引用本文： 李宗儒, 高占成, 公丕花. 重型新型冠状病毒肺炎抗炎治疗的研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(1): 64-69. doi: 10.7507/1671-6205.202008079 复制
新型冠状病毒肺炎（COVID-19，简称新冠肺炎）是一场席卷全球的公共卫生危机，截至目前已有超过三千万的感染病例，造成了超过 90 万余人死亡。根据国家卫生健康委员会颁布的新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版），按照病情严重程度可将新冠肺炎患者分为轻型、普通型、重型和危重型[1]。不同严重程度的患者病死率差异悬殊，武汉同济医院赵建平教授的一项研究显示非重型患者和重型患者的病死率分别为 1.1% 和 32.5%[2]，因此重型患者治疗的医疗负担重、病死率高，需要给予格外的关注。高度激活的炎症状态是重型患者的一个突出特征，多项研究表明高水平的炎症指标，如 C 反应蛋白（CRP）、D-二聚体、铁蛋白、白细胞介素-6（IL-6）等，是疾病严重程度和不良预后的独立相关因素[3-5]。美国学者 Siddiqi 和 Mehra[6]提出了新冠肺炎的分期模型，该模型按照临床表现、影像学特征和炎症指标等将新冠肺炎的病程分为 1 期早期感染（early infection）、2 期肺炎期（pulmonary phase）和 3 期超炎症反应期（hyperinflammation phase），根据是否合并低氧血症再将肺炎期分为 2A 期和 2B 期。作者建议将新冠肺炎的分期用于指导治疗策略的选择，由于早期的病理生理学以病毒复制为主，此时使用抗病毒治疗可能会减轻症状、减缓进展，应该避免过早使用糖皮质激素；晚期以机体炎症反应为突出表现，由此建议糖皮质激素及其他抗炎药物的使用时机应该在出现低氧血症以后，即 2B 期和 3 期。截至目前，关于新冠肺炎患者的抗炎治疗已有很多可喜的发现，诸多抗炎药物被初步证明可以降低患者的病死率，改善呼吸衰竭症状。其中，大部分抗炎药物研究均在重型患者中进行，或者在重型患者显示出显著的疗效。本综述拟从不同抗炎机制的角度介绍新冠肺炎抗炎治疗的最新进展。
1 抗炎药物的研究进展
1.1 糖皮质激素
糖皮质激素在严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）流行期间得到广泛应用，但目前无证据表明这些患者可以获益于糖皮质激素的使用[7]。即便如此，在新冠肺炎的治疗中，糖皮质激素作为一个经典的抗炎药物依然备受关注。王福生教授团队解剖了 1 例死于急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的新冠肺炎患者，其双肺病理表现主要为肺水肿和透明膜形成，据此推断适时地应用糖皮质激素可能会使患者获益[8]。Copin 等[9]报道了 6 例接受尸检的新冠肺炎患者，其中 5 例的病理表现为急性纤维素性机化性肺炎，在以往的报道中该病理类型对糖皮质激素敏感。
以上的研究为糖皮质激素的应用提供了病理生理学基础，但在新冠肺炎的临床实践中，关于糖皮质激素应用的时机、剂量和疗程还未达成一致意见。董念国、童巧霞教授团队回顾性分析了 46 例重型新冠肺炎患者，其中 26 例于病程早期接受了甲泼尼龙 1～2 mg/（kg·d）的治疗，治疗时间为 5～7 d，结果显示甲泼尼龙治疗组的患者低氧血症的改善和肺内病灶的吸收较未接受甲泼尼龙组更快，且进展至需有创通气支持的患者更少[10]。宋元林教授团队回顾性分析了 201 例新冠肺炎患者，其中 41.8% 出现了 ARDS。在出现 ARDS 的患者中，使用甲泼尼龙的患者的肺炎严重度评分更高，而生存分析显示使用甲泼尼龙明显降低 ARDS 患者的死亡风险（相对危险度 0.38，95% 可信区间 0.20～0.72，P=0.003）[4]。西班牙的 Cruz 团队回顾性分析了 463 例新冠肺炎住院患者，396 例接受了糖皮质激素治疗，其中 310 例患者接受甲泼尼龙 1 mg/（kg·d）的治疗，另外 86 例接受甲泼尼龙冲击治疗，结果显示甲泼尼龙治疗组的住院病死率明显低于对照组（13.9% 比 23.9%，P=0.044），而接受甲泼尼龙冲击治疗和接受甲泼尼龙 1 mg/（kg·d）的治疗相比病死率没有显著差异。亚组分析显示，在中到重度 ARDS 的患者中，甲泼尼龙治疗的获益是显著的，而在轻度 ARDS 的患者中甲泼尼龙也有获益的趋势；另外，高 CRP 和高 D-二聚体的患者接受甲泼尼龙治疗有更明显获益。多因素分析显示，甲泼尼龙治疗是死亡的独立保护因素[11]。关于糖皮质激素的不利影响也有报道，高保安教授团队的研究显示，在 50 岁以下的新冠肺炎患者中应用甲泼尼龙 1～2 mg/（kg·d）持续 5～10 d 后，病毒转阴的时间较不用甲泼尼龙组明显延长[12]。在谢俊刚教授团队的一组 416 例患者的病例分析中，死亡的患者中应用糖皮质激素治疗的比例更高，使用剂量也更大（65 mg/d 比 40 mg/d），但作者认为原因可能是糖皮质激素更多被用于重症患者的治疗中[13]。
以上研究均为回顾性研究，由于缺乏随机分组因而证据级别较低。近期，英国的一项大型随机对照试验（RECOVERY 研究）结果的发布奠定了糖皮质激素在新冠肺炎抗炎治疗中的基石地位[14]。该研究纳入了 6 425 例住院患者，地塞米松治疗组有 2104 例患者，接受了地塞米松 6 mg/d 持续 10 d 的治疗；对照组有 4321 例患者，接受了除地塞米松以外的常规治疗。结果显示，地塞米松治疗组的 28 天病死率显著低于对照组（22.9% 比 25.7%，相对危险度 0.83，95% 可信区间 0.75～0.93，P<0.001），28 天出院率显著高于对照组（67.2% 比 63.5%，相对危险度 1.10，95% 可信区间 1.03～1.17）；在排除了随机分组时即接受有创通气的患者后，地塞米松组进展至需要有创通气的比例显著低于对照组（5.7% 比 7.8%，相对危险度 0.77，95% 可信区间 0.62～0.95）。进一步的亚组分析显示随机分组时不同呼吸支持水平的患者对地塞米松的获益不同，在接受有创通气和仅氧气支持两个亚组的患者中，地塞米松组的 28 天病死率较对照组分别降低 36% 和 18%，差异均有显著性，在仅氧气支持亚组的患者中地塞米松治疗组较对照组进展至有创通气或死亡的比例更低（相对危险度：0.87，95% 可信区间：0.79～0.96）；而在未吸氧的患者中地塞米松治疗组的病死率反而略高于对照组（17.8% 比 14.0%，相对危险度 1.19，95% 可信区间 0.91～1.55），不过差异无统计学意义。另外，生存受益于地塞米松的亚组还包括小于 70 岁者、男性和症状出现后超过 7 d 开始治疗者。基于该研究的初期结果，英国国家医疗服务体系更新了新冠肺炎的治疗指南，建议在需要吸氧或有创通气的住院患者中使用地塞米松。巴西的 CoDEX 随机临床研究[15]对重症患者应用更高剂量的地塞米松的效果进行了探讨，该研究入组了 299 例中到重度 ARDS 的新冠肺炎患者，患者在 48 h 内进展至氧合指数≤200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）并接受了机械通气。地塞米松组患者 151 例，接受标准治疗以及地塞米松 20 mg/d×10 d，继而 10 mg/d×5 d 或直至转出重症监护病房；对照组患者 148 例仅接受标准治疗。与对照组相比，地塞米松组在 28 天的无机械通气生存期显著更长（6.6 d 比 4.0 d，P=0.04），7 天的器官衰竭评分显著更低（6.1 比 7.5，P=0.004），但两组的 28 天全因病死率和机械通气持续时间无显著差异，继发细菌感染（地塞米松组 21.9%，对照组 29.1%）和严重不良事件的发生率也相似。
除了地塞米松之外，甲泼尼龙和氢化可的松用于重型新冠肺炎患者也有前瞻性的研究报道。巴西的一项随机双盲临床研究（Metcovid 研究）[16]入组了 416 例住院的新冠肺炎患者，入组条件是不吸氧时 SpO2≤94% 或需要氧气治疗。393 例患者完成了随访，其中 194 例入组后接受 5 d 的甲泼尼龙（2 次/d，每次 0.5 mg/kg）治疗，另外 199 例接受安慰剂，此外两组患者均接受相同的支持治疗，包括对所有 ARDS 的患者预防性使用抗生素。结果显示，在意向性分析集中，甲泼尼龙组和安慰剂组的 28 天病死率无显著差异（37.1% 比 38.2%，P=0.629）；次要终点中，两组的机械通气比例、7 d 后病毒 RNA 阳性率和住院时长均无显著差异，值得注意的是甲泼尼龙与安慰剂相比不显著增加 28 天内脓毒症发生率（38.1% 比 38.7%，P=0.911）。该研究中 60 岁以上患者的 CRP 水平明显更高，亚组分析发现该年龄组的患者中甲泼尼龙组的 28 天病死率显著低于安慰剂组（46.6% 比 61.9%，相对危险度 0.634，95% 可信区间 0.411～0.978，P=0.039），支持甲泼尼龙在老年患者中的应用。美国的 REMAP-CAP 研究[17]和法国的 CAPE COVID 研究[18]分别对氢化可的松的应用进行了探索，但均因 RECOVERY 研究结果的发布而中止，未得到具有统计学显著性的结果。
合并细菌感染是重症新冠肺炎患者常见的不良事件，一项荟萃分析显示约 7%（95% 可信区间 3%～12%）的新冠肺炎住院患者出现了实验室确诊的细菌感染，住 ICU 的患者中该比例为 14%（95% 可信区间 5%～26%）。细菌感染发生率增加是糖皮质激素用于治疗流感患者治疗的重要顾虑之一[19]，但与 ARDS 患者的研究一样[20-21]，目前的研究均未发现中小剂量短疗程糖皮质激素明显增加继发细菌感染的风险。然而新冠肺炎住院患者的抗生素使用率非常高，疫情早期甚至达 71%～95%，其中大部分为预防性或经验性使用广谱抗生素[5, 22]。新冠肺炎患者的抗感染方案尚缺乏一致意见，但疫情的流行可能使耐药菌的威胁日益严峻，需警惕滥用抗生素导致的耐药[23]。
基于目前的研究，糖皮质激素在重型新冠肺炎抗炎患者中改善生存的作用已基本确立，推荐在出现 ARDS 的患者中短疗程应用中小剂量的糖皮质激素，如地塞米松 6～20 mg/d 或甲泼尼龙 1～2 mg/（kg·d），治疗时间 5～10 d。糖皮质激素的使用不增加继发细菌感染的风险，应避免长时间使用广谱抗生素。未来的研究方向将着眼于不同种类激素的选择、更细化的受益人群、开始应用的时机以及剂量的探索。
1.2 IL-6 抑制剂
在新冠肺炎患者中，IL-6 的升高与发生 ARDS 相关，并且是预后不良的危险因素，因此 IL-6 被视为治疗重型新冠肺炎的潜在靶点[5]。目前已上市的 IL-6 抑制剂包括 IL-6 受体抑制剂（托珠单抗 tocilizumab 和 sarilumab）和 IL-6 抑制剂（siltuximab），其中托珠单抗被批准用于 CAR-T 细胞治疗后出现的细胞因子释放综合征（CRS）。早期的病例系列研究发现托珠单抗能迅速改善重型新冠肺炎患者的发热和低氧血症，降低 CRP 等炎症指标，恢复降低的淋巴细胞计数，以及改善肺部影像学表现，但部分患者出现菌血症，更严重者出现了脓毒性休克和胃肠道穿孔[24-25]。美国 Rojas-Marte 团队的一项单中心回顾性病例对照研究纳入了 96 例接受单剂托珠单抗治疗的重型和危重型新冠肺炎患者，并按照吸氧条件匹配了 97 例对照组的患者[26]。托珠单抗治疗组和对照组的病死率无显著差异（52% 比 62%，P=0.09），而排除了有创通气的患者后，托珠单抗治疗组的病死率显著低于对照组（6% 比 27%，P=0.024）。美国 Somers 团队进行了一项单中心观察性队列研究，在需要有创通气的新冠肺炎患者中分析使用托珠单抗的有效性和安全性[27]。在 154 例患者中，78 例接受了托珠单抗 8 mg/kg 的治疗，大部分患者仅使用 1 次，托珠单抗治疗组的 28 天病死率明显低于对照组（18% 比 36%，P=0.01），倾向性评分调整的 Cox 回归分析的结果显示，托珠单抗治疗组的死亡风险明显低于对照组（相对危险度 0.54，可信区间 0.35～0.84）；另一方面，托珠单抗治疗组的细菌重叠感染率明显高于对照组（54% 比 26%，P<0.001），主要为呼吸机相关性肺炎，两组的致病菌谱相似，超过一半为金黄色葡萄球菌。值得注意的是，托珠单抗治疗组的细菌重叠感染者与无细菌重叠感染者的 28 天病死率无显著差异。意大利的 Quartuccio 团队回顾性分析了 24 例接受托珠单抗治疗的新冠肺炎患者，其中 23 例仅接受 1 次托珠单抗治疗，研究发现在死亡的 6 例患者中，托珠单抗治疗前的 IL-6 水平与存活者无显著差异，但治疗后 24～48 h 时的 IL-6 水平显著高于存活者。该研究通过曲线下面积法计算得到了界值 442.5 pg/mL，治疗后的 IL-6 高于这一界值预示死亡风险增高[28]。以上研究在不同氧气支持水平下都发现了托珠单抗可以降低重型新冠肺炎患者的病死率，继发细菌感染是托珠单抗使用过程中需要注意的并发症。托珠单抗常用用法为单剂 8 mg/kg（最大剂量 800 mg/剂），也有部分研究首剂 4～8 mg/kg，12 h 后再次给予相同剂量。治疗后需要监测 IL-6 水平，IL-6 水平高提示反应不佳，可以尝试增加托珠单抗治疗的疗程或更换另一种 IL-6 抑制剂。关于托珠单抗治疗的前瞻性临床试验（NCT04320615、NCT04327388）正在进行中，托珠单抗的有效性有待这些研究来进一步阐明。
Sarilumab 是另一种 IL-6 受体抑制剂，最初被批准用于类风湿关节炎患者。意大利的 Benucci 团队回顾性分析了 8 例接受 sarilumab 治疗的患者，发现有 7 例患者在 sarilumab 治疗后 4 d 和 7 d 氧合指数明显改善，血清淀粉样蛋白 A 和 CRP 等炎症指标也明显下降，仅 1 例反应不佳者死亡[29]。意大利的 Della-Torre 团队进行了一项 sarilumab 用于治疗超炎症期新冠肺炎患者的前瞻性队列研究，其中 28 例接受了 sarilumab，28 例对照组患者接受常规治疗，结果显示两组的 28 天病死率无显著差异，仅在肺实变较轻的患者中发现 sarilumab 治疗组获得更快的临床改善[30]。关于 sarilumab 用于治疗新冠肺炎的临床研究不多，初步研究提示了该药物对临床症状的改善，但在降低病死率方面不如托珠单抗。
1.3 IL-1β 抑制剂
IL-1β 显著升高是噬血细胞综合征（HLH）患者的一个特征性表现，针对 IL-1β 这一靶点的抑制剂阿那白滞素（anakinra）在治疗 HLH 方面取得了显著疗效[31]。由于重型新冠肺炎患者具有高热、血细胞减少、高铁蛋白血症、肝功能异常、凝血异常等类似 HLH 的表现，许多学者认为这些患者出现了反应性 HLH，该综合征类似 EB 病毒感染和脓毒症后出现的 HLH[32]。基于上述发现，许多研究开始探索阿那白滞素在新冠肺炎患者中的应用。欧洲的 Dimopoulos 团队报道了 8 例应用阿那白滞素的新冠肺炎患者，这些患者均出现了 HLH 的表现，噬血细胞评分阳性，从而被诊断为继发性 HLH，其中 7 例患者入住 ICU 病房。经过阿那白滞素 200 mg 静脉输注 3 次/d 治疗 7 d 后，ICU 患者的血管活性药物需求量下降，呼吸功能改善，噬血细胞评分明显降低。最终 3 例患者死亡，但该病死率较其他继发性 HLH 也明显降低，说明这些患者可能获益于阿那白滞素[33]。意大利的 Cavalli 团队进行了一项回顾性研究，纳入了 52 例接受无创通气的普通型至重型新冠肺炎患者，这些患者都表现为高炎症状态，即 CRP≥100 mg/L 和（或）铁蛋白≥900 ng/mL[34]。36 例在羟氯喹和洛匹那韦等常规治疗基础上接受阿那白滞素治疗，其中 29 例为高剂量组（5 mg/kg，2 次/d），7 例为低剂量组（100 mg，1 次/d），16 例接受常规治疗。低剂量组的患者治疗 7 d 后未观察到显著的抗炎效果，因而停用了阿那白滞素；高剂量组的患者接受阿那白滞素持续中位 9 d，然后减量至低剂量应用 3 d。高剂量组 21 天生存率显著高于常规治疗组（90% 比 56%，P=0.009），但无机械通气生存率无显著差异（72% 比 50%，P=0.15）；另外，治疗 14 d 时高剂量组的 CRP 水平明显下降，氧合指数明显改善，但常规治疗组未观察到该变化。安全性方面，高剂量组有 7 例（24%）患者因不良反应停用阿那白滞素，其中 4 例为菌血症，3 例为肝酶升高，但是在常规治疗组也有 2 例（13%）菌血症和 5 例（31%）肝酶升高，两组之间不良反应发生率无显著差异。以上研究提示阿那白滞素在以 HLH 为特征的高炎症状态新冠肺炎患者中可能改善生存，但可能增加菌血症及肝功能损害的风险。目前更多相关前瞻性临床研究正在进行中，包括 NCT04330638、NCT04341584、NCT04339712、NCT04324021）。
1.4 JAK 抑制剂
JAK/STAT 通路是介导细胞外信号刺激（包括细胞因子、生长因子和激素等）进入细胞核的重要通路，许多研究将这个通路作为一个调控异常免疫反应的靶点[35]。芦可替尼（ruxolitinib）是 JAK-1 和 JAK-2 的抑制剂，最初被批准用于治疗原发性骨髓纤维化，后来逐渐用于其他以细胞因子风暴为特征的疾病中（如移植物抗宿主病和 HLH），其机制是抑制依赖于 JAK/STAT 通路的细胞因子风暴[36]。在新冠肺炎的炎症风暴中观察到 IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12 和干扰素等依赖于 JAK1 和（或）JAK2 细胞因子的升高，提示芦可替尼在新冠肺炎的治疗中具有应用前景[13]。周剑锋教授团队完成了一项单盲随机多中心对照试验，纳入了 43 例重型新冠肺炎患者，其中 22 例接受芦可替尼 5 mg 2 次/d 和常规标准治疗，21 例接受安慰剂和常规标准治疗，随诊至 28 d 时芦可替尼组没有患者死亡，安慰剂组有 3 例死于呼吸衰竭，但两组的累积病死率无显著差异（P=0.089）；芦可替尼组较安慰剂组获得更快的肺部影像学改善和淋巴细胞计数恢复、IL-6 等 7 种细胞因子水平明显下降[37]。另外，两组之间的不良反应均无显著差异，提示新冠肺炎患者对该剂量的芦可替尼耐受较好。英国的 Innes 团队报道了 1 例托珠单抗治疗无效后接受芦可替尼治疗的重型新冠肺炎病例[38]。该患者接受了 2 剂托珠单抗 8 mg/kg治疗后，呼吸衰竭症状仍进行性加重，铁蛋白明显升高，于是该患者接受了芦可替尼 5 mg 2 次/d 的治疗，3 d 后加量至 10 mg 2 次/d。经芦可替尼治疗后患者氧合指数开始得到改善，铁蛋白水平也逐渐下降，治疗 21 d 后停用芦可替尼并出院。以上研究提示芦可替尼可以改善新冠肺炎患者的高炎症状态，加快临床改善，且安全性好，但该药在改善生存方面暂无确切证据，因此可考虑联合其他抗炎药物或者作为二线治疗。
巴瑞替尼（baricitinib）是另一种重要的 JAK1/2 抑制剂，用于治疗甲氨蝶类耐药的类风湿关节炎。人工智能辅助的药物筛选研究发现，治疗剂量的巴瑞替尼具有很好的抑制接头蛋白复合体 2 相关激酶 1（AAK1）的活性，从而阻断 SARS-CoV-2 通过内吞的方式进入细胞，同时巴瑞替尼较其他 AAK1 抑制剂安全性更佳[39-40]。这两种作用机制令人对该药物在新冠肺炎患者中的应用充满期待。意大利的 Cantini 团队回顾性分析了连续入院的普通型新冠肺炎患者接受巴瑞替尼治疗后的有效性和安全性，研究中有 113 例患者在常规治疗（羟氯喹+洛比那韦/利托那韦）的基础上接受为期 2 周的巴瑞替尼 4 mg/d 治疗，78 例接受常规治疗，两组患者从症状出现到开始治疗的中位时间为 7 d 和 6.5 d[41]。结果显示，巴瑞替尼组和对照组的基线特征无显著差异，治疗后 2 周时巴瑞替尼组的病死率（0% 比 6.4%，P=0.01）和转入 ICU 的比例（0.88% 比 17.9%，P<0.0001）明显低于对照组，出院率则明显高于对照组（77.8% 比 12.8%，P<0.0001）；巴瑞替尼组患者的氧合指数、淋巴细胞数较对照组明显改善，CRP 和 IL-6 水平也明显降低。值得注意的是，出院时巴瑞替尼组鼻拭子检测病毒阳性率显著低于对照组（12.5% 比 40%，P=0.043），提示巴瑞替尼除了作为抗炎药物使用以外还具有抗病毒活性。安全性方面，巴瑞替尼组的不良事件包括 4 例转氨酶升高，1 例因肝素过量导致的鼻出血，1 例泌尿系感染和 1 例口腔念珠菌感染。该研究提示早期接受巴瑞替尼治疗可以降低普通型新冠肺炎患者的病死率和重症转化率，且安全性较好。美国的 Moanna 团队回顾性分析了 15 例普通型或重型接受巴瑞替尼和羟氯喹联合治疗，结果显示 3 例患者死亡，12 例患者存活，其中 11 例患者的发热和呼吸衰竭症状得到改善，炎症指标显著下降[42]。虽然回顾性研究提示巴瑞替尼可以降低普通型及重型新冠肺炎的病死率、入 ICU 的比例，并能明显改善患者的氧合指数、淋巴细胞计数及降低炎症因子水平，支持巴瑞替尼对于新冠肺炎治疗的有效性和安全性，但临床证据相对有限，证据级别不高，故该结论仍需随机对照试验进一步验证。
2 总结与展望
由于重型新冠肺炎的患者具有高水平细胞因子的特点，抗炎治疗是除了抗病毒治疗以外的另一种重要研究方向，既往用于治疗 CRS、HLH 细胞因子释放风暴、HLH 和自身免疫病的抗炎药物对于新冠肺炎的治疗有很好的应用前景。已有的临床研究发现糖皮质激素、IL-6 受体抑制剂托珠单抗、IL-1β 受体抑制剂阿那白滞 B 素可以提高重型或高炎症状态新冠肺炎患者的生存率，JAK 抑制剂巴瑞替尼可以进一步改善普通型新冠肺炎患者的生存和降低转为重症的比例。另一些抗炎药物如芦可替尼、sarilumab 等可以改善患者的呼吸衰竭症状，降低炎症指标。安全性研究显示以上抗炎药物均有较好的耐受性。由于目前关于抗炎药物的探索大多尚处于回顾性临床研究阶段，抗炎药物的使用仍需高质量的前瞻性随机对照试验提供证据支持。随着对新冠肺炎发病机制的进一步研究，新的靶向性抗炎药物的研发是未来探索的重要方向，而对于药物开发、筛选、剂量优化和药物组合搭配等研究领域，人工智能辅助的方法较传统方法更有优势。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
新型冠状病毒肺炎（COVID-19，简称新冠肺炎）是一场席卷全球的公共卫生危机，截至目前已有超过三千万的感染病例，造成了超过 90 万余人死亡。根据国家卫生健康委员会颁布的新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版），按照病情严重程度可将新冠肺炎患者分为轻型、普通型、重型和危重型[1]。不同严重程度的患者病死率差异悬殊，武汉同济医院赵建平教授的一项研究显示非重型患者和重型患者的病死率分别为 1.1% 和 32.5%[2]，因此重型患者治疗的医疗负担重、病死率高，需要给予格外的关注。高度激活的炎症状态是重型患者的一个突出特征，多项研究表明高水平的炎症指标，如 C 反应蛋白（CRP）、D-二聚体、铁蛋白、白细胞介素-6（IL-6）等，是疾病严重程度和不良预后的独立相关因素[3-5]。美国学者 Siddiqi 和 Mehra[6]提出了新冠肺炎的分期模型，该模型按照临床表现、影像学特征和炎症指标等将新冠肺炎的病程分为 1 期早期感染（early infection）、2 期肺炎期（pulmonary phase）和 3 期超炎症反应期（hyperinflammation phase），根据是否合并低氧血症再将肺炎期分为 2A 期和 2B 期。作者建议将新冠肺炎的分期用于指导治疗策略的选择，由于早期的病理生理学以病毒复制为主，此时使用抗病毒治疗可能会减轻症状、减缓进展，应该避免过早使用糖皮质激素；晚期以机体炎症反应为突出表现，由此建议糖皮质激素及其他抗炎药物的使用时机应该在出现低氧血症以后，即 2B 期和 3 期。截至目前，关于新冠肺炎患者的抗炎治疗已有很多可喜的发现，诸多抗炎药物被初步证明可以降低患者的病死率，改善呼吸衰竭症状。其中，大部分抗炎药物研究均在重型患者中进行，或者在重型患者显示出显著的疗效。本综述拟从不同抗炎机制的角度介绍新冠肺炎抗炎治疗的最新进展。
1 抗炎药物的研究进展
1.1 糖皮质激素
糖皮质激素在严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）流行期间得到广泛应用，但目前无证据表明这些患者可以获益于糖皮质激素的使用[7]。即便如此，在新冠肺炎的治疗中，糖皮质激素作为一个经典的抗炎药物依然备受关注。王福生教授团队解剖了 1 例死于急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的新冠肺炎患者，其双肺病理表现主要为肺水肿和透明膜形成，据此推断适时地应用糖皮质激素可能会使患者获益[8]。Copin 等[9]报道了 6 例接受尸检的新冠肺炎患者，其中 5 例的病理表现为急性纤维素性机化性肺炎，在以往的报道中该病理类型对糖皮质激素敏感。
以上的研究为糖皮质激素的应用提供了病理生理学基础，但在新冠肺炎的临床实践中，关于糖皮质激素应用的时机、剂量和疗程还未达成一致意见。董念国、童巧霞教授团队回顾性分析了 46 例重型新冠肺炎患者，其中 26 例于病程早期接受了甲泼尼龙 1～2 mg/（kg·d）的治疗，治疗时间为 5～7 d，结果显示甲泼尼龙治疗组的患者低氧血症的改善和肺内病灶的吸收较未接受甲泼尼龙组更快，且进展至需有创通气支持的患者更少[10]。宋元林教授团队回顾性分析了 201 例新冠肺炎患者，其中 41.8% 出现了 ARDS。在出现 ARDS 的患者中，使用甲泼尼龙的患者的肺炎严重度评分更高，而生存分析显示使用甲泼尼龙明显降低 ARDS 患者的死亡风险（相对危险度 0.38，95% 可信区间 0.20～0.72，P=0.003）[4]。西班牙的 Cruz 团队回顾性分析了 463 例新冠肺炎住院患者，396 例接受了糖皮质激素治疗，其中 310 例患者接受甲泼尼龙 1 mg/（kg·d）的治疗，另外 86 例接受甲泼尼龙冲击治疗，结果显示甲泼尼龙治疗组的住院病死率明显低于对照组（13.9% 比 23.9%，P=0.044），而接受甲泼尼龙冲击治疗和接受甲泼尼龙 1 mg/（kg·d）的治疗相比病死率没有显著差异。亚组分析显示，在中到重度 ARDS 的患者中，甲泼尼龙治疗的获益是显著的，而在轻度 ARDS 的患者中甲泼尼龙也有获益的趋势；另外，高 CRP 和高 D-二聚体的患者接受甲泼尼龙治疗有更明显获益。多因素分析显示，甲泼尼龙治疗是死亡的独立保护因素[11]。关于糖皮质激素的不利影响也有报道，高保安教授团队的研究显示，在 50 岁以下的新冠肺炎患者中应用甲泼尼龙 1～2 mg/（kg·d）持续 5～10 d 后，病毒转阴的时间较不用甲泼尼龙组明显延长[12]。在谢俊刚教授团队的一组 416 例患者的病例分析中，死亡的患者中应用糖皮质激素治疗的比例更高，使用剂量也更大（65 mg/d 比 40 mg/d），但作者认为原因可能是糖皮质激素更多被用于重症患者的治疗中[13]。
以上研究均为回顾性研究，由于缺乏随机分组因而证据级别较低。近期，英国的一项大型随机对照试验（RECOVERY 研究）结果的发布奠定了糖皮质激素在新冠肺炎抗炎治疗中的基石地位[14]。该研究纳入了 6 425 例住院患者，地塞米松治疗组有 2104 例患者，接受了地塞米松 6 mg/d 持续 10 d 的治疗；对照组有 4321 例患者，接受了除地塞米松以外的常规治疗。结果显示，地塞米松治疗组的 28 天病死率显著低于对照组（22.9% 比 25.7%，相对危险度 0.83，95% 可信区间 0.75～0.93，P<0.001），28 天出院率显著高于对照组（67.2% 比 63.5%，相对危险度 1.10，95% 可信区间 1.03～1.17）；在排除了随机分组时即接受有创通气的患者后，地塞米松组进展至需要有创通气的比例显著低于对照组（5.7% 比 7.8%，相对危险度 0.77，95% 可信区间 0.62～0.95）。进一步的亚组分析显示随机分组时不同呼吸支持水平的患者对地塞米松的获益不同，在接受有创通气和仅氧气支持两个亚组的患者中，地塞米松组的 28 天病死率较对照组分别降低 36% 和 18%，差异均有显著性，在仅氧气支持亚组的患者中地塞米松治疗组较对照组进展至有创通气或死亡的比例更低（相对危险度：0.87，95% 可信区间：0.79～0.96）；而在未吸氧的患者中地塞米松治疗组的病死率反而略高于对照组（17.8% 比 14.0%，相对危险度 1.19，95% 可信区间 0.91～1.55），不过差异无统计学意义。另外，生存受益于地塞米松的亚组还包括小于 70 岁者、男性和症状出现后超过 7 d 开始治疗者。基于该研究的初期结果，英国国家医疗服务体系更新了新冠肺炎的治疗指南，建议在需要吸氧或有创通气的住院患者中使用地塞米松。巴西的 CoDEX 随机临床研究[15]对重症患者应用更高剂量的地塞米松的效果进行了探讨，该研究入组了 299 例中到重度 ARDS 的新冠肺炎患者，患者在 48 h 内进展至氧合指数≤200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）并接受了机械通气。地塞米松组患者 151 例，接受标准治疗以及地塞米松 20 mg/d×10 d，继而 10 mg/d×5 d 或直至转出重症监护病房；对照组患者 148 例仅接受标准治疗。与对照组相比，地塞米松组在 28 天的无机械通气生存期显著更长（6.6 d 比 4.0 d，P=0.04），7 天的器官衰竭评分显著更低（6.1 比 7.5，P=0.004），但两组的 28 天全因病死率和机械通气持续时间无显著差异，继发细菌感染（地塞米松组 21.9%，对照组 29.1%）和严重不良事件的发生率也相似。
除了地塞米松之外，甲泼尼龙和氢化可的松用于重型新冠肺炎患者也有前瞻性的研究报道。巴西的一项随机双盲临床研究（Metcovid 研究）[16]入组了 416 例住院的新冠肺炎患者，入组条件是不吸氧时 SpO2≤94% 或需要氧气治疗。393 例患者完成了随访，其中 194 例入组后接受 5 d 的甲泼尼龙（2 次/d，每次 0.5 mg/kg）治疗，另外 199 例接受安慰剂，此外两组患者均接受相同的支持治疗，包括对所有 ARDS 的患者预防性使用抗生素。结果显示，在意向性分析集中，甲泼尼龙组和安慰剂组的 28 天病死率无显著差异（37.1% 比 38.2%，P=0.629）；次要终点中，两组的机械通气比例、7 d 后病毒 RNA 阳性率和住院时长均无显著差异，值得注意的是甲泼尼龙与安慰剂相比不显著增加 28 天内脓毒症发生率（38.1% 比 38.7%，P=0.911）。该研究中 60 岁以上患者的 CRP 水平明显更高，亚组分析发现该年龄组的患者中甲泼尼龙组的 28 天病死率显著低于安慰剂组（46.6% 比 61.9%，相对危险度 0.634，95% 可信区间 0.411～0.978，P=0.039），支持甲泼尼龙在老年患者中的应用。美国的 REMAP-CAP 研究[17]和法国的 CAPE COVID 研究[18]分别对氢化可的松的应用进行了探索，但均因 RECOVERY 研究结果的发布而中止，未得到具有统计学显著性的结果。
合并细菌感染是重症新冠肺炎患者常见的不良事件，一项荟萃分析显示约 7%（95% 可信区间 3%～12%）的新冠肺炎住院患者出现了实验室确诊的细菌感染，住 ICU 的患者中该比例为 14%（95% 可信区间 5%～26%）。细菌感染发生率增加是糖皮质激素用于治疗流感患者治疗的重要顾虑之一[19]，但与 ARDS 患者的研究一样[20-21]，目前的研究均未发现中小剂量短疗程糖皮质激素明显增加继发细菌感染的风险。然而新冠肺炎住院患者的抗生素使用率非常高，疫情早期甚至达 71%～95%，其中大部分为预防性或经验性使用广谱抗生素[5, 22]。新冠肺炎患者的抗感染方案尚缺乏一致意见，但疫情的流行可能使耐药菌的威胁日益严峻，需警惕滥用抗生素导致的耐药[23]。
基于目前的研究，糖皮质激素在重型新冠肺炎抗炎患者中改善生存的作用已基本确立，推荐在出现 ARDS 的患者中短疗程应用中小剂量的糖皮质激素，如地塞米松 6～20 mg/d 或甲泼尼龙 1～2 mg/（kg·d），治疗时间 5～10 d。糖皮质激素的使用不增加继发细菌感染的风险，应避免长时间使用广谱抗生素。未来的研究方向将着眼于不同种类激素的选择、更细化的受益人群、开始应用的时机以及剂量的探索。
1.2 IL-6 抑制剂
在新冠肺炎患者中，IL-6 的升高与发生 ARDS 相关，并且是预后不良的危险因素，因此 IL-6 被视为治疗重型新冠肺炎的潜在靶点[5]。目前已上市的 IL-6 抑制剂包括 IL-6 受体抑制剂（托珠单抗 tocilizumab 和 sarilumab）和 IL-6 抑制剂（siltuximab），其中托珠单抗被批准用于 CAR-T 细胞治疗后出现的细胞因子释放综合征（CRS）。早期的病例系列研究发现托珠单抗能迅速改善重型新冠肺炎患者的发热和低氧血症，降低 CRP 等炎症指标，恢复降低的淋巴细胞计数，以及改善肺部影像学表现，但部分患者出现菌血症，更严重者出现了脓毒性休克和胃肠道穿孔[24-25]。美国 Rojas-Marte 团队的一项单中心回顾性病例对照研究纳入了 96 例接受单剂托珠单抗治疗的重型和危重型新冠肺炎患者，并按照吸氧条件匹配了 97 例对照组的患者[26]。托珠单抗治疗组和对照组的病死率无显著差异（52% 比 62%，P=0.09），而排除了有创通气的患者后，托珠单抗治疗组的病死率显著低于对照组（6% 比 27%，P=0.024）。美国 Somers 团队进行了一项单中心观察性队列研究，在需要有创通气的新冠肺炎患者中分析使用托珠单抗的有效性和安全性[27]。在 154 例患者中，78 例接受了托珠单抗 8 mg/kg 的治疗，大部分患者仅使用 1 次，托珠单抗治疗组的 28 天病死率明显低于对照组（18% 比 36%，P=0.01），倾向性评分调整的 Cox 回归分析的结果显示，托珠单抗治疗组的死亡风险明显低于对照组（相对危险度 0.54，可信区间 0.35～0.84）；另一方面，托珠单抗治疗组的细菌重叠感染率明显高于对照组（54% 比 26%，P<0.001），主要为呼吸机相关性肺炎，两组的致病菌谱相似，超过一半为金黄色葡萄球菌。值得注意的是，托珠单抗治疗组的细菌重叠感染者与无细菌重叠感染者的 28 天病死率无显著差异。意大利的 Quartuccio 团队回顾性分析了 24 例接受托珠单抗治疗的新冠肺炎患者，其中 23 例仅接受 1 次托珠单抗治疗，研究发现在死亡的 6 例患者中，托珠单抗治疗前的 IL-6 水平与存活者无显著差异，但治疗后 24～48 h 时的 IL-6 水平显著高于存活者。该研究通过曲线下面积法计算得到了界值 442.5 pg/mL，治疗后的 IL-6 高于这一界值预示死亡风险增高[28]。以上研究在不同氧气支持水平下都发现了托珠单抗可以降低重型新冠肺炎患者的病死率，继发细菌感染是托珠单抗使用过程中需要注意的并发症。托珠单抗常用用法为单剂 8 mg/kg（最大剂量 800 mg/剂），也有部分研究首剂 4～8 mg/kg，12 h 后再次给予相同剂量。治疗后需要监测 IL-6 水平，IL-6 水平高提示反应不佳，可以尝试增加托珠单抗治疗的疗程或更换另一种 IL-6 抑制剂。关于托珠单抗治疗的前瞻性临床试验（NCT04320615、NCT04327388）正在进行中，托珠单抗的有效性有待这些研究来进一步阐明。
Sarilumab 是另一种 IL-6 受体抑制剂，最初被批准用于类风湿关节炎患者。意大利的 Benucci 团队回顾性分析了 8 例接受 sarilumab 治疗的患者，发现有 7 例患者在 sarilumab 治疗后 4 d 和 7 d 氧合指数明显改善，血清淀粉样蛋白 A 和 CRP 等炎症指标也明显下降，仅 1 例反应不佳者死亡[29]。意大利的 Della-Torre 团队进行了一项 sarilumab 用于治疗超炎症期新冠肺炎患者的前瞻性队列研究，其中 28 例接受了 sarilumab，28 例对照组患者接受常规治疗，结果显示两组的 28 天病死率无显著差异，仅在肺实变较轻的患者中发现 sarilumab 治疗组获得更快的临床改善[30]。关于 sarilumab 用于治疗新冠肺炎的临床研究不多，初步研究提示了该药物对临床症状的改善，但在降低病死率方面不如托珠单抗。
1.3 IL-1β 抑制剂
IL-1β 显著升高是噬血细胞综合征（HLH）患者的一个特征性表现，针对 IL-1β 这一靶点的抑制剂阿那白滞素（anakinra）在治疗 HLH 方面取得了显著疗效[31]。由于重型新冠肺炎患者具有高热、血细胞减少、高铁蛋白血症、肝功能异常、凝血异常等类似 HLH 的表现，许多学者认为这些患者出现了反应性 HLH，该综合征类似 EB 病毒感染和脓毒症后出现的 HLH[32]。基于上述发现，许多研究开始探索阿那白滞素在新冠肺炎患者中的应用。欧洲的 Dimopoulos 团队报道了 8 例应用阿那白滞素的新冠肺炎患者，这些患者均出现了 HLH 的表现，噬血细胞评分阳性，从而被诊断为继发性 HLH，其中 7 例患者入住 ICU 病房。经过阿那白滞素 200 mg 静脉输注 3 次/d 治疗 7 d 后，ICU 患者的血管活性药物需求量下降，呼吸功能改善，噬血细胞评分明显降低。最终 3 例患者死亡，但该病死率较其他继发性 HLH 也明显降低，说明这些患者可能获益于阿那白滞素[33]。意大利的 Cavalli 团队进行了一项回顾性研究，纳入了 52 例接受无创通气的普通型至重型新冠肺炎患者，这些患者都表现为高炎症状态，即 CRP≥100 mg/L 和（或）铁蛋白≥900 ng/mL[34]。36 例在羟氯喹和洛匹那韦等常规治疗基础上接受阿那白滞素治疗，其中 29 例为高剂量组（5 mg/kg，2 次/d），7 例为低剂量组（100 mg，1 次/d），16 例接受常规治疗。低剂量组的患者治疗 7 d 后未观察到显著的抗炎效果，因而停用了阿那白滞素；高剂量组的患者接受阿那白滞素持续中位 9 d，然后减量至低剂量应用 3 d。高剂量组 21 天生存率显著高于常规治疗组（90% 比 56%，P=0.009），但无机械通气生存率无显著差异（72% 比 50%，P=0.15）；另外，治疗 14 d 时高剂量组的 CRP 水平明显下降，氧合指数明显改善，但常规治疗组未观察到该变化。安全性方面，高剂量组有 7 例（24%）患者因不良反应停用阿那白滞素，其中 4 例为菌血症，3 例为肝酶升高，但是在常规治疗组也有 2 例（13%）菌血症和 5 例（31%）肝酶升高，两组之间不良反应发生率无显著差异。以上研究提示阿那白滞素在以 HLH 为特征的高炎症状态新冠肺炎患者中可能改善生存，但可能增加菌血症及肝功能损害的风险。目前更多相关前瞻性临床研究正在进行中，包括 NCT04330638、NCT04341584、NCT04339712、NCT04324021）。
1.4 JAK 抑制剂
JAK/STAT 通路是介导细胞外信号刺激（包括细胞因子、生长因子和激素等）进入细胞核的重要通路，许多研究将这个通路作为一个调控异常免疫反应的靶点[35]。芦可替尼（ruxolitinib）是 JAK-1 和 JAK-2 的抑制剂，最初被批准用于治疗原发性骨髓纤维化，后来逐渐用于其他以细胞因子风暴为特征的疾病中（如移植物抗宿主病和 HLH），其机制是抑制依赖于 JAK/STAT 通路的细胞因子风暴[36]。在新冠肺炎的炎症风暴中观察到 IL-2、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12 和干扰素等依赖于 JAK1 和（或）JAK2 细胞因子的升高，提示芦可替尼在新冠肺炎的治疗中具有应用前景[13]。周剑锋教授团队完成了一项单盲随机多中心对照试验，纳入了 43 例重型新冠肺炎患者，其中 22 例接受芦可替尼 5 mg 2 次/d 和常规标准治疗，21 例接受安慰剂和常规标准治疗，随诊至 28 d 时芦可替尼组没有患者死亡，安慰剂组有 3 例死于呼吸衰竭，但两组的累积病死率无显著差异（P=0.089）；芦可替尼组较安慰剂组获得更快的肺部影像学改善和淋巴细胞计数恢复、IL-6 等 7 种细胞因子水平明显下降[37]。另外，两组之间的不良反应均无显著差异，提示新冠肺炎患者对该剂量的芦可替尼耐受较好。英国的 Innes 团队报道了 1 例托珠单抗治疗无效后接受芦可替尼治疗的重型新冠肺炎病例[38]。该患者接受了 2 剂托珠单抗 8 mg/kg治疗后，呼吸衰竭症状仍进行性加重，铁蛋白明显升高，于是该患者接受了芦可替尼 5 mg 2 次/d 的治疗，3 d 后加量至 10 mg 2 次/d。经芦可替尼治疗后患者氧合指数开始得到改善，铁蛋白水平也逐渐下降，治疗 21 d 后停用芦可替尼并出院。以上研究提示芦可替尼可以改善新冠肺炎患者的高炎症状态，加快临床改善，且安全性好，但该药在改善生存方面暂无确切证据，因此可考虑联合其他抗炎药物或者作为二线治疗。
巴瑞替尼（baricitinib）是另一种重要的 JAK1/2 抑制剂，用于治疗甲氨蝶类耐药的类风湿关节炎。人工智能辅助的药物筛选研究发现，治疗剂量的巴瑞替尼具有很好的抑制接头蛋白复合体 2 相关激酶 1（AAK1）的活性，从而阻断 SARS-CoV-2 通过内吞的方式进入细胞，同时巴瑞替尼较其他 AAK1 抑制剂安全性更佳[39-40]。这两种作用机制令人对该药物在新冠肺炎患者中的应用充满期待。意大利的 Cantini 团队回顾性分析了连续入院的普通型新冠肺炎患者接受巴瑞替尼治疗后的有效性和安全性，研究中有 113 例患者在常规治疗（羟氯喹+洛比那韦/利托那韦）的基础上接受为期 2 周的巴瑞替尼 4 mg/d 治疗，78 例接受常规治疗，两组患者从症状出现到开始治疗的中位时间为 7 d 和 6.5 d[41]。结果显示，巴瑞替尼组和对照组的基线特征无显著差异，治疗后 2 周时巴瑞替尼组的病死率（0% 比 6.4%，P=0.01）和转入 ICU 的比例（0.88% 比 17.9%，P<0.0001）明显低于对照组，出院率则明显高于对照组（77.8% 比 12.8%，P<0.0001）；巴瑞替尼组患者的氧合指数、淋巴细胞数较对照组明显改善，CRP 和 IL-6 水平也明显降低。值得注意的是，出院时巴瑞替尼组鼻拭子检测病毒阳性率显著低于对照组（12.5% 比 40%，P=0.043），提示巴瑞替尼除了作为抗炎药物使用以外还具有抗病毒活性。安全性方面，巴瑞替尼组的不良事件包括 4 例转氨酶升高，1 例因肝素过量导致的鼻出血，1 例泌尿系感染和 1 例口腔念珠菌感染。该研究提示早期接受巴瑞替尼治疗可以降低普通型新冠肺炎患者的病死率和重症转化率，且安全性较好。美国的 Moanna 团队回顾性分析了 15 例普通型或重型接受巴瑞替尼和羟氯喹联合治疗，结果显示 3 例患者死亡，12 例患者存活，其中 11 例患者的发热和呼吸衰竭症状得到改善，炎症指标显著下降[42]。虽然回顾性研究提示巴瑞替尼可以降低普通型及重型新冠肺炎的病死率、入 ICU 的比例，并能明显改善患者的氧合指数、淋巴细胞计数及降低炎症因子水平，支持巴瑞替尼对于新冠肺炎治疗的有效性和安全性，但临床证据相对有限，证据级别不高，故该结论仍需随机对照试验进一步验证。
2 总结与展望
由于重型新冠肺炎的患者具有高水平细胞因子的特点，抗炎治疗是除了抗病毒治疗以外的另一种重要研究方向，既往用于治疗 CRS、HLH 细胞因子释放风暴、HLH 和自身免疫病的抗炎药物对于新冠肺炎的治疗有很好的应用前景。已有的临床研究发现糖皮质激素、IL-6 受体抑制剂托珠单抗、IL-1β 受体抑制剂阿那白滞 B 素可以提高重型或高炎症状态新冠肺炎患者的生存率，JAK 抑制剂巴瑞替尼可以进一步改善普通型新冠肺炎患者的生存和降低转为重症的比例。另一些抗炎药物如芦可替尼、sarilumab 等可以改善患者的呼吸衰竭症状，降低炎症指标。安全性研究显示以上抗炎药物均有较好的耐受性。由于目前关于抗炎药物的探索大多尚处于回顾性临床研究阶段，抗炎药物的使用仍需高质量的前瞻性随机对照试验提供证据支持。随着对新冠肺炎发病机制的进一步研究，新的靶向性抗炎药物的研发是未来探索的重要方向，而对于药物开发、筛选、剂量优化和药物组合搭配等研究领域，人工智能辅助的方法较传统方法更有优势。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。