引用本文： 谭建龙, 刘志光, 邓红英, 李建民, 张卫东. 支气管肺泡灌洗液可溶性髓样细胞触发受体-1 在下呼吸道鲍曼不动杆菌感染与定植中的鉴别诊断价值. 中国呼吸与危重监护杂志, 2020, 19(5): 446-450. doi: 10.7507/1671-6205.201910087 复制
鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumanni，Ab）是导致院内多耐药菌感染最重要的细菌之一[1]。但临床分离标本难以区分定植与感染。研究表明临床分离到的 Ab 近半数为定植，由此导致抗生素的滥用极易诱导多耐药菌的产生并显著增加医疗费用[2-3]。因此，精准区分感染与定植患者具有重要意义，但目前缺乏特异性临床检测指标。本研究拟探讨血清及支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中可溶性髓样细胞触发受体-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）对呼吸道 Ab 感染与定植的鉴别诊断价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入 2016 年 7 月至 2018 年 7 月在湖南省人民医院各重症监护病房的接受气管插管或气管切开的患者，每组纳入患者 20 例，所有入选对象均由家属签署知情同意书，并由医院伦理委员会批准。（1）感染组：① 符合医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断标准[4]；② 下呼吸道标本内培养细菌仅为 Ab，且培养阳性持续 3 d（每天 1 次检测）；③ 痰或 BALF 革兰染色可见白细胞吞噬或伴行细菌。（2）定植组：① 下呼吸道标本分离并培养到 Ab；② 不符合医院获得性肺炎诊断标准；③ 定量培养：BALF 标本细菌浓度<104 cfu/mL；④ 痰或 BALF 革兰染色无白细胞吞噬或伴行细菌。（3）选择拟脱机拔管患者为对照组：① 下呼吸道标本未分离出病原菌；② 无临床感染征象。
排除标准：① 结构性肺病，如支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）、呼吸道肿瘤及哮喘；② 5 d 内应用糖皮质激素（泼尼松≥20 mg/d）；③ 免疫受损患者；④ 下呼吸道混合感染、合并感染或定植；⑤ 重症肺炎及菌血症患者。
1.2 方法
1.2.1 标本的获取和检测
（1）血清标本：与 BALF 标本同时采集，用分离胶促凝管（黄头）采集静脉全血标本，室温于 3 000 g 离心 10 min，取上清液 3 mL，于 – 80 ℃ 冰箱保存待测。（2）BALF 标本：所有操作全程在心电、血压、指脉氧饱和度（SpO2）、呼吸机辅助及监测下完成。采用 Olympus BF-P150 型电子支气管镜。术前准备及镇静和麻醉参考《成人诊断性可弯曲支气管镜检查术应用指南》[5]，经气管导管插入支气管镜检查，感染组根据胸部影像学定位，对病变肺段灌洗，定植组及对照组行左肺舌叶或右肺中叶支气管灌洗。将支气管镜前端楔入右肺中叶或左肺舌叶段或亚段支气管开口处，用 37 ℃ 无菌生理盐水从活检孔内每次注入 50 mL，总计 100 mL，注入后即以 0.2 mPa 负压抽吸。回收率 50%～60% 为合格标本，回收液经双层纱布过滤，迅速在 4 ℃ 下保存，3 000 g 离心 10 min，取上清液于 –80 ℃ 冰箱保存待测。
血清和 BALF 中 sTREM-1 浓度采用双抗体夹心酶联免疫吸附方法（武汉伊莱瑞特），sTREM-1 检测范围为 0.25～1 600 pg/mL，通过全波长扫描式多功能读数仪（赛默飞公司）进行读数。感染组及定植组 BALF 及血标本在第 1 次痰培养结果阳性时获取，对照组在患者脱机拔管行常规支气管镜检查时获取。
1.2.2 观察及评价指标
记录所有入组患者临床数据包括性别、年龄、基础疾病、简化临床肺部感染评分（clinical pulmonary infection score，CPIS）评分、格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等指标。比较三组患者血清及 BALF 中 sTREM-1，以及三组患者血清 PCT、IL-6 水平，对比各项指标单独和联合应用区分感染与定植的效能，包括诊断准确率、敏感性、特异性等。
1.3 统计学方法
所有数据均采用 MedCalc 19.0 统计软件分析，符合正态分布的连续变量以均数±标准差（
±s）表示，不符合正态分布的变量以中位数（四分位数间距）［M（Q）］表示，组间比较使用单因素方差（One-way ANOVA）检验。计数资料采用例数和百分比表示，率的比较采用 χ2 检验。以 1– 特异性为横坐标，敏感性为纵坐标，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC 曲线），分析敏感性和特异性。两者 ROC 曲线下面积（area under the curve，AUC）检验使用 Z 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般临床资料
共纳入 60 例患者，感染组 20 例，定植组 20 例，对照组 20 例。年龄（55.8±11.0）岁。感染组、定植组以及对照组的性别和年龄差异无统计学意义（P>0.05）。感染组、定植组以及对照组的气管切开占比、基础疾病以及 GCS 评分差异无统计学意义（P>0.05）。感染组 CPIS 评分高于定植组及对照组（P=0.05，P=0.012）；与对照组比较，定植组 CPIS 评分差异无统计学意义（P=0.417）。结果见表 1。
表1
三组患者的临床资料比较（n=20，
）
2.2 血清 PCT、IL-6 和血清及 BLAF 中 sTREM-1 水平
与对照组比较，感染组 BALF 及血清中 sTREM-1、血清 PCT 及 IL-6 水平升高（P<0.001）；定植组 BALF 及血清 sTREM-1、PCT 及 IL-6 水平较对照组升高不明显（P 值分别为 0.333、0.136、0.093、0.230）。与定植组比较，感染组 BALF 及血清 sTREM-1、血清 PCT 升高，差异有统计学意义（分别 P<0.001，P=0.005，P=0.032）；而感染组血清 IL-6 水平有所升高，但差异无统计学意义（P=0.187）。结果见表 2。
表2
血清 PCT、IL-6 和血清及 BLAF 中 sTREM-1 水平比较［n=20，M（Q）］
2.3 ROC 曲线分析血清 PCT、IL-6 和血清及 BLAF 中 sTREM-1 水平对 Ab 感染与定植的诊断价值
血清 PCT、IL-6 和 sTREM-1 在鉴别感染与定植的 AUC 分别为 0.67、0.72 和 0.72，敏感性/特异性分别为 0.55/0.90、0.60/0.95 和 0.75/0.60。BALF 中 sTREM-1 鉴别感染与定植的 AUC 为 0.92，敏感性/特异性为 0.95/0.70。结果见表 3。进一步行 Z 检验比较各组 AUC 的差异：与血清 IL-6 比较，血清 PCT 及血清 sTREM-1 的 AUC 诊断效能差异无统计学意义（Z=0.668，P=0.504；Z=0.193，P=0.847），BALF 中 sTREM-1 诊断效能优于 IL-6（Z=2.045，P=0.041）；与 PCT 比较，血清 sTREM-1 对鉴别定植与感染的诊断效能差异无统计学意义（Z=0.212，P=0.832），BALF 中 sTREM-1 优于血清 PCT（Z=2.162，P=0.031）；BALF 中 sTREM-1 的诊断效能优于血清 sTREM-1（Z=4.233，P<0.001）。结果见图 1。
图1
血清 PCT、IL-6 和血清及 BLAF 中 sTREM-1 对 Ab 感染与定植诊断价值的 ROC 曲线
表3
ROC 曲线分析
3 讨论
目前对于下呼吸道标本 Ab 是否为定植或感染的判断主要依赖于临床症状、影像学检查、下呼吸道标本涂片镜检或定量培养来综合判断，存在一定的主观性[6]。因此，与感染相关的生物标志物成为了研究的重点。本研究中，定植组血清中 IL-6、PCT 及 sTREM-1 较对照组水平无显著升高。这与卢惠伦等[7]的研究一致，该研究探讨了血清 sTREM-1、PCT 水平在慢阻肺患者肺部感染的应用价值，结果表明慢阻肺下呼吸道细菌感染患者血清 sTREM-1、PCT 显著升高，而下呼吸道细菌定植的该类患者其值与健康对照组的水平无显著差异，但该研究未探讨 BALF 中各指标的表达水平。本研究中，定植组 BALF 中 sTREM-1 仍高于对照组，提示即使是定植，局部仍存在炎症刺激。Tufvesson 等[8]研究认为细菌定植是慢阻肺肺功能持续恶化的一个重要危险因素并与肺气肿严重程度相关。Borekci 等[9]在支气管扩张症患者也观察到类似现象，其机制在于气道细菌定植会导致管腔内及肺泡的炎症反应。
sTREM-1 作为免疫球蛋白超家族成员，在细菌或真菌感染时其表达上调，并分泌至血液或体液中，其表达水平与感染的严重程度呈正相关，是早期诊断细菌感染的敏感生物标志物[10-11]。BALF 中的 sTREM-1 水平能早期、快速识别机械通气患者是否合并有肺部感染，且其水平与预后密切相关[12-13]。而关于 BALF 中 sTREM-1 水平鉴别 Ab 定植与感染的临床研究较少。Hu 等[14]通过构建 Ab 感染与定植的小鼠模型，发现 Ab 定植与感染小鼠肺组织 sTREM-1 表达水平差异有统计学意义，肺组织 sTREM-1 能很好地区分定植与感染。本研究显示 BALF 中 sTREM-1 的 AUC 为 0.92，以 58.31 pg/mL 作为诊断阈值，其敏感性为 0.95，特异性为 0.70，对于鉴别定植与感染具有较高的准确性。
相较于 BALF 中 sTREM-1，血清中 IL-6、PCT 及 sTREM-1 对鉴别 Ab 感染与定植的诊断价值有限。冯霞等[15]系统评价了 PCT 与 sTREM-1 对呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）的诊断价值，结果表明血清 PCT 与 sTREM-1 均不能单独用于诊断 VAP。IL-6、PCT 及 sTREM-1 在局部炎症刺激后，可以释放入血液及体液中，因此血清生物学标志物并不能区分感染部位，而气管切开或插管患者容易合并其他部位如泌尿系、切口部位或深静脉置管等部位感染。BALF 标本直接来自于肺泡表面衬液，未经体液或血液稀释，因而其区分 Ab 感染与定植的敏感性与特异性会更高。Yu 等[11]比较了血清、BALF、呼出气冷凝液以及气管导管内吸引物的 sTREM-1 对 VAP 的诊断价值，结果显示 BALF、呼出气冷凝液以及气管导管内吸引物中 sTREM-1 的诊断准确性均优于血清标本。李健球等[16]探讨了 sTREM-1 水平对创伤后急性呼吸窘迫综合征患者并发肺部感染的早期诊断价值，BALF 中 sTREM-1 的 AUC 为 0.90，而血清 sTREM-1 的 AUC 仅为 0.73。此外，sTREM-1 特殊的表达方式也是 BALF 中 sTREM-1 具有更好特异性和敏感性的可能原因，它在急性炎症反应时由单核细胞、中性粒细胞及巨噬细胞大量表达，并进一步通过与接头蛋白 DAP12 结合，从而加重炎症反应[17]。
本研究存在一定局限性：（1）本研究为单中心研究，样本量偏小，需要多中心的大样本研究更进一步论证。（2）杨钧等[18]研究发现，在有下呼吸道细菌定植的机械通气患者中，最终有 23.1% 发展为 VAP，可见细菌定植与感染之间可能相互转化。因此，尽管本研究采用了严格的临床判断标准，Ab 感染与定植的鉴别缺少金标准，感染与定植的分组仍存在误判可能，从而影响研究结果。（3）本研究仅检测 sTREM-1 在 BALF 中的水平，因此 BALF 中 IL-6、PCT 是否具有同样的诊断效能需要更进一步研究。
综上所述，血清中 IL-6、PCT 及 sTREM-1 对鉴别 Ab 感染与定植的诊断准确性较低，而 BALF 中 sTREM-1 鉴别 Ab 感染与定植诊断效能较高，具有很好的应用价值，值得进一步多中心、大样本研究证实。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumanni，Ab）是导致院内多耐药菌感染最重要的细菌之一[1]。但临床分离标本难以区分定植与感染。研究表明临床分离到的 Ab 近半数为定植，由此导致抗生素的滥用极易诱导多耐药菌的产生并显著增加医疗费用[2-3]。因此，精准区分感染与定植患者具有重要意义，但目前缺乏特异性临床检测指标。本研究拟探讨血清及支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中可溶性髓样细胞触发受体-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）对呼吸道 Ab 感染与定植的鉴别诊断价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入 2016 年 7 月至 2018 年 7 月在湖南省人民医院各重症监护病房的接受气管插管或气管切开的患者，每组纳入患者 20 例，所有入选对象均由家属签署知情同意书，并由医院伦理委员会批准。（1）感染组：① 符合医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断标准[4]；② 下呼吸道标本内培养细菌仅为 Ab，且培养阳性持续 3 d（每天 1 次检测）；③ 痰或 BALF 革兰染色可见白细胞吞噬或伴行细菌。（2）定植组：① 下呼吸道标本分离并培养到 Ab；② 不符合医院获得性肺炎诊断标准；③ 定量培养：BALF 标本细菌浓度<104 cfu/mL；④ 痰或 BALF 革兰染色无白细胞吞噬或伴行细菌。（3）选择拟脱机拔管患者为对照组：① 下呼吸道标本未分离出病原菌；② 无临床感染征象。
排除标准：① 结构性肺病，如支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）、呼吸道肿瘤及哮喘；② 5 d 内应用糖皮质激素（泼尼松≥20 mg/d）；③ 免疫受损患者；④ 下呼吸道混合感染、合并感染或定植；⑤ 重症肺炎及菌血症患者。
1.2 方法
1.2.1 标本的获取和检测
（1）血清标本：与 BALF 标本同时采集，用分离胶促凝管（黄头）采集静脉全血标本，室温于 3 000 g 离心 10 min，取上清液 3 mL，于 – 80 ℃ 冰箱保存待测。（2）BALF 标本：所有操作全程在心电、血压、指脉氧饱和度（SpO2）、呼吸机辅助及监测下完成。采用 Olympus BF-P150 型电子支气管镜。术前准备及镇静和麻醉参考《成人诊断性可弯曲支气管镜检查术应用指南》[5]，经气管导管插入支气管镜检查，感染组根据胸部影像学定位，对病变肺段灌洗，定植组及对照组行左肺舌叶或右肺中叶支气管灌洗。将支气管镜前端楔入右肺中叶或左肺舌叶段或亚段支气管开口处，用 37 ℃ 无菌生理盐水从活检孔内每次注入 50 mL，总计 100 mL，注入后即以 0.2 mPa 负压抽吸。回收率 50%～60% 为合格标本，回收液经双层纱布过滤，迅速在 4 ℃ 下保存，3 000 g 离心 10 min，取上清液于 –80 ℃ 冰箱保存待测。
血清和 BALF 中 sTREM-1 浓度采用双抗体夹心酶联免疫吸附方法（武汉伊莱瑞特），sTREM-1 检测范围为 0.25～1 600 pg/mL，通过全波长扫描式多功能读数仪（赛默飞公司）进行读数。感染组及定植组 BALF 及血标本在第 1 次痰培养结果阳性时获取，对照组在患者脱机拔管行常规支气管镜检查时获取。
1.2.2 观察及评价指标
记录所有入组患者临床数据包括性别、年龄、基础疾病、简化临床肺部感染评分（clinical pulmonary infection score，CPIS）评分、格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等指标。比较三组患者血清及 BALF 中 sTREM-1，以及三组患者血清 PCT、IL-6 水平，对比各项指标单独和联合应用区分感染与定植的效能，包括诊断准确率、敏感性、特异性等。
1.3 统计学方法
所有数据均采用 MedCalc 19.0 统计软件分析，符合正态分布的连续变量以均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布的变量以中位数（四分位数间距）［M（Q）］表示，组间比较使用单因素方差（One-way ANOVA）检验。计数资料采用例数和百分比表示，率的比较采用 χ2 检验。以 1– 特异性为横坐标，敏感性为纵坐标，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC 曲线），分析敏感性和特异性。两者 ROC 曲线下面积（area under the curve，AUC）检验使用 Z 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般临床资料
共纳入 60 例患者，感染组 20 例，定植组 20 例，对照组 20 例。年龄（55.8±11.0）岁。感染组、定植组以及对照组的性别和年龄差异无统计学意义（P>0.05）。感染组、定植组以及对照组的气管切开占比、基础疾病以及 GCS 评分差异无统计学意义（P>0.05）。感染组 CPIS 评分高于定植组及对照组（P=0.05，P=0.012）；与对照组比较，定植组 CPIS 评分差异无统计学意义（P=0.417）。结果见表 1。
表1
三组患者的临床资料比较（n=20，）
2.2 血清 PCT、IL-6 和血清及 BLAF 中 sTREM-1 水平
与对照组比较，感染组 BALF 及血清中 sTREM-1、血清 PCT 及 IL-6 水平升高（P<0.001）；定植组 BALF 及血清 sTREM-1、PCT 及 IL-6 水平较对照组升高不明显（P 值分别为 0.333、0.136、0.093、0.230）。与定植组比较，感染组 BALF 及血清 sTREM-1、血清 PCT 升高，差异有统计学意义（分别 P<0.001，P=0.005，P=0.032）；而感染组血清 IL-6 水平有所升高，但差异无统计学意义（P=0.187）。结果见表 2。
表2
血清 PCT、IL-6 和血清及 BLAF 中 sTREM-1 水平比较［n=20，M（Q）］
2.3 ROC 曲线分析血清 PCT、IL-6 和血清及 BLAF 中 sTREM-1 水平对 Ab 感染与定植的诊断价值
血清 PCT、IL-6 和 sTREM-1 在鉴别感染与定植的 AUC 分别为 0.67、0.72 和 0.72，敏感性/特异性分别为 0.55/0.90、0.60/0.95 和 0.75/0.60。BALF 中 sTREM-1 鉴别感染与定植的 AUC 为 0.92，敏感性/特异性为 0.95/0.70。结果见表 3。进一步行 Z 检验比较各组 AUC 的差异：与血清 IL-6 比较，血清 PCT 及血清 sTREM-1 的 AUC 诊断效能差异无统计学意义（Z=0.668，P=0.504；Z=0.193，P=0.847），BALF 中 sTREM-1 诊断效能优于 IL-6（Z=2.045，P=0.041）；与 PCT 比较，血清 sTREM-1 对鉴别定植与感染的诊断效能差异无统计学意义（Z=0.212，P=0.832），BALF 中 sTREM-1 优于血清 PCT（Z=2.162，P=0.031）；BALF 中 sTREM-1 的诊断效能优于血清 sTREM-1（Z=4.233，P<0.001）。结果见图 1。
图1
血清 PCT、IL-6 和血清及 BLAF 中 sTREM-1 对 Ab 感染与定植诊断价值的 ROC 曲线
表3
ROC 曲线分析
3 讨论
目前对于下呼吸道标本 Ab 是否为定植或感染的判断主要依赖于临床症状、影像学检查、下呼吸道标本涂片镜检或定量培养来综合判断，存在一定的主观性[6]。因此，与感染相关的生物标志物成为了研究的重点。本研究中，定植组血清中 IL-6、PCT 及 sTREM-1 较对照组水平无显著升高。这与卢惠伦等[7]的研究一致，该研究探讨了血清 sTREM-1、PCT 水平在慢阻肺患者肺部感染的应用价值，结果表明慢阻肺下呼吸道细菌感染患者血清 sTREM-1、PCT 显著升高，而下呼吸道细菌定植的该类患者其值与健康对照组的水平无显著差异，但该研究未探讨 BALF 中各指标的表达水平。本研究中，定植组 BALF 中 sTREM-1 仍高于对照组，提示即使是定植，局部仍存在炎症刺激。Tufvesson 等[8]研究认为细菌定植是慢阻肺肺功能持续恶化的一个重要危险因素并与肺气肿严重程度相关。Borekci 等[9]在支气管扩张症患者也观察到类似现象，其机制在于气道细菌定植会导致管腔内及肺泡的炎症反应。
sTREM-1 作为免疫球蛋白超家族成员，在细菌或真菌感染时其表达上调，并分泌至血液或体液中，其表达水平与感染的严重程度呈正相关，是早期诊断细菌感染的敏感生物标志物[10-11]。BALF 中的 sTREM-1 水平能早期、快速识别机械通气患者是否合并有肺部感染，且其水平与预后密切相关[12-13]。而关于 BALF 中 sTREM-1 水平鉴别 Ab 定植与感染的临床研究较少。Hu 等[14]通过构建 Ab 感染与定植的小鼠模型，发现 Ab 定植与感染小鼠肺组织 sTREM-1 表达水平差异有统计学意义，肺组织 sTREM-1 能很好地区分定植与感染。本研究显示 BALF 中 sTREM-1 的 AUC 为 0.92，以 58.31 pg/mL 作为诊断阈值，其敏感性为 0.95，特异性为 0.70，对于鉴别定植与感染具有较高的准确性。
相较于 BALF 中 sTREM-1，血清中 IL-6、PCT 及 sTREM-1 对鉴别 Ab 感染与定植的诊断价值有限。冯霞等[15]系统评价了 PCT 与 sTREM-1 对呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）的诊断价值，结果表明血清 PCT 与 sTREM-1 均不能单独用于诊断 VAP。IL-6、PCT 及 sTREM-1 在局部炎症刺激后，可以释放入血液及体液中，因此血清生物学标志物并不能区分感染部位，而气管切开或插管患者容易合并其他部位如泌尿系、切口部位或深静脉置管等部位感染。BALF 标本直接来自于肺泡表面衬液，未经体液或血液稀释，因而其区分 Ab 感染与定植的敏感性与特异性会更高。Yu 等[11]比较了血清、BALF、呼出气冷凝液以及气管导管内吸引物的 sTREM-1 对 VAP 的诊断价值，结果显示 BALF、呼出气冷凝液以及气管导管内吸引物中 sTREM-1 的诊断准确性均优于血清标本。李健球等[16]探讨了 sTREM-1 水平对创伤后急性呼吸窘迫综合征患者并发肺部感染的早期诊断价值，BALF 中 sTREM-1 的 AUC 为 0.90，而血清 sTREM-1 的 AUC 仅为 0.73。此外，sTREM-1 特殊的表达方式也是 BALF 中 sTREM-1 具有更好特异性和敏感性的可能原因，它在急性炎症反应时由单核细胞、中性粒细胞及巨噬细胞大量表达，并进一步通过与接头蛋白 DAP12 结合，从而加重炎症反应[17]。
本研究存在一定局限性：（1）本研究为单中心研究，样本量偏小，需要多中心的大样本研究更进一步论证。（2）杨钧等[18]研究发现，在有下呼吸道细菌定植的机械通气患者中，最终有 23.1% 发展为 VAP，可见细菌定植与感染之间可能相互转化。因此，尽管本研究采用了严格的临床判断标准，Ab 感染与定植的鉴别缺少金标准，感染与定植的分组仍存在误判可能，从而影响研究结果。（3）本研究仅检测 sTREM-1 在 BALF 中的水平，因此 BALF 中 IL-6、PCT 是否具有同样的诊断效能需要更进一步研究。
综上所述，血清中 IL-6、PCT 及 sTREM-1 对鉴别 Ab 感染与定植的诊断准确性较低，而 BALF 中 sTREM-1 鉴别 Ab 感染与定植诊断效能较高，具有很好的应用价值，值得进一步多中心、大样本研究证实。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
