引用本文： 曹鹏, 凌冰玉, 徐艳, 王兵侠, 单雪芹, 王云云, 徐军, 朱庆程, 谈定玉. 有创–高流量氧疗与有创–无创通气序贯治疗慢性阻塞性肺疾病并严重呼吸衰竭的随机对照研究. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(6): 388-395. doi: 10.7507/1671-6205.202006053 复制
呼吸衰竭特别是Ⅱ型呼吸衰竭是慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）常见的严重并发症，严重者常需气管插管行有创机械通气。目前有创–无创通气（NIV）序贯策略是慢阻肺合并严重呼吸衰竭临床上最常用的通气策略之一，该策略是指接受有创通气的慢阻肺患者在达到传统撤机拔管标准之前，出现肺部感染控制窗（PIC）时即脱离有创通气，继续 NIV[1]。有研究表明该策略可缩短慢阻肺患者的有创通气时间，降低呼吸机相关性肺炎发生率，显著改善预后[2]。然而，由于耐受性差及存在禁忌证等原因，高达 25% 左右的患者 NIV 治疗失败而再次气管插管[3]。目前，对于慢阻肺有创通气后序贯 NIV，但无法耐受 NIV 或存在禁忌的患者，尚无理想的替代方法。经鼻高流量氧疗（HFNC）是经鼻输入经过充分加温湿化的高流量混合气体的一种新型呼吸支持方式，患者对其耐受性较 NIV 显著改善[4]。荟萃分析显示 HFNC 与 NIV 对于预防拔管后呼吸衰竭及再插管有类似的疗效[5]。然而，目前 HFNC 应用于Ⅱ型呼吸衰竭拔管后的研究少见。本研究通过对比 HFNC 和 NIV 在慢阻肺合并严重呼吸衰竭患者拔管后治疗的失败率，来探讨 HFNC 在慢阻肺患者有创通气序贯治疗中的可行性。
1 资料与方法
1.1 研究设计
采用开放性随机平行对照研究设计，于 2017 年 10 月至 2019 年 10 月在苏北人民医院综合重症加强治疗病房（ICU）、急诊 ICU、呼吸 ICU 及扬州洪泉医院 ICU 进行。本研究经苏北人民医院及扬州洪泉医院伦理委员会批准（伦理号 2018KY-081），符合医学伦理学标准及赫尔辛基宣言准则，并在
1.2 研究对象
筛选进入上述 ICU，根据《中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南》2013 版[6]诊断为慢阻肺，且合并Ⅱ型呼吸衰竭行有创通气的患者。慢阻肺诊断基于相关病史、查体、胸部影像学及可获得的肺功能检查。入选标准为：（1）年龄≤85 周岁；（2）近 1 年内生活能基本自理；（3）支气管–肺部感染加重致慢阻肺合并呼吸衰竭；（4）经有创通气及抗感染等治疗后出现 PIC 窗。
排除标准为：（1）年龄小于 18 周岁；（2）不能获得知情同意者；（3）存在 NIV 禁忌者：口面部创伤、痰多排痰能力差、血流动力学不稳定等；（4）短期预后不良者，7 d 内死亡风险大者，正在进行姑息性治疗；（5）严重心、脑、肝、肾器官功能衰竭；（6）气管切开者；（7）出现 PIC 窗时咳嗽反射极弱或咳痰无力。二次排除时剔除下列患者：（1）撤回知情同意；（2）失去随访，不能获得 28 天生存情况者；（3）入选后 48 h 内离院者；（4）入选后拒绝使用所分配治疗方法者。
1.3 研究方案
入选的患者有创机械通气的参数设置等由经治医师自行根据患者的通气状况、血气分析结果和耐受情况调整，同时积极进行抗感染、祛痰、气道分泌物引流、舒张支气管、纠正电解质紊乱及营养支持等治疗。出现 PIC 窗后，由牵头单位随机分为 HFNC 组和 NIV 组。PIC 窗的判断标准如下[1]：（1）肺部影像学浸润影较前明显吸收；（2）痰量较前明显减少，痰色转白或变浅，黏度降低；（3）体温降至 37.5 ℃ 以下，或白细胞<10×109/L 或较前降低 2×109/L 以上；（4）机械通气支持水平降至频率 10～12 次/min，压力支持水平 10～12 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。随机分组采用计算机生成的随机数序列进行，通过不透明信封来隐匿分配。这些信封以 10 个为一组的形式保存，NIV 和 HFNC 各 5 个，以确保两组人数的平均分配。
NIV 采用 S/T 设置（飞利浦 V60 或 BiPAP Vision 伟康专用无创呼吸机），人机接口为 RT040 型口鼻面罩。参数调节采取适应性调节方式：呼气相压力初始设置为 4 cm H2O，逐渐上调压力水平，以尽量保证患者每一次吸气动作都能触发呼吸机送气。吸气相压力初始设置为 8 cm H2O，待患者耐受后再逐渐上调，直至达到满意的通气水平，或患者可能耐受的最高通气支持水平。初始后备呼吸频率设置为 15 次/min，吸气时间 0.9 s，压力上升时间为默认值。根据患者呼吸情况调节压力水平和吸氧浓度（FiO2），使呼吸频率≤28 次/min，脉搏血氧饱和度（SpO2）90%～94%，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）45～60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或维持在拔管前水平。首次接受 NIV 持续 2 h 以上，尽量持续应用，亦可根据患者耐受情况间断应用。NIV 暂停期间给予鼻导管吸氧，调节 FiO2 至 SPO2 在 88%～92%。当每日 NIV 总时间小于 4 h，停止 NIV 治疗，此后若临床需要可再进行 NIV 治疗。治疗成功定义为停止 NIV 后 72 h 内未再接受 NIV、HFNC 或有创机械通气支持。
HFNC 组（Optiflow 新西兰费雪派克）根据患者鼻孔大小选择合适型号的大孔鼻塞，初始气流设置在 50 L/min（根据患者舒适度耐受性调节），经 MR850 加温湿化的混合气体通过 RT200 管路输送，调节氧流量以达到 SpO2 90%～94%。如患者能耐受 HFNC，则给予持续治疗，亦可根据临床情况间断应用，HFNC 暂停期间氧疗同 NIV 组。若患者呼吸频率<25 次/min，无明显呼吸窘迫及需要辅助呼吸肌呼吸，血气分析达到基础状态或 PaCO2 较治疗前下降 20 mm Hg 以上，予停止 HFNC，此后若临床需要可再进行 HFNC 治疗。治疗成功定义停止 HFNC 后 72 h 内未再接受 NIV、HFNC 或有创机械通气支持。
再次进行气管插管机械通气的指针为：（1）pH≤7.20，且治疗中 PaCO2 进行性上升；（2）低氧血症难以纠正（充分氧疗条件下 PaO2<50 mm Hg）；（3）意识障碍，如昏睡、昏迷或谵妄；（4）呼吸或心跳停止；（5）呼吸抑制（呼吸频率<8 次/min）或严重呼吸困难（呼吸频率>40 次/min）。
1.4 数据采集
记录入选患者入 ICU 时间、年龄、性别、基础病史、慢阻肺基础用药、家庭呼吸治疗情况、急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）、简化急性生理学评分（SAPSⅡ）以及能获得的肺功能资料。拔管前（基线状态）、拔管后 1 h、24 h 及 48 h 的血气分析参数（pH、PaCO2 及氧合指数），及生命体征如心率、呼吸频率、血压及 SpO2 等。记录两组患者每日治疗时间及参数设置，呼吸支持变更情况及时间（从 NIV 变更为 HFNC 或相反，或气管插管有创通气），及呼吸支持变更的原因。记录患者每日气道护理干预次数、患者反馈的呼吸困难评分（Borg 评分量表[7]）、舒适度评分（视觉模拟评分法），以及治疗不良反应（如气流过强、口鼻干燥、气体刺激眼睛、幽闭感及皮肤损伤等）。气道护理干预定义为协助患者纠正因不耐受或其他原因导致的面罩或鼻塞移位，或由于咳痰、进食或饮水需要护理人员协助患者摘下或佩戴面罩或鼻塞。记录 ICU 住院时间及总住院时间，根据住院病历及随访情况确定拔管后 28 天存活情况。
1.5 观察指标
主要观察终点为治疗失败率，指气管插管有创通气或更换到另一组的呼吸支持方式（如 NIV 组患者接受 HFNC 治疗，或 HFNC 组患者接受 NIV 治疗）。次要观察终点为拔管后 1 h、24 h 及 48 h 的血气分析参数（pH、PaCO2 及氧合指数）和生命体征（心率、血压及呼吸频率）、拔管后呼吸支持总时间（NIV 或 HFNC 治疗总时间）、每日气道护理干预次数、舒适度评分、鼻面部皮损发生率、ICU 住院时间、总住院时间及 28 天病死率。
1.6 样本量及统计学方法
根据既往研究[8]，我们预计 NIV 治疗慢阻肺失败率（气管插管及不耐受）约 22%。根据此前关于呼吸衰竭的研究，HFNC 与 NIV 治疗失败率之间的绝对差值为 4%～12%。根据既往研究[9]，我们将非劣效界限值定为 9%。为了在单侧 α 为 0.025 时得到 80% 的统计学把握度，采用 PASS 软件计算，在考虑 5% 脱落率的前提下，每组需要 56 名受试者。
采用 SPSS 22.0 统计软件对研究数据进行分析处理。对于主要观察指标，同时基于完成方案和意向性治疗进行分析。治疗失败时间及患者生存情况采用 Kaplan-Meier 曲线评估。计量资料采用 Kolmogorov–Smirnov 检验分布情况，正态分布数据以均数±标准差（
±s）表示，偏态分布数据以中位数（四分位数）［M（Q）］表示，两组比较采用 t 检验或 Mann-Whitney U 检验；计数资料以百分数表示，采用 χ2 或精确概率检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 入选病例基本情况
本研究筛选了入 ICU 的有创通气的慢阻肺患者共 177 例，65 例因各种原因排除，112 例患者进入随机分组，NIV 和 HFNC 组各 56 例（图 1）。二次排除时，NIV 组和 HFNC 组分别有 4 例及 3 例患者被剔除，最终 NIV 组 52 例纳入分析，HFNC 组 53 例纳入分析。入选时两组患者的一般资料如性别、年龄、基础疾病、吸烟史、慢阻肺基础用药及肺功能等差异均无统计学意义（均 P>0.05，见表 1）。两组入选时（气管拔管前）的生命体征、血气分析、APACHEⅡ评分及 SAPSⅡ评分亦无显著差异（均 P>0.05）。
图1
患者入选流程
表1
入选病例基本情况［例（%）/M（Q）/（
）］
2.2 主要结局指标及原因分析
HFNC 组患者治疗失败率为 22.6%，低于 NIV 组的 28.8%，但差异无统计学意义，两组治疗失败率风险差为–6.2%（95%CI –22.47～10.43），显著低于 9% 的非劣效界值。因此 HFNC 的治疗失败率非劣效于 NIV（P=0.509，表 2）。Kaplan-Meier 曲线亦显示两组累积失败率差异无统计学意义（Log Rank 检验 0.541，P=0.462，图 2）。治疗失败中，HFNC 组气管插管有创通气率较 NIV 组高 5.52%（95%CI –6.9～18.05），而支持方式切换较 NIV 组低–11.8%（95%CI –25.7～2.3），但差异均无统计学意义。治疗失败原因分析显示 HFNC 组治疗不耐受显著低于 NIV 组，风险差–38.4%（95%CI –62.5～–3.6，P=0.043，表 2）。呼吸窘迫加重、低氧血症加重及二氧化碳潴留加重导致的治疗失败在两组间无显著差异。
表2
主要结局指标及原因分析
图2
Kaplan-Meier 曲线累积失败率分析
2.3 生命体征及血气指标分析
两组拔管后 48 h 内心率和平均动脉压较拔管前基线水平均无显著差异。拔管后 1 h 两组呼吸频率均较拔管前增快（P<0.05，表 3）。拔管后 24 h，HFNC 组呼吸频率下降至基线水平，但 NIV 组呼吸频率仍高于基线水平，且 HFNC 组低于 NIV 组［（19.1±3.8）比（21.7±4.5）次/min，P<0.05］；拔管后 48 h，两组呼吸频率均较基线水平无显著差异。
表3
两组生命体征及动脉血气分析比较（
）
动脉血气分析显示拔管后 1 h，HFNC 组氧合指数和 pH 值较基线水平下降，而 PaCO2 较基线水平上升（均 P<0.05，表 3），拔管后 24 h 及 48 h 上述指标与基线水平无显著差异。NIV 组氧合指数、pH 值及 PaCO2 与基线水平差异无统计学意义。
2.4 其他结局指标分析
两组呼吸支持时长、呼吸困难评分、ICU 住院时间、总住院时间及 28 天病死率差异无统计学意义（表 4）。HFNC 组 28 天病死率为 17%，与 NIV 组（11.5%）差异无统计学意义（Log Rank 检验 0.543，P=0.461，图 3）。NIV 组平均每日气道护理干预为 9（5～12）次，显著高于 HFNC 组的 5（4～7）次（P=0.006）。HFNC 组舒适度评分显著高于 NIV 组［（8.6±3.2）比（5.7±2.8）分，P=0.022）］，而鼻面部皮损发生率显著低 NIV 组（0 比 9.6%，P=0.027）。
表4
两组其他结局指标分析［M（Q）/（
）/例（%）］
图3
Kaplan-Meier 曲线累积生存率分析
3 讨论
本研究通过对比 HFNC 和 NIV 在慢阻肺合并严重呼吸衰竭患者拔管后的治疗失败率，以观察有创-HFNC 序贯策略的疗效，并为 NIV 不耐受或存在禁忌证的患者寻找理想的替代治疗措施。本研究中的观察对象均通过慢阻肺诊治指南的诊断标准进行严格筛选，非劣效性随机对照研究的设计较符合临床实际，并能客观评价两种序贯呼吸支持方法的疗效差异。本研究以治疗失败为主要观察终点，该复合终点定义为再次气管插管或组间呼吸支持方式切换。尽管呼吸方式切换存在一定的患者主观性因素，但这一复合终点反映了 HFNC 和 NIV 在日常临床应用中的实际情况[10]。合理的非劣效界值和样本量的确定，及科学的统计学方法为了本研究结果的可靠性提供了保障。
HFNC 在成人领域的应用起初主要集中在 I 型呼吸衰竭。近年来，HFNC 越来越多地被尝试应用于慢阻肺伴急性Ⅱ型呼吸衰竭患者。Bräunlich 等[11]报道在 38 例 pH<7.38 的慢阻肺急性加重患者中，HFNC 可以使 pH 上升 0.052，二氧化碳降低 9.1 mm Hg，而在 pH<7.35 的患者中 HFNC 的上述效果更加明显。Yuste 等[12]发现 30 例不耐受 NIV 的Ⅱ型呼吸衰竭患者在接受 HFNC 治疗后 pH 得到改善，呼吸频率亦有一定程度下降，治疗无反应率仅有 13.3%。随后，两项样本量更大的队列研究显示对于慢阻肺合并急性中度Ⅱ型呼吸衰竭，HFNC 与 NIV 具有类似的气管插管率和病死率，且 HFNC 所需护理工作量更小、耐受性更好[13-14]。临床和基础研究表明 HFNC 可通过多种机制治疗慢阻肺相关呼吸衰竭：（1）HFNC 可提供高达 60 L/min 的气体流量，从而避免吸气时空气的混入，保证精确的吸入氧浓度[15]；（2）氧浓度和气体流量分开设置，可提供高流量低氧浓度的气体，从而避免缺氧快速纠正带来的不利影响；（3）HFNC 高流量气体持续冲刷鼻咽解剖死腔，减少呼出气体再吸入，增加肺泡有效通气量，从而提高呼吸效率，缓解呼吸困难，降低呼吸频率和呼吸功[16]；（4）鼻咽部及气道对高流量气体的阻力，形成了一定的气道正压[17]，类似于呼气末正压，可以改善氧合，抵消慢阻肺患者内源性呼气末正压，从而减少呼吸功。
据我们所知，本研究是截止目前首个探讨 HFNC 和 NIV 在慢阻肺患者有创通气拔管后治疗失败率的非劣效性随机对照研究。本研究发现慢阻肺有创通气患者出现 PIC 窗后序贯 HFNC 与 NIV 具有类似的治疗失败率，在气管插管和治疗切换两方面均无显著差异。此前国内外数项研究观察了 HFNC 在慢阻肺有创通气后应用疗效。Di Mussi 等[18]发现慢阻肺合并急性Ⅱ型呼吸衰竭在气管拔管后，接受 HFNC 与普通氧疗相比呼吸频率、二氧化碳分压无显著差异，但 HFNC 可以显著降低神经呼吸驱动（膈肌电活动）和呼吸功。Jing 等[19]发现慢阻肺有创通气患者拔管后给予 NIV 或 HFNC 治疗，两组拔管后 48 h 生命体征及血气分析无显著差异，且 HFNC 具有更佳的舒适性。Cortegiani 等[20]进行的多中心研究显示对于轻中度慢阻肺急性加重，HFNC 降低 PaCO2 非劣效于 NIV。这些研究探讨了 HFNC 和 NIV 对一些生理参数的改善作用，本研究则进一步探讨了对于治疗失败率这一临床更关注的结局指标的影响，为 HFNC 在慢阻肺患者拔管后应用提供了循证医学证据。国内数项研究亦观察到 HFNC 在慢阻肺拔管后的序贯治疗疗效与 NIV 类似，但这些研究均未说明是优效性或非劣效性设计，亦未提供样本量计算依据及非劣效界值，使得结果外推受到限制[21-23]。
本研究中 NIV 组治疗不耐受显著高于 HFNC 组，提示耐受性差是 NIV 治疗失败的重要原因之一。既往报道也显示超过 15% 患者因幽闭或恐惧、鼻面部压迫、眼部气流刺激，或影响交流及进食等因素而不能耐受 NIV 治疗[24]。Doshi 等[25]亦发现 NIV 失败中 29% 归因于治疗不耐受，显著高于 HFNC 的 4%。HFNC 采用特制的鼻塞式设计，无幽闭及压迫感，患者感觉能自由呼吸而显著改善耐受性。同时，良好的加温湿化功能使得 HFNC 输送的气体能达到绝对湿度 44 mg H2O/L 及温度 37 ℃，
本研究中，拔管后 1 h 两组呼吸频率均较基线水平上升，与刚脱离有创通气，呼吸支持力度较有创通气有所降低有关。拔管后 24 h HFNC 组呼吸频率降至基线水平，而 NIV 组仍偏高，考虑与 NIV 耐受性略差及 HFNC 死腔冲洗效应导致有效肺泡通气量增加有关。拔管后 1 h HFNC 组 pH 值和氧合较基线下降，二氧化碳分压较基线上升，而 NIV 组较基线水平无显著变化，考虑与 HFNC 仅能提供一定的气道正压，不具备类似 NIV 的压力支持有关，导致短时间内氧合下降，二氧化碳潴留有所加重。但良好的耐受性及有效肺泡通气量的增加，逐渐弥补了上述不足，因此拔管后 24 h 两组血气指标无显著差异。
本研究仍存在一些不足。一是本研究以治疗失败率为主要观察重点，虽然 HFNC 组再插管率与 NIV 组差异无统计学意义，但有高于 NIV 组的趋势，不排除增加样本量而获得阳性结果的可能性，需要更大样本量临床研究来进一步证实。二是本研究中 HFNC 气体流量的设置以患者的耐受程度为主要参考，较为主观，后继研究中可通过膈肌电位或超声评估膈肌运动来滴定 HFNC 气体流量设置。
总之，本研究显示有创-HFNC 序贯治疗慢阻肺致严重呼吸衰竭非劣效于有创-NIV 序贯策略，两组具有类似的治疗失败率，且 HFNC 使患者具有更佳的舒适性和治疗耐受性。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
呼吸衰竭特别是Ⅱ型呼吸衰竭是慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）常见的严重并发症，严重者常需气管插管行有创机械通气。目前有创–无创通气（NIV）序贯策略是慢阻肺合并严重呼吸衰竭临床上最常用的通气策略之一，该策略是指接受有创通气的慢阻肺患者在达到传统撤机拔管标准之前，出现肺部感染控制窗（PIC）时即脱离有创通气，继续 NIV[1]。有研究表明该策略可缩短慢阻肺患者的有创通气时间，降低呼吸机相关性肺炎发生率，显著改善预后[2]。然而，由于耐受性差及存在禁忌证等原因，高达 25% 左右的患者 NIV 治疗失败而再次气管插管[3]。目前，对于慢阻肺有创通气后序贯 NIV，但无法耐受 NIV 或存在禁忌的患者，尚无理想的替代方法。经鼻高流量氧疗（HFNC）是经鼻输入经过充分加温湿化的高流量混合气体的一种新型呼吸支持方式，患者对其耐受性较 NIV 显著改善[4]。荟萃分析显示 HFNC 与 NIV 对于预防拔管后呼吸衰竭及再插管有类似的疗效[5]。然而，目前 HFNC 应用于Ⅱ型呼吸衰竭拔管后的研究少见。本研究通过对比 HFNC 和 NIV 在慢阻肺合并严重呼吸衰竭患者拔管后治疗的失败率，来探讨 HFNC 在慢阻肺患者有创通气序贯治疗中的可行性。
1 资料与方法
1.1 研究设计
采用开放性随机平行对照研究设计，于 2017 年 10 月至 2019 年 10 月在苏北人民医院综合重症加强治疗病房（ICU）、急诊 ICU、呼吸 ICU 及扬州洪泉医院 ICU 进行。本研究经苏北人民医院及扬州洪泉医院伦理委员会批准（伦理号 2018KY-081），符合医学伦理学标准及赫尔辛基宣言准则，并在
1.2 研究对象
筛选进入上述 ICU，根据《中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南》2013 版[6]诊断为慢阻肺，且合并Ⅱ型呼吸衰竭行有创通气的患者。慢阻肺诊断基于相关病史、查体、胸部影像学及可获得的肺功能检查。入选标准为：（1）年龄≤85 周岁；（2）近 1 年内生活能基本自理；（3）支气管–肺部感染加重致慢阻肺合并呼吸衰竭；（4）经有创通气及抗感染等治疗后出现 PIC 窗。
排除标准为：（1）年龄小于 18 周岁；（2）不能获得知情同意者；（3）存在 NIV 禁忌者：口面部创伤、痰多排痰能力差、血流动力学不稳定等；（4）短期预后不良者，7 d 内死亡风险大者，正在进行姑息性治疗；（5）严重心、脑、肝、肾器官功能衰竭；（6）气管切开者；（7）出现 PIC 窗时咳嗽反射极弱或咳痰无力。二次排除时剔除下列患者：（1）撤回知情同意；（2）失去随访，不能获得 28 天生存情况者；（3）入选后 48 h 内离院者；（4）入选后拒绝使用所分配治疗方法者。
1.3 研究方案
入选的患者有创机械通气的参数设置等由经治医师自行根据患者的通气状况、血气分析结果和耐受情况调整，同时积极进行抗感染、祛痰、气道分泌物引流、舒张支气管、纠正电解质紊乱及营养支持等治疗。出现 PIC 窗后，由牵头单位随机分为 HFNC 组和 NIV 组。PIC 窗的判断标准如下[1]：（1）肺部影像学浸润影较前明显吸收；（2）痰量较前明显减少，痰色转白或变浅，黏度降低；（3）体温降至 37.5 ℃ 以下，或白细胞<10×109/L 或较前降低 2×109/L 以上；（4）机械通气支持水平降至频率 10～12 次/min，压力支持水平 10～12 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。随机分组采用计算机生成的随机数序列进行，通过不透明信封来隐匿分配。这些信封以 10 个为一组的形式保存，NIV 和 HFNC 各 5 个，以确保两组人数的平均分配。
NIV 采用 S/T 设置（飞利浦 V60 或 BiPAP Vision 伟康专用无创呼吸机），人机接口为 RT040 型口鼻面罩。参数调节采取适应性调节方式：呼气相压力初始设置为 4 cm H2O，逐渐上调压力水平，以尽量保证患者每一次吸气动作都能触发呼吸机送气。吸气相压力初始设置为 8 cm H2O，待患者耐受后再逐渐上调，直至达到满意的通气水平，或患者可能耐受的最高通气支持水平。初始后备呼吸频率设置为 15 次/min，吸气时间 0.9 s，压力上升时间为默认值。根据患者呼吸情况调节压力水平和吸氧浓度（FiO2），使呼吸频率≤28 次/min，脉搏血氧饱和度（SpO2）90%～94%，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）45～60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或维持在拔管前水平。首次接受 NIV 持续 2 h 以上，尽量持续应用，亦可根据患者耐受情况间断应用。NIV 暂停期间给予鼻导管吸氧，调节 FiO2 至 SPO2 在 88%～92%。当每日 NIV 总时间小于 4 h，停止 NIV 治疗，此后若临床需要可再进行 NIV 治疗。治疗成功定义为停止 NIV 后 72 h 内未再接受 NIV、HFNC 或有创机械通气支持。
HFNC 组（Optiflow 新西兰费雪派克）根据患者鼻孔大小选择合适型号的大孔鼻塞，初始气流设置在 50 L/min（根据患者舒适度耐受性调节），经 MR850 加温湿化的混合气体通过 RT200 管路输送，调节氧流量以达到 SpO2 90%～94%。如患者能耐受 HFNC，则给予持续治疗，亦可根据临床情况间断应用，HFNC 暂停期间氧疗同 NIV 组。若患者呼吸频率<25 次/min，无明显呼吸窘迫及需要辅助呼吸肌呼吸，血气分析达到基础状态或 PaCO2 较治疗前下降 20 mm Hg 以上，予停止 HFNC，此后若临床需要可再进行 HFNC 治疗。治疗成功定义停止 HFNC 后 72 h 内未再接受 NIV、HFNC 或有创机械通气支持。
再次进行气管插管机械通气的指针为：（1）pH≤7.20，且治疗中 PaCO2 进行性上升；（2）低氧血症难以纠正（充分氧疗条件下 PaO2<50 mm Hg）；（3）意识障碍，如昏睡、昏迷或谵妄；（4）呼吸或心跳停止；（5）呼吸抑制（呼吸频率<8 次/min）或严重呼吸困难（呼吸频率>40 次/min）。
1.4 数据采集
记录入选患者入 ICU 时间、年龄、性别、基础病史、慢阻肺基础用药、家庭呼吸治疗情况、急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）、简化急性生理学评分（SAPSⅡ）以及能获得的肺功能资料。拔管前（基线状态）、拔管后 1 h、24 h 及 48 h 的血气分析参数（pH、PaCO2 及氧合指数），及生命体征如心率、呼吸频率、血压及 SpO2 等。记录两组患者每日治疗时间及参数设置，呼吸支持变更情况及时间（从 NIV 变更为 HFNC 或相反，或气管插管有创通气），及呼吸支持变更的原因。记录患者每日气道护理干预次数、患者反馈的呼吸困难评分（Borg 评分量表[7]）、舒适度评分（视觉模拟评分法），以及治疗不良反应（如气流过强、口鼻干燥、气体刺激眼睛、幽闭感及皮肤损伤等）。气道护理干预定义为协助患者纠正因不耐受或其他原因导致的面罩或鼻塞移位，或由于咳痰、进食或饮水需要护理人员协助患者摘下或佩戴面罩或鼻塞。记录 ICU 住院时间及总住院时间，根据住院病历及随访情况确定拔管后 28 天存活情况。
1.5 观察指标
主要观察终点为治疗失败率，指气管插管有创通气或更换到另一组的呼吸支持方式（如 NIV 组患者接受 HFNC 治疗，或 HFNC 组患者接受 NIV 治疗）。次要观察终点为拔管后 1 h、24 h 及 48 h 的血气分析参数（pH、PaCO2 及氧合指数）和生命体征（心率、血压及呼吸频率）、拔管后呼吸支持总时间（NIV 或 HFNC 治疗总时间）、每日气道护理干预次数、舒适度评分、鼻面部皮损发生率、ICU 住院时间、总住院时间及 28 天病死率。
1.6 样本量及统计学方法
根据既往研究[8]，我们预计 NIV 治疗慢阻肺失败率（气管插管及不耐受）约 22%。根据此前关于呼吸衰竭的研究，HFNC 与 NIV 治疗失败率之间的绝对差值为 4%～12%。根据既往研究[9]，我们将非劣效界限值定为 9%。为了在单侧 α 为 0.025 时得到 80% 的统计学把握度，采用 PASS 软件计算，在考虑 5% 脱落率的前提下，每组需要 56 名受试者。
采用 SPSS 22.0 统计软件对研究数据进行分析处理。对于主要观察指标，同时基于完成方案和意向性治疗进行分析。治疗失败时间及患者生存情况采用 Kaplan-Meier 曲线评估。计量资料采用 Kolmogorov–Smirnov 检验分布情况，正态分布数据以均数±标准差（±s）表示，偏态分布数据以中位数（四分位数）［M（Q）］表示，两组比较采用 t 检验或 Mann-Whitney U 检验；计数资料以百分数表示，采用 χ2 或精确概率检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 入选病例基本情况
本研究筛选了入 ICU 的有创通气的慢阻肺患者共 177 例，65 例因各种原因排除，112 例患者进入随机分组，NIV 和 HFNC 组各 56 例（图 1）。二次排除时，NIV 组和 HFNC 组分别有 4 例及 3 例患者被剔除，最终 NIV 组 52 例纳入分析，HFNC 组 53 例纳入分析。入选时两组患者的一般资料如性别、年龄、基础疾病、吸烟史、慢阻肺基础用药及肺功能等差异均无统计学意义（均 P>0.05，见表 1）。两组入选时（气管拔管前）的生命体征、血气分析、APACHEⅡ评分及 SAPSⅡ评分亦无显著差异（均 P>0.05）。
图1
患者入选流程
表1
入选病例基本情况［例（%）/M（Q）/（）］
2.2 主要结局指标及原因分析
HFNC 组患者治疗失败率为 22.6%，低于 NIV 组的 28.8%，但差异无统计学意义，两组治疗失败率风险差为–6.2%（95%CI –22.47～10.43），显著低于 9% 的非劣效界值。因此 HFNC 的治疗失败率非劣效于 NIV（P=0.509，表 2）。Kaplan-Meier 曲线亦显示两组累积失败率差异无统计学意义（Log Rank 检验 0.541，P=0.462，图 2）。治疗失败中，HFNC 组气管插管有创通气率较 NIV 组高 5.52%（95%CI –6.9～18.05），而支持方式切换较 NIV 组低–11.8%（95%CI –25.7～2.3），但差异均无统计学意义。治疗失败原因分析显示 HFNC 组治疗不耐受显著低于 NIV 组，风险差–38.4%（95%CI –62.5～–3.6，P=0.043，表 2）。呼吸窘迫加重、低氧血症加重及二氧化碳潴留加重导致的治疗失败在两组间无显著差异。
表2
主要结局指标及原因分析
图2
Kaplan-Meier 曲线累积失败率分析
2.3 生命体征及血气指标分析
两组拔管后 48 h 内心率和平均动脉压较拔管前基线水平均无显著差异。拔管后 1 h 两组呼吸频率均较拔管前增快（P<0.05，表 3）。拔管后 24 h，HFNC 组呼吸频率下降至基线水平，但 NIV 组呼吸频率仍高于基线水平，且 HFNC 组低于 NIV 组［（19.1±3.8）比（21.7±4.5）次/min，P<0.05］；拔管后 48 h，两组呼吸频率均较基线水平无显著差异。
表3
两组生命体征及动脉血气分析比较（）
动脉血气分析显示拔管后 1 h，HFNC 组氧合指数和 pH 值较基线水平下降，而 PaCO2 较基线水平上升（均 P<0.05，表 3），拔管后 24 h 及 48 h 上述指标与基线水平无显著差异。NIV 组氧合指数、pH 值及 PaCO2 与基线水平差异无统计学意义。
2.4 其他结局指标分析
两组呼吸支持时长、呼吸困难评分、ICU 住院时间、总住院时间及 28 天病死率差异无统计学意义（表 4）。HFNC 组 28 天病死率为 17%，与 NIV 组（11.5%）差异无统计学意义（Log Rank 检验 0.543，P=0.461，图 3）。NIV 组平均每日气道护理干预为 9（5～12）次，显著高于 HFNC 组的 5（4～7）次（P=0.006）。HFNC 组舒适度评分显著高于 NIV 组［（8.6±3.2）比（5.7±2.8）分，P=0.022）］，而鼻面部皮损发生率显著低 NIV 组（0 比 9.6%，P=0.027）。
表4
两组其他结局指标分析［M（Q）/（）/例（%）］
图3
Kaplan-Meier 曲线累积生存率分析
3 讨论
本研究通过对比 HFNC 和 NIV 在慢阻肺合并严重呼吸衰竭患者拔管后的治疗失败率，以观察有创-HFNC 序贯策略的疗效，并为 NIV 不耐受或存在禁忌证的患者寻找理想的替代治疗措施。本研究中的观察对象均通过慢阻肺诊治指南的诊断标准进行严格筛选，非劣效性随机对照研究的设计较符合临床实际，并能客观评价两种序贯呼吸支持方法的疗效差异。本研究以治疗失败为主要观察终点，该复合终点定义为再次气管插管或组间呼吸支持方式切换。尽管呼吸方式切换存在一定的患者主观性因素，但这一复合终点反映了 HFNC 和 NIV 在日常临床应用中的实际情况[10]。合理的非劣效界值和样本量的确定，及科学的统计学方法为了本研究结果的可靠性提供了保障。
HFNC 在成人领域的应用起初主要集中在 I 型呼吸衰竭。近年来，HFNC 越来越多地被尝试应用于慢阻肺伴急性Ⅱ型呼吸衰竭患者。Bräunlich 等[11]报道在 38 例 pH<7.38 的慢阻肺急性加重患者中，HFNC 可以使 pH 上升 0.052，二氧化碳降低 9.1 mm Hg，而在 pH<7.35 的患者中 HFNC 的上述效果更加明显。Yuste 等[12]发现 30 例不耐受 NIV 的Ⅱ型呼吸衰竭患者在接受 HFNC 治疗后 pH 得到改善，呼吸频率亦有一定程度下降，治疗无反应率仅有 13.3%。随后，两项样本量更大的队列研究显示对于慢阻肺合并急性中度Ⅱ型呼吸衰竭，HFNC 与 NIV 具有类似的气管插管率和病死率，且 HFNC 所需护理工作量更小、耐受性更好[13-14]。临床和基础研究表明 HFNC 可通过多种机制治疗慢阻肺相关呼吸衰竭：（1）HFNC 可提供高达 60 L/min 的气体流量，从而避免吸气时空气的混入，保证精确的吸入氧浓度[15]；（2）氧浓度和气体流量分开设置，可提供高流量低氧浓度的气体，从而避免缺氧快速纠正带来的不利影响；（3）HFNC 高流量气体持续冲刷鼻咽解剖死腔，减少呼出气体再吸入，增加肺泡有效通气量，从而提高呼吸效率，缓解呼吸困难，降低呼吸频率和呼吸功[16]；（4）鼻咽部及气道对高流量气体的阻力，形成了一定的气道正压[17]，类似于呼气末正压，可以改善氧合，抵消慢阻肺患者内源性呼气末正压，从而减少呼吸功。
据我们所知，本研究是截止目前首个探讨 HFNC 和 NIV 在慢阻肺患者有创通气拔管后治疗失败率的非劣效性随机对照研究。本研究发现慢阻肺有创通气患者出现 PIC 窗后序贯 HFNC 与 NIV 具有类似的治疗失败率，在气管插管和治疗切换两方面均无显著差异。此前国内外数项研究观察了 HFNC 在慢阻肺有创通气后应用疗效。Di Mussi 等[18]发现慢阻肺合并急性Ⅱ型呼吸衰竭在气管拔管后，接受 HFNC 与普通氧疗相比呼吸频率、二氧化碳分压无显著差异，但 HFNC 可以显著降低神经呼吸驱动（膈肌电活动）和呼吸功。Jing 等[19]发现慢阻肺有创通气患者拔管后给予 NIV 或 HFNC 治疗，两组拔管后 48 h 生命体征及血气分析无显著差异，且 HFNC 具有更佳的舒适性。Cortegiani 等[20]进行的多中心研究显示对于轻中度慢阻肺急性加重，HFNC 降低 PaCO2 非劣效于 NIV。这些研究探讨了 HFNC 和 NIV 对一些生理参数的改善作用，本研究则进一步探讨了对于治疗失败率这一临床更关注的结局指标的影响，为 HFNC 在慢阻肺患者拔管后应用提供了循证医学证据。国内数项研究亦观察到 HFNC 在慢阻肺拔管后的序贯治疗疗效与 NIV 类似，但这些研究均未说明是优效性或非劣效性设计，亦未提供样本量计算依据及非劣效界值，使得结果外推受到限制[21-23]。
本研究中 NIV 组治疗不耐受显著高于 HFNC 组，提示耐受性差是 NIV 治疗失败的重要原因之一。既往报道也显示超过 15% 患者因幽闭或恐惧、鼻面部压迫、眼部气流刺激，或影响交流及进食等因素而不能耐受 NIV 治疗[24]。Doshi 等[25]亦发现 NIV 失败中 29% 归因于治疗不耐受，显著高于 HFNC 的 4%。HFNC 采用特制的鼻塞式设计，无幽闭及压迫感，患者感觉能自由呼吸而显著改善耐受性。同时，良好的加温湿化功能使得 HFNC 输送的气体能达到绝对湿度 44 mg H2O/L 及温度 37 ℃，
本研究中，拔管后 1 h 两组呼吸频率均较基线水平上升，与刚脱离有创通气，呼吸支持力度较有创通气有所降低有关。拔管后 24 h HFNC 组呼吸频率降至基线水平，而 NIV 组仍偏高，考虑与 NIV 耐受性略差及 HFNC 死腔冲洗效应导致有效肺泡通气量增加有关。拔管后 1 h HFNC 组 pH 值和氧合较基线下降，二氧化碳分压较基线上升，而 NIV 组较基线水平无显著变化，考虑与 HFNC 仅能提供一定的气道正压，不具备类似 NIV 的压力支持有关，导致短时间内氧合下降，二氧化碳潴留有所加重。但良好的耐受性及有效肺泡通气量的增加，逐渐弥补了上述不足，因此拔管后 24 h 两组血气指标无显著差异。
本研究仍存在一些不足。一是本研究以治疗失败率为主要观察重点，虽然 HFNC 组再插管率与 NIV 组差异无统计学意义，但有高于 NIV 组的趋势，不排除增加样本量而获得阳性结果的可能性，需要更大样本量临床研究来进一步证实。二是本研究中 HFNC 气体流量的设置以患者的耐受程度为主要参考，较为主观，后继研究中可通过膈肌电位或超声评估膈肌运动来滴定 HFNC 气体流量设置。
总之，本研究显示有创-HFNC 序贯治疗慢阻肺致严重呼吸衰竭非劣效于有创-NIV 序贯策略，两组具有类似的治疗失败率，且 HFNC 使患者具有更佳的舒适性和治疗耐受性。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
