
1.3 统计学方法
采用 IBM SPSS 21.0 和 graphpad prism 6.0 进行统计分析和图表绘制。应用 Kolmogorov-Smirnov 正态检验对连续变量的正态性进行检验,然后采用 Levene 检验进行方差一致性的检验。比较存活组和死亡组两组患者的基本情况、基础疾病和实验室指标,连续变量用均数±标准差(±s)或中位数(四分位数间距)[M(Q)]表示,分类变量则用计数(百分比)表示。连续变量间比较采用 t 检验或 Mann-Whitney U 检验,分类变量间则采用 χ2 检验或 Fisher 精确检验。PAR 的临界点采用受试者操作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲线和约登指数公式。用单变量 Cox 回归分析 28 天死亡率的危险因素。将统计显著(P<0.01)的变量进行多因素 Cox 回归分析。结果报告为危险比(hazard ratio,HR)和 95% 可信区间(95% confidence interval,95%CI)。采用 Kaplan-Meier 方法,通过对数秩检验,绘制以 PAR 临界点分组的生存曲线。双侧 P 值小于 0.05 被认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 纳入对象基本情况、基础疾病和实验室指标
2016 年 12 月至 2018 年 3 月共诊断 ARDS 患者 278 例。其中 18 岁以下患者 6 例,缺乏完整 PCT 和 ALB 数据的患者 17 例。最终纳入 255 例,基本情况、基础疾病和实验室指标见表 1~3。患者中男 164 例(64.3%),女 91 例(35.7%),年龄(52.1±14.5)岁,体重指数(body mass index,BMI)为(25.27±4.30)kg/m2,包括轻度 ARDS 78 例(30.6%)、中度 ARDS 110 例(43.1%)、重度 ARDS 67 例(26.3%)。所有患者 28 天死亡率为 32.9%(n=84)。按每四分位数的 PAR 分层后,发现较高 PAR 组的 28 天死亡率增加(图 1)。影响 ARDS 患者死亡率的基础情况包括有肺炎(n=131,51.4%)、误吸(n=162,63.5%)、其他肺部疾病(n=17,6.7%)、败血症(n=120,47.1%)、手术史(n=55,21.6%)、外伤(n=10,3.9%)。在实验室指标方面,结果发现死亡组较存活组而言,其中性粒细胞值、PCT 较高,红细胞计数、血小板计数、总蛋白、ALB 较低(P<0.01)。




2.2 ROC 曲线分析
ROC 曲线显示 PAR 的曲线下面积(area under the curve,AUC)为 0.793(95%CI:0.735~0.850,P<0.001),取约登指数(敏感性+特异性–1)最大处 0.416,临界点为 0.039,特异性为 0.714,敏感性为 0.702)(图 2)。如表 4 所示,白细胞计数、中性粒细胞百分比、ALB、PCT 的 AUC 分别为 0.543(95%CI:0.464~0.621,P=0.27)、0.661(95%CI:0.584~0.739,P< 0.001)、0.708(95%CI:0.636~0.780,P< 0.001)、0.772(95%CI:0.712~0.832,P<0.001),均小于 PAR 值的 AUC,提示使用 PAR 值预测 ARDS 患者的预后较白细胞计数、中性粒细胞百分比、ALB、PCT 可能更有意义。


2.3 PAR 值与 28 天死亡率的关系
当使用临界点(0.039)将患者分为高 PAR 值组(n=111,43.5%)和低 PAR 值组(n=144,56.5%)时,高 PAR 值组的死亡率明显高于低 PAR 值组(P<0.001,图 3)。当患者按 PAR 的四分位数分组时,Kaplan-Meier 曲线显示出相似的趋势,即更高的 PAR 组与更高的死亡率相关,而较低的 PAR 组则具有较高的存活可能性(P<0.001,图 4)。


2.4 28 天死亡率的单因素与多因素 Cox 回归分析
PAR 与死亡率之间的单因素 Cox 分析发现以下变量可纳入多因素分析:年龄、BMI、肺炎、误吸、败血症、手术、氧合指数(PaO2/FiO2)、红细胞计数和 PAR(P<0.01,表 5)。经多因素 Cox 回归分析后,只有年龄、PaO2/FiO2 和 PAR 值>0.039 与 28 天死亡率独立相关(P<0.05,表 6)。高 PAR 值组具有较高的死亡风险(HR:4.899,95%CI:2.148~11.174,P<0.001)。按四分位数分组后,得到相似的结果[HR:8.762,95%CI:0.973~78.939,P=0.053;HR:17.983,95%CI:2.331~138.733,P=0.06;HR:27.241,95%CI:3.566~208.078,P=0.001]。


3 讨论
因 ARDS 患者的住院死亡率比较高,因此如何早期识别死亡率高的患者以尽早进行针对性诊治对于降低死亡率至关重要,既往研究中发现急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅲ评分[17]、肺损伤评分[18]等评分对预测 ARDS 患者的死亡率具有重要价值,但评分较为复杂,且花费较多,故本研究拟采用一种较为简便但不单一的指标来预测其死亡率。
ALB 是血浆胶体压力的主要决定因素,是多种物质的载体,也是评价营养状况的敏感指标。ARDS 是一种高代谢分解的疾病,患者容易伴有营养不良[19-20]。Wu 等[21]报告,当白蛋白水平低于 40 g/L 时,呼吸系统疾病相关死亡率的风险将增加两倍以上。此外,Hoebour 等[22]还发现 ALB 可以预测和监测 ARDS 的疾病严重性和疾病进展,尤其是当 ALB 水平低于 20 g/L 且连续一周下降时。一项研究发现 ALB 水平越低,ARDS 患者的肺损伤程度越高,这可能与 ALB 有利于减轻患者氧化损伤、维持液体平衡和血液动力学稳定有关[10],另一项研究也发现 ALB 与 ARDS 患者的预后独立相关[11],本研究也得到了相似的结果,ALB 的 AUC 是 0.708。
PCT 是降钙素的前体蛋白,在大多数情况下,其合成在细菌感染中上调,在病毒感染中下调[23]。然而,近年来,PCT 的作用在许多领域得到了发展和扩展。例如,Tsantes 等[24]的研究结果表明,脓毒症 ARDS 患者血浆 PCT 值明显高于非脓毒症 ARDS 患者,且与 SOFA 评分显著相关。其他一些研究人员发现,PCT 水平与柏林分类[25]和严重肺炎[26]导致的 ARDS 患者死亡率直接相关。另一方面,一些实验和临床证据已经证实系统性炎症反应的下调是恢复体内平衡和降低 ARDS 患者发病率的关键[27]。大量的临床研究和系统回顾比较了在危重症患者中 PCT 与现有的其他炎症因子的价值,结果表明 PCT 是一种较为实用的生物标志物[23, 28]。尽管 C 反应蛋白在危重患者中也具有类似的功能,但 C 反应蛋白与白蛋白比值的 AUC 仅为 0.594[14]。并且在我们医院将 PCT 而非 C 反应蛋白作为常规检查,因此本研究用 PCT 作为炎症标志物。在虞志新等[5]的研究中,ARDS 患者的 PCT 的 AUC 为 0.793,另一项研究发现 PCT 可判断 ARDS 合并肺部感染患者的病情程度及预后情况[29],本研究中也得到了相似的结果,PCT 的 AUC 为 0.772。
PAR 值由 PCT 和 ALB 组成,提示 ARDS 患者的炎症状态和营养状况,理论上,与其他单个炎症或营养指标相比,PAR 值是一个更好的预测因素,而与肺损伤评分和急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅲ评分相比,本指标涉及检查少、耗时短且花费少。本研究结合了这两个预测因素来提高 ARDS 患者早期死亡率的敏感性和特异性。在最后的多因素分析中,只发现年龄、PaO2/FiO2 和 PAR 值>0.039 有统计学差异,这表明 PAR 值对 ARDS 患者 28 天死亡率的预测价值不受除年龄和氧合指数外的因素的影响。根据 PAR 值的临界值分组,HR 为 4.899(P<0.001),这意味着当 ARDS 患者的 PAR 值高于 0.039 时,28 天死亡的风险增加了 4.899 倍。按照四分位数进行分组,类似的结果也表明,高水平的 PAR 意味着 ARDS 患者死亡风险增加。目前的研究将 PAR 值作为脑出血患者的血流感染的预测指标[15]和尿道感染的鉴别指标[30],未来可以根据病因将 ARDS 患者分组,重点探究 PAR 值和脓毒血症相关 ARDS 或肺炎相关 ARDS 患者预后的关系。
综上所述,PAR 值>0.039 对 ARDS 患者 28 天死亡率具有重要临床预测价值。ARDS 诊断后 24 h 内 PAR 值超过 0.039 是一个独立的不良预后指标。这一指标的获取较为简单且不昂贵,因此它可能会在临床实践中具有重要意义。但本研究有一定的局限性,包括回顾性设计、小样本队列和相对较短的随访期。由于该研究是回顾性的,所以不能避免选择偏倚。且只从一个中心收集了所有患者的数据,样本不够大。因此,结果可能与其他中心不同,并无法得出 PAR 值与死亡率之间的因果关系,与前瞻性研究相比,可能高估了两者之间的相关性。未来需要更多大样本、多中心、前瞻性的研究来验证我们的结论,并阐明 ARDS 患者 PAR 值影响死亡率的潜在机制。
利益冲突:本研究不涉及任何利益冲突。
急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是一种急性、弥漫性、炎性肺损伤,是在多种疾病或损伤后发展的进行性低氧状态,其特征是肺泡毛细血管屏障通透性增加和非心源性、非流体静力学性肺水肿,影像学可见双侧肺浸润[1-2]。目前已成为重症监护室或呼吸内科住院的常见原因[3]。据 Villar 等[4]报道,目前中重度 ARDS 患者的医院死亡率高于 40%。因此,确定 ARDS 的预后预测因素对于医生评估疾病的严重性和做出最佳治疗决策是非常重要的。研究提示,较高的降钙素原(procalcitonin,PCT)水平与肺损伤的严重程度有关,并且是 ARDS 早期预后的一个非常有用的指标[5-6]。白蛋白(albumin,ALB)也是危重病患者预后的生物标志物[7],因为它的水平反映了患者的营养状况[8-9]。研究发现 ALB 水平与 ARDS 患者的肺损伤程度呈负相关[10],可能是 ARDS 患者预后的危险因素[11]。一个新的发病指标,降钙素原与白蛋白比值(procalcitonin-to-albumin ratio,PAR),结合了 ARDS 患者的炎症状况和营养状况。目前已有研究发现 C 反应蛋白与白蛋白比值和急性胰腺炎[12]、肿瘤[13]、危重症患者[14]的预后相关,与之相似的 PAR 值的相关研究还较少[15],到目前为止,还没有研究报告或研究 PAR 与 ARDS 患者预后之间的关系。因此本研究旨在探讨 PAR 值对于 ARDS 患者预后的潜在预测价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究为回顾性研究。所有数据的提取都是匿名的。收集 2016 年 12 月至 2018 年 3 月四川大学华西医院住院治疗的 ARDS 患者。纳入标准:符合 2012 年柏林定义[16]的患者。排除标准:年龄小于 18 岁,无法获得 PCT 和 ALB 记录的患者。
1.2 方法
所有患者的病历均由两位研究者独立收集。收集所有符合条件的患者的数据进行统计分析,包括年龄、性别、身高、体重、吸烟状况、酗酒史、ARDS 的危险因素(肺炎相关、吸入或其他肺部疾病)、合并症(糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、高血压)、实验室检查结果(包括诊断 ARDS 后 24 h 内的 PCT 和 ALB 数值)及患者 28 天的死亡率。PAR 为 PCT 与 ALB 数值之比。
1.3 统计学方法
采用 IBM SPSS 21.0 和 graphpad prism 6.0 进行统计分析和图表绘制。应用 Kolmogorov-Smirnov 正态检验对连续变量的正态性进行检验,然后采用 Levene 检验进行方差一致性的检验。比较存活组和死亡组两组患者的基本情况、基础疾病和实验室指标,连续变量用均数±标准差(±s)或中位数(四分位数间距)[M(Q)]表示,分类变量则用计数(百分比)表示。连续变量间比较采用 t 检验或 Mann-Whitney U 检验,分类变量间则采用 χ2 检验或 Fisher 精确检验。PAR 的临界点采用受试者操作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲线和约登指数公式。用单变量 Cox 回归分析 28 天死亡率的危险因素。将统计显著(P<0.01)的变量进行多因素 Cox 回归分析。结果报告为危险比(hazard ratio,HR)和 95% 可信区间(95% confidence interval,95%CI)。采用 Kaplan-Meier 方法,通过对数秩检验,绘制以 PAR 临界点分组的生存曲线。双侧 P 值小于 0.05 被认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 纳入对象基本情况、基础疾病和实验室指标
2016 年 12 月至 2018 年 3 月共诊断 ARDS 患者 278 例。其中 18 岁以下患者 6 例,缺乏完整 PCT 和 ALB 数据的患者 17 例。最终纳入 255 例,基本情况、基础疾病和实验室指标见表 1~3。患者中男 164 例(64.3%),女 91 例(35.7%),年龄(52.1±14.5)岁,体重指数(body mass index,BMI)为(25.27±4.30)kg/m2,包括轻度 ARDS 78 例(30.6%)、中度 ARDS 110 例(43.1%)、重度 ARDS 67 例(26.3%)。所有患者 28 天死亡率为 32.9%(n=84)。按每四分位数的 PAR 分层后,发现较高 PAR 组的 28 天死亡率增加(图 1)。影响 ARDS 患者死亡率的基础情况包括有肺炎(n=131,51.4%)、误吸(n=162,63.5%)、其他肺部疾病(n=17,6.7%)、败血症(n=120,47.1%)、手术史(n=55,21.6%)、外伤(n=10,3.9%)。在实验室指标方面,结果发现死亡组较存活组而言,其中性粒细胞值、PCT 较高,红细胞计数、血小板计数、总蛋白、ALB 较低(P<0.01)。




2.2 ROC 曲线分析
ROC 曲线显示 PAR 的曲线下面积(area under the curve,AUC)为 0.793(95%CI:0.735~0.850,P<0.001),取约登指数(敏感性+特异性–1)最大处 0.416,临界点为 0.039,特异性为 0.714,敏感性为 0.702)(图 2)。如表 4 所示,白细胞计数、中性粒细胞百分比、ALB、PCT 的 AUC 分别为 0.543(95%CI:0.464~0.621,P=0.27)、0.661(95%CI:0.584~0.739,P< 0.001)、0.708(95%CI:0.636~0.780,P< 0.001)、0.772(95%CI:0.712~0.832,P<0.001),均小于 PAR 值的 AUC,提示使用 PAR 值预测 ARDS 患者的预后较白细胞计数、中性粒细胞百分比、ALB、PCT 可能更有意义。


2.3 PAR 值与 28 天死亡率的关系
当使用临界点(0.039)将患者分为高 PAR 值组(n=111,43.5%)和低 PAR 值组(n=144,56.5%)时,高 PAR 值组的死亡率明显高于低 PAR 值组(P<0.001,图 3)。当患者按 PAR 的四分位数分组时,Kaplan-Meier 曲线显示出相似的趋势,即更高的 PAR 组与更高的死亡率相关,而较低的 PAR 组则具有较高的存活可能性(P<0.001,图 4)。


2.4 28 天死亡率的单因素与多因素 Cox 回归分析
PAR 与死亡率之间的单因素 Cox 分析发现以下变量可纳入多因素分析:年龄、BMI、肺炎、误吸、败血症、手术、氧合指数(PaO2/FiO2)、红细胞计数和 PAR(P<0.01,表 5)。经多因素 Cox 回归分析后,只有年龄、PaO2/FiO2 和 PAR 值>0.039 与 28 天死亡率独立相关(P<0.05,表 6)。高 PAR 值组具有较高的死亡风险(HR:4.899,95%CI:2.148~11.174,P<0.001)。按四分位数分组后,得到相似的结果[HR:8.762,95%CI:0.973~78.939,P=0.053;HR:17.983,95%CI:2.331~138.733,P=0.06;HR:27.241,95%CI:3.566~208.078,P=0.001]。


3 讨论
因 ARDS 患者的住院死亡率比较高,因此如何早期识别死亡率高的患者以尽早进行针对性诊治对于降低死亡率至关重要,既往研究中发现急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅲ评分[17]、肺损伤评分[18]等评分对预测 ARDS 患者的死亡率具有重要价值,但评分较为复杂,且花费较多,故本研究拟采用一种较为简便但不单一的指标来预测其死亡率。
ALB 是血浆胶体压力的主要决定因素,是多种物质的载体,也是评价营养状况的敏感指标。ARDS 是一种高代谢分解的疾病,患者容易伴有营养不良[19-20]。Wu 等[21]报告,当白蛋白水平低于 40 g/L 时,呼吸系统疾病相关死亡率的风险将增加两倍以上。此外,Hoebour 等[22]还发现 ALB 可以预测和监测 ARDS 的疾病严重性和疾病进展,尤其是当 ALB 水平低于 20 g/L 且连续一周下降时。一项研究发现 ALB 水平越低,ARDS 患者的肺损伤程度越高,这可能与 ALB 有利于减轻患者氧化损伤、维持液体平衡和血液动力学稳定有关[10],另一项研究也发现 ALB 与 ARDS 患者的预后独立相关[11],本研究也得到了相似的结果,ALB 的 AUC 是 0.708。
PCT 是降钙素的前体蛋白,在大多数情况下,其合成在细菌感染中上调,在病毒感染中下调[23]。然而,近年来,PCT 的作用在许多领域得到了发展和扩展。例如,Tsantes 等[24]的研究结果表明,脓毒症 ARDS 患者血浆 PCT 值明显高于非脓毒症 ARDS 患者,且与 SOFA 评分显著相关。其他一些研究人员发现,PCT 水平与柏林分类[25]和严重肺炎[26]导致的 ARDS 患者死亡率直接相关。另一方面,一些实验和临床证据已经证实系统性炎症反应的下调是恢复体内平衡和降低 ARDS 患者发病率的关键[27]。大量的临床研究和系统回顾比较了在危重症患者中 PCT 与现有的其他炎症因子的价值,结果表明 PCT 是一种较为实用的生物标志物[23, 28]。尽管 C 反应蛋白在危重患者中也具有类似的功能,但 C 反应蛋白与白蛋白比值的 AUC 仅为 0.594[14]。并且在我们医院将 PCT 而非 C 反应蛋白作为常规检查,因此本研究用 PCT 作为炎症标志物。在虞志新等[5]的研究中,ARDS 患者的 PCT 的 AUC 为 0.793,另一项研究发现 PCT 可判断 ARDS 合并肺部感染患者的病情程度及预后情况[29],本研究中也得到了相似的结果,PCT 的 AUC 为 0.772。
PAR 值由 PCT 和 ALB 组成,提示 ARDS 患者的炎症状态和营养状况,理论上,与其他单个炎症或营养指标相比,PAR 值是一个更好的预测因素,而与肺损伤评分和急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅲ评分相比,本指标涉及检查少、耗时短且花费少。本研究结合了这两个预测因素来提高 ARDS 患者早期死亡率的敏感性和特异性。在最后的多因素分析中,只发现年龄、PaO2/FiO2 和 PAR 值>0.039 有统计学差异,这表明 PAR 值对 ARDS 患者 28 天死亡率的预测价值不受除年龄和氧合指数外的因素的影响。根据 PAR 值的临界值分组,HR 为 4.899(P<0.001),这意味着当 ARDS 患者的 PAR 值高于 0.039 时,28 天死亡的风险增加了 4.899 倍。按照四分位数进行分组,类似的结果也表明,高水平的 PAR 意味着 ARDS 患者死亡风险增加。目前的研究将 PAR 值作为脑出血患者的血流感染的预测指标[15]和尿道感染的鉴别指标[30],未来可以根据病因将 ARDS 患者分组,重点探究 PAR 值和脓毒血症相关 ARDS 或肺炎相关 ARDS 患者预后的关系。
综上所述,PAR 值>0.039 对 ARDS 患者 28 天死亡率具有重要临床预测价值。ARDS 诊断后 24 h 内 PAR 值超过 0.039 是一个独立的不良预后指标。这一指标的获取较为简单且不昂贵,因此它可能会在临床实践中具有重要意义。但本研究有一定的局限性,包括回顾性设计、小样本队列和相对较短的随访期。由于该研究是回顾性的,所以不能避免选择偏倚。且只从一个中心收集了所有患者的数据,样本不够大。因此,结果可能与其他中心不同,并无法得出 PAR 值与死亡率之间的因果关系,与前瞻性研究相比,可能高估了两者之间的相关性。未来需要更多大样本、多中心、前瞻性的研究来验证我们的结论,并阐明 ARDS 患者 PAR 值影响死亡率的潜在机制。
利益冲突:本研究不涉及任何利益冲突。