引用本文： 黄秋芬, 曾惠清, 王洺辉, 余慧莲, 蔡芋晴, 李琪, 李艳萍. 新型冠状病毒肺炎严重程度相关生物学预测因子的研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(1): 71-75. doi: 10.7507/1671-6205.202101010 复制
自2019年12月始，新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease-2019, COVID-19，简称新冠肺炎）在全球范围内逐渐蔓延，已成为全球性重大公共卫生事件。大多数新冠肺炎患者为轻型、普通型，预后较好，但有研究显示约10%～29%的患者出现以急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）为特征的严重临床肺部症状[1-2]。重症新冠肺炎患者多数伴有ARDS，其病情进展迅速，在症状出现后8～14 d左右进展为ARDS，从入院至进展为ARDS的时间最短为2 d[1]。ARDS是一种在已知的临床发病诱因、呼吸道症状新发或恶化后1周内发生急性弥漫性炎症性肺损伤，其主要临床特点为低氧血症和影像学发现双侧肺部病变与肺水肿相符，其呼吸衰竭无法完全用心力衰竭或体液过多的原因进行解释[3]。在2020年初，Yang等[4]发现危重型新冠肺炎患者28天病死率高达61.5%，且非幸存者中合并ARDS者高达81%。重症新冠肺炎患者由于病情重，其救治难度、病死率明显升高，Li等[5]指出非重症新冠肺炎患者的平均病死率约为1.1%，重症患者的平均病死率约为32.5%。目前对于新冠肺炎疾病严重程度分型主要是根据临床症状及影像表现，临床医生期盼着预测重症、危重症患者的检验指标。
目前认为SARS-CoV-2感染可诱发机体的炎症级联反应、免疫系统的过度激活，甚至可诱发细胞因子风暴，造成大量炎症性和凋亡性因子的产生及其局部水平的升高，最终导致器官损伤[6]。新冠肺炎严重程度相关预测因子已见报道，这些指标对判断新冠肺炎严重程度有一定作用。本文总结新冠肺炎严重程度相关生物学预测因子的研究进展，以期对早期识别、及时救治重型、危重型新冠肺炎患者提供帮助。
1 白细胞介素-6
白细胞介素（interleukin，IL）-6是一种功能广泛的多效性细胞因子，由淋巴细胞、内皮细胞、单核细胞等多种细胞分泌，在机体的抗感染免疫反应中起重要作用[6]。多数研究表示新冠肺炎病情进展可能与细胞因子风暴有关，而IL-6是细胞因子风暴形成的关键致炎因子之一[7]。一项纳入1484例新冠肺炎患者的研究显示血清IL-6水平是疾病严重程度和死亡的独立预测指标，是最可靠的生存预后标志之一[8]。Galván-Román等[9]报道IL-6>30 pg/mL是新冠肺炎患者有创机械通气的可靠预测指标，敏感性和特异性分别为68%、73%。Vultaggio等[10]报道一个由IL-6、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、动脉血氧饱和度/吸入气体氧含量比值组成的三变量评分可在入院早期预测中重度新冠肺炎患者的进一步临床恶化。综上，IL-6水平与新冠肺炎严重程度相关，是新冠肺炎严重程度的良好预测指标。
2 CRP
CRP是一种由肝脏产生的非特异性急性期炎性蛋白。研究表明CRP升高与新冠肺炎疾病进展相关[11-12]。Tan等[13]对27例患者进行研究表示在重症新冠肺炎患者的胸部CT出现重症相关改变之前即可出现CRP升高，且其受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线中CRP预测新冠肺炎疾病严重程度的曲线下面积（area under the curve，AUC）值高于CT评分，这表明CRP对新冠肺炎严重程度有较高的预测能力。目前用于判断新冠肺炎严重程度的CRP截断值尚无统一意见，Luo等[14]报道区分轻重症新冠肺炎的CRP最佳阈值为41.3 mg/L，敏感性和特异性分别为65%、83.7%。尽管CRP对预测新冠肺炎严重程度有一定价值，但需要注意的是，许多因素可以影响血清CRP水平，如年龄、吸烟情况、心血管疾病、肝脏疾病、细菌感染等[15]，因此在新冠肺炎患者中CRP升高的意义应综合判定。
3 T淋巴细胞
T淋巴细胞在细胞免疫和体液免疫中起重要作用。一项纳入3377例患者的荟萃分析表明，与非重症和存活者相比，患有重症和死亡的新冠肺炎患者的淋巴细胞和血小板计数明显下降[16]。Xu等[17]对187例患者进一步研究表示所有患者，特别是重型和危重型患者，均表现出T淋巴细胞亚群计数显着下降，并根据ROC曲线计算出淋巴细胞、CD3+ T细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞预测死亡的警戒值分别为559个/µL、235个/µL、104个/µL、85个/µL。也有研究表示中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）是住院新冠肺炎患者死亡率的独立危险因素，可用于识别高危的新冠肺炎患者[18]。Ma等[19]指出NLR用于识别重症新冠肺炎患者中重度ARDS的最佳阈值为11。
4 干扰素
干扰素是一类是由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子，在机体抗病毒防御中起重要作用。Blanco-Melo等[20]通过对新型冠状病毒感染的细胞和动物模型以及新冠肺炎患者的转录和血清谱进行研究，发现新型冠状病毒感染诱导低水平的Ⅰ型干扰素和Ⅲ型干扰素，其认为天然抗病毒防御能力的降低是新冠肺炎的决定性和驱动性特征之一。Hadjadj等[21]进一步发现在重型和危重型新冠肺炎患者中高度受损的Ⅰ型干扰素反应，其特征是β干扰素缺乏和α干扰素低下，并推断重症新冠肺炎患者可能通过给予干扰素治疗缓解干扰素缺乏。
5 血管紧张素转化酶2
血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）在肾素–血管紧张素–醛固酮系统中发挥重要作用，能抵消血管紧张素Ⅱ的有害影响。Smadja等[22]的前瞻性研究首次证实了新冠肺炎中内皮损伤循环标志物增加（血管生成素2、sE-选择素）与严重程度相关，并用ROC曲线分析确定血管生成素-2水平预测新冠肺炎患者进入重症监护病房（intensive care unit，ICU）的最佳界值为>5000 pg/mL，其敏感性和特异性分别为80.1%、70%，Logistic回归模型也证实了血管生成素-2以5000 pg/mL临界值与进入ICU之间的强相关［比值比（odds ratio，OR）9.33，95%可信区间（confidence interval，CI）2.35～44.91，P=0.003］。这也间接证实了ACE2与新冠肺炎严重程度密切相关。另外有研究指出患有诸如高血压、糖尿病、心血管疾病和慢性肺病的老年男性新冠肺炎患者死亡风险更高可能也与ACE2受体表达增加有关[23]。
6 D-二聚体
D-二聚体是纤维蛋白原在凝血酶的生成、凝血因子ⅩⅢ的活化与纤溶酶共同作用的产物，可作为纤溶亢进以及高凝状态的标志物。有研究指出ICU内新冠肺炎患者入院时D-二聚体水平明显高于非ICU患者[1]。Li等[2]和Liao等[24]分别对1449例和466例新冠肺炎患者的临床资料进行了多因素分析，结果证实D-二聚体增加与病死率相关。无独有偶，国外有研究指出D-二聚体是接受有创机械通气的危险因素之一[25]。亦有研究指出D-二聚体与严重新冠肺炎相关（D-二聚体>2.5 mg/L，OR 3.9，95%CI 2.6～6.0），且在病死率中发现了类似的关联[12]。因此，D-二聚体升高对病情严重程度和死亡风险的评估具有重要意义。
7 血小板
血小板（platelet，PLT）是血细胞的重要成分，其数量的减少反映了它们的消耗和凝血酶生成，有助于识别凝血障碍的存在和严重程度。PLT减少在病毒感染中很常见，其原因可能是PLT被免疫性破坏、PLT活化和消耗不当以及巨核细胞减少。有研究指出PLT计数是新冠肺炎患者病情加重的独立危险因素，PLT减少的发生率随病情加重而增加[26]。Liao等[24]的研究也证实了这一观点，该研究还指出PLT减少和病死率相关。一项纳入7613例新冠肺炎患者的荟萃分析显示重症新冠肺炎患者PLT计数比非重症患者低，非幸存者的PLT计数比幸存者低得多[27]。
8 乳酸脱氢酶
Han等[28]的研究证实了乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）与肺损伤以及新冠肺炎疾病严重程度之间密切相关。多个研究佐证了这一观点[2, 5, 29]。Li等[30]采用Logistic回归分析和Cox比例风险模型分别表明血清LDH水平升高是新冠肺炎严重程度［风险比（hazard ratio，HR）2.73，95%CI 1.25～5.97，P=0.012］和病死率（HR 40.50，95%CI 3.65～449.28，P=0.003）的独立危险因素；该研究还发现血清LDH以277.00 U/L为界预测新冠肺炎严重度的敏感性和特异性分别为58.7%、82.0%，以359.50 U/L为界预测新冠肺炎死亡的敏感性和特异性分别为93.8%、88.2%。综上，血清LDH可用于评估新冠肺炎病情严重程度和预测预后。
9 肿瘤坏死因子-α
肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是一种主要由巨噬细胞产生的多功能因子，具有一定的抗病毒作用。Del Valle等[8]研究发现新冠肺炎患者住院时高水平的血清TNF-α是患者存活率降低的独立预测指标之一，且血清TNF-α水平亦是疾病严重程度的独立预测指标之一。与此相反，一项荟萃分析则显示重症和非重症的血清TNF-α水平无显着差异，TNF-α可能不是新冠肺炎严重程度的有效生物标志物[31]。总之，TNF-α对新冠肺炎严重程度的预测价值仍存在争议。
10 嗜酸性粒细胞
嗜酸性粒细胞通常仅占循环白细胞的一小部分，通常认为其与变态反应性疾病、寄生虫病等相关。已有临床前研究提供了令人信服的实验证据，证明嗜酸性粒细胞具有潜在的抗病毒活性[32]。Huang等[33]发现新冠肺炎患者中嗜酸性粒细胞减少组的ICU转移率明显高于非嗜酸性粒细胞减少组（51%比9%，P<0.001）。Du等[34]对85例新冠肺炎死亡患者分析发现入院时81.2%患者嗜酸性粒细胞计数低于正常下限，认为新冠肺炎患者嗜酸性粒细胞减少可能与较高的新型冠状肺炎病毒载量以及由新型冠状肺炎病毒触发的嗜酸性粒细胞颗粒蛋白消耗有关。程玉生等[35]的研究中的多因素分析发现淋巴细胞减少是嗜酸性粒细胞减少发生的独立危险因素，认为淋巴细胞减少可能是导致嗜酸性粒细胞减少重要的病因。目前关于嗜酸性粒细胞在新冠肺炎中的作用研究较少，有待进一步研究。
11 铁蛋白
铁蛋白在组织损伤、炎症、感染等急性期可明显升高。Ruscitti等[36]研究表明在新冠肺炎患者中铁蛋白可能通过促进细胞因子风暴的发展而在炎症反应中起一定作用。一项纳入57563例新冠肺炎患者的荟萃分析发现重型新冠肺炎患者的血清铁蛋白水平高于普通型患者[37]。Lin等[38]进一步证实了血清铁蛋白水平是新冠肺炎患者疾病严重程度的独立危险因素（OR 3.302，95%CI 1.141～9.553，P=0.028）。Zhou等[39]发现血清铁蛋白水平>300 ng/mL的患者比血清铁蛋白≤299 ng/mL的患者住院病死率更高（OR 9.10，95%CI 2.04～40.58，P=0.0038）。综上，血清铁蛋白可能是COVID-19疾病严重程度的一种潜在预测因子。
12 IL-33
IL-33是2005年Schmitz等[40]发现的属于IL-1家族的一个多功能的细胞因子。此前已有报道IL-33参与了对多种病毒感染性疾病中的炎症反应[41-42]。Burke等[43]证明IL-33水平升高（OR 4.78，95%CI 1.18～19.30，AUC值0.80）与新冠肺炎所有年龄段患者预后相关，且对于年龄<70岁患者IL-33水平升高是其不良预后的独立危险因子（调整后OR 11.14，95%CI 1.01～123.72）。此外，IL-33的受体是肿瘤抑制素2（suppression of tumorigenicity 2，ST2），Zeng等[44]通过监测新冠肺炎患者入院后30 d的血清可溶性ST2发现持续高水平的血清可溶性ST2提示病情更为严重，可用于预测新冠肺炎患者疾病的严重程度。目前有关IL-33在新冠肺炎中的研究较少，有关IL-33在新冠肺炎中的预测价值值得进一步的探索。
13 IL-10
IL-10是一种炎症、免疫的抑制因子。有研究发现ICU中新冠肺炎患者血浆IL-10水平明显较高[1]。Han等[45]发现新冠肺炎患者中IL-10的浓度与IL-6和一些炎症标志物（比如CRP）的浓度高度相关。另有研究指出在新冠肺炎患者中，IL-10比IL-6升高得更早[46]。因此，IL-10可作为疾病进展的潜在生物标志物，但具体机制尚未明确。Lu等[47]认为这可能是IL-10在新冠肺炎患者中起促进全身性炎性细胞因子生成以及刺激T淋巴细胞活化和增殖的作用。
14 其他指标
Shen等[48]发现93种蛋白质与204种代谢物水平与重症新冠肺炎相关，未来这些指标可能是用于评估病情的潜在血液标志物。Yang等[49]研究发现γ干扰素诱导蛋白10（interferon-γ–induced protein 10，IP-10）和单核细胞趋化蛋白-3（monocyte-chemotactic protein-3，MCP-3）对新冠肺炎的病情发展有良好的预测作用，两种细胞因子联合应用的AUC值为0.99。另外还有几个研究发现IL-2、IL-4、抗心磷脂IgG抗体、趋化因子CCL17等在重症新冠肺炎患者中明显升高，在预测新冠肺炎患者严重程度也有一定作用[50-52]。
15 小结与展望
早期识别重症新冠肺炎对患者的病情分级和预后预测有重大意义。新冠肺炎严重程度相关预测因子已见报道，这些指标对于新冠肺炎的诊断大多无特异性，但对判断新冠肺炎严重程度有一定作用。部分研究进一步提出相关指标判断重症新冠肺炎的临界值，但大多仍需进一步研究加以证实。新冠肺炎疾病严重程度与众多因素有关，我们给出的只是相关的生物学标志物，还有如影像学、高龄、基础疾病等多种因素影响其严重程度，故而未能全面展示出与新冠肺炎严重程度相关的因素。一些生物标志物已在一些研究中进行了评估，还需要在新冠肺炎患者的大量队列中进一步的分析。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
自2019年12月始，新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease-2019, COVID-19，简称新冠肺炎）在全球范围内逐渐蔓延，已成为全球性重大公共卫生事件。大多数新冠肺炎患者为轻型、普通型，预后较好，但有研究显示约10%～29%的患者出现以急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）为特征的严重临床肺部症状[1-2]。重症新冠肺炎患者多数伴有ARDS，其病情进展迅速，在症状出现后8～14 d左右进展为ARDS，从入院至进展为ARDS的时间最短为2 d[1]。ARDS是一种在已知的临床发病诱因、呼吸道症状新发或恶化后1周内发生急性弥漫性炎症性肺损伤，其主要临床特点为低氧血症和影像学发现双侧肺部病变与肺水肿相符，其呼吸衰竭无法完全用心力衰竭或体液过多的原因进行解释[3]。在2020年初，Yang等[4]发现危重型新冠肺炎患者28天病死率高达61.5%，且非幸存者中合并ARDS者高达81%。重症新冠肺炎患者由于病情重，其救治难度、病死率明显升高，Li等[5]指出非重症新冠肺炎患者的平均病死率约为1.1%，重症患者的平均病死率约为32.5%。目前对于新冠肺炎疾病严重程度分型主要是根据临床症状及影像表现，临床医生期盼着预测重症、危重症患者的检验指标。
目前认为SARS-CoV-2感染可诱发机体的炎症级联反应、免疫系统的过度激活，甚至可诱发细胞因子风暴，造成大量炎症性和凋亡性因子的产生及其局部水平的升高，最终导致器官损伤[6]。新冠肺炎严重程度相关预测因子已见报道，这些指标对判断新冠肺炎严重程度有一定作用。本文总结新冠肺炎严重程度相关生物学预测因子的研究进展，以期对早期识别、及时救治重型、危重型新冠肺炎患者提供帮助。
1 白细胞介素-6
白细胞介素（interleukin，IL）-6是一种功能广泛的多效性细胞因子，由淋巴细胞、内皮细胞、单核细胞等多种细胞分泌，在机体的抗感染免疫反应中起重要作用[6]。多数研究表示新冠肺炎病情进展可能与细胞因子风暴有关，而IL-6是细胞因子风暴形成的关键致炎因子之一[7]。一项纳入1484例新冠肺炎患者的研究显示血清IL-6水平是疾病严重程度和死亡的独立预测指标，是最可靠的生存预后标志之一[8]。Galván-Román等[9]报道IL-6>30 pg/mL是新冠肺炎患者有创机械通气的可靠预测指标，敏感性和特异性分别为68%、73%。Vultaggio等[10]报道一个由IL-6、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、动脉血氧饱和度/吸入气体氧含量比值组成的三变量评分可在入院早期预测中重度新冠肺炎患者的进一步临床恶化。综上，IL-6水平与新冠肺炎严重程度相关，是新冠肺炎严重程度的良好预测指标。
2 CRP
CRP是一种由肝脏产生的非特异性急性期炎性蛋白。研究表明CRP升高与新冠肺炎疾病进展相关[11-12]。Tan等[13]对27例患者进行研究表示在重症新冠肺炎患者的胸部CT出现重症相关改变之前即可出现CRP升高，且其受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线中CRP预测新冠肺炎疾病严重程度的曲线下面积（area under the curve，AUC）值高于CT评分，这表明CRP对新冠肺炎严重程度有较高的预测能力。目前用于判断新冠肺炎严重程度的CRP截断值尚无统一意见，Luo等[14]报道区分轻重症新冠肺炎的CRP最佳阈值为41.3 mg/L，敏感性和特异性分别为65%、83.7%。尽管CRP对预测新冠肺炎严重程度有一定价值，但需要注意的是，许多因素可以影响血清CRP水平，如年龄、吸烟情况、心血管疾病、肝脏疾病、细菌感染等[15]，因此在新冠肺炎患者中CRP升高的意义应综合判定。
3 T淋巴细胞
T淋巴细胞在细胞免疫和体液免疫中起重要作用。一项纳入3377例患者的荟萃分析表明，与非重症和存活者相比，患有重症和死亡的新冠肺炎患者的淋巴细胞和血小板计数明显下降[16]。Xu等[17]对187例患者进一步研究表示所有患者，特别是重型和危重型患者，均表现出T淋巴细胞亚群计数显着下降，并根据ROC曲线计算出淋巴细胞、CD3+ T细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞预测死亡的警戒值分别为559个/µL、235个/µL、104个/µL、85个/µL。也有研究表示中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）是住院新冠肺炎患者死亡率的独立危险因素，可用于识别高危的新冠肺炎患者[18]。Ma等[19]指出NLR用于识别重症新冠肺炎患者中重度ARDS的最佳阈值为11。
4 干扰素
干扰素是一类是由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子，在机体抗病毒防御中起重要作用。Blanco-Melo等[20]通过对新型冠状病毒感染的细胞和动物模型以及新冠肺炎患者的转录和血清谱进行研究，发现新型冠状病毒感染诱导低水平的Ⅰ型干扰素和Ⅲ型干扰素，其认为天然抗病毒防御能力的降低是新冠肺炎的决定性和驱动性特征之一。Hadjadj等[21]进一步发现在重型和危重型新冠肺炎患者中高度受损的Ⅰ型干扰素反应，其特征是β干扰素缺乏和α干扰素低下，并推断重症新冠肺炎患者可能通过给予干扰素治疗缓解干扰素缺乏。
5 血管紧张素转化酶2
血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）在肾素–血管紧张素–醛固酮系统中发挥重要作用，能抵消血管紧张素Ⅱ的有害影响。Smadja等[22]的前瞻性研究首次证实了新冠肺炎中内皮损伤循环标志物增加（血管生成素2、sE-选择素）与严重程度相关，并用ROC曲线分析确定血管生成素-2水平预测新冠肺炎患者进入重症监护病房（intensive care unit，ICU）的最佳界值为>5000 pg/mL，其敏感性和特异性分别为80.1%、70%，Logistic回归模型也证实了血管生成素-2以5000 pg/mL临界值与进入ICU之间的强相关［比值比（odds ratio，OR）9.33，95%可信区间（confidence interval，CI）2.35～44.91，P=0.003］。这也间接证实了ACE2与新冠肺炎严重程度密切相关。另外有研究指出患有诸如高血压、糖尿病、心血管疾病和慢性肺病的老年男性新冠肺炎患者死亡风险更高可能也与ACE2受体表达增加有关[23]。
6 D-二聚体
D-二聚体是纤维蛋白原在凝血酶的生成、凝血因子ⅩⅢ的活化与纤溶酶共同作用的产物，可作为纤溶亢进以及高凝状态的标志物。有研究指出ICU内新冠肺炎患者入院时D-二聚体水平明显高于非ICU患者[1]。Li等[2]和Liao等[24]分别对1449例和466例新冠肺炎患者的临床资料进行了多因素分析，结果证实D-二聚体增加与病死率相关。无独有偶，国外有研究指出D-二聚体是接受有创机械通气的危险因素之一[25]。亦有研究指出D-二聚体与严重新冠肺炎相关（D-二聚体>2.5 mg/L，OR 3.9，95%CI 2.6～6.0），且在病死率中发现了类似的关联[12]。因此，D-二聚体升高对病情严重程度和死亡风险的评估具有重要意义。
7 血小板
血小板（platelet，PLT）是血细胞的重要成分，其数量的减少反映了它们的消耗和凝血酶生成，有助于识别凝血障碍的存在和严重程度。PLT减少在病毒感染中很常见，其原因可能是PLT被免疫性破坏、PLT活化和消耗不当以及巨核细胞减少。有研究指出PLT计数是新冠肺炎患者病情加重的独立危险因素，PLT减少的发生率随病情加重而增加[26]。Liao等[24]的研究也证实了这一观点，该研究还指出PLT减少和病死率相关。一项纳入7613例新冠肺炎患者的荟萃分析显示重症新冠肺炎患者PLT计数比非重症患者低，非幸存者的PLT计数比幸存者低得多[27]。
8 乳酸脱氢酶
Han等[28]的研究证实了乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）与肺损伤以及新冠肺炎疾病严重程度之间密切相关。多个研究佐证了这一观点[2, 5, 29]。Li等[30]采用Logistic回归分析和Cox比例风险模型分别表明血清LDH水平升高是新冠肺炎严重程度［风险比（hazard ratio，HR）2.73，95%CI 1.25～5.97，P=0.012］和病死率（HR 40.50，95%CI 3.65～449.28，P=0.003）的独立危险因素；该研究还发现血清LDH以277.00 U/L为界预测新冠肺炎严重度的敏感性和特异性分别为58.7%、82.0%，以359.50 U/L为界预测新冠肺炎死亡的敏感性和特异性分别为93.8%、88.2%。综上，血清LDH可用于评估新冠肺炎病情严重程度和预测预后。
9 肿瘤坏死因子-α
肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是一种主要由巨噬细胞产生的多功能因子，具有一定的抗病毒作用。Del Valle等[8]研究发现新冠肺炎患者住院时高水平的血清TNF-α是患者存活率降低的独立预测指标之一，且血清TNF-α水平亦是疾病严重程度的独立预测指标之一。与此相反，一项荟萃分析则显示重症和非重症的血清TNF-α水平无显着差异，TNF-α可能不是新冠肺炎严重程度的有效生物标志物[31]。总之，TNF-α对新冠肺炎严重程度的预测价值仍存在争议。
10 嗜酸性粒细胞
嗜酸性粒细胞通常仅占循环白细胞的一小部分，通常认为其与变态反应性疾病、寄生虫病等相关。已有临床前研究提供了令人信服的实验证据，证明嗜酸性粒细胞具有潜在的抗病毒活性[32]。Huang等[33]发现新冠肺炎患者中嗜酸性粒细胞减少组的ICU转移率明显高于非嗜酸性粒细胞减少组（51%比9%，P<0.001）。Du等[34]对85例新冠肺炎死亡患者分析发现入院时81.2%患者嗜酸性粒细胞计数低于正常下限，认为新冠肺炎患者嗜酸性粒细胞减少可能与较高的新型冠状肺炎病毒载量以及由新型冠状肺炎病毒触发的嗜酸性粒细胞颗粒蛋白消耗有关。程玉生等[35]的研究中的多因素分析发现淋巴细胞减少是嗜酸性粒细胞减少发生的独立危险因素，认为淋巴细胞减少可能是导致嗜酸性粒细胞减少重要的病因。目前关于嗜酸性粒细胞在新冠肺炎中的作用研究较少，有待进一步研究。
11 铁蛋白
铁蛋白在组织损伤、炎症、感染等急性期可明显升高。Ruscitti等[36]研究表明在新冠肺炎患者中铁蛋白可能通过促进细胞因子风暴的发展而在炎症反应中起一定作用。一项纳入57563例新冠肺炎患者的荟萃分析发现重型新冠肺炎患者的血清铁蛋白水平高于普通型患者[37]。Lin等[38]进一步证实了血清铁蛋白水平是新冠肺炎患者疾病严重程度的独立危险因素（OR 3.302，95%CI 1.141～9.553，P=0.028）。Zhou等[39]发现血清铁蛋白水平>300 ng/mL的患者比血清铁蛋白≤299 ng/mL的患者住院病死率更高（OR 9.10，95%CI 2.04～40.58，P=0.0038）。综上，血清铁蛋白可能是COVID-19疾病严重程度的一种潜在预测因子。
12 IL-33
IL-33是2005年Schmitz等[40]发现的属于IL-1家族的一个多功能的细胞因子。此前已有报道IL-33参与了对多种病毒感染性疾病中的炎症反应[41-42]。Burke等[43]证明IL-33水平升高（OR 4.78，95%CI 1.18～19.30，AUC值0.80）与新冠肺炎所有年龄段患者预后相关，且对于年龄<70岁患者IL-33水平升高是其不良预后的独立危险因子（调整后OR 11.14，95%CI 1.01～123.72）。此外，IL-33的受体是肿瘤抑制素2（suppression of tumorigenicity 2，ST2），Zeng等[44]通过监测新冠肺炎患者入院后30 d的血清可溶性ST2发现持续高水平的血清可溶性ST2提示病情更为严重，可用于预测新冠肺炎患者疾病的严重程度。目前有关IL-33在新冠肺炎中的研究较少，有关IL-33在新冠肺炎中的预测价值值得进一步的探索。
13 IL-10
IL-10是一种炎症、免疫的抑制因子。有研究发现ICU中新冠肺炎患者血浆IL-10水平明显较高[1]。Han等[45]发现新冠肺炎患者中IL-10的浓度与IL-6和一些炎症标志物（比如CRP）的浓度高度相关。另有研究指出在新冠肺炎患者中，IL-10比IL-6升高得更早[46]。因此，IL-10可作为疾病进展的潜在生物标志物，但具体机制尚未明确。Lu等[47]认为这可能是IL-10在新冠肺炎患者中起促进全身性炎性细胞因子生成以及刺激T淋巴细胞活化和增殖的作用。
14 其他指标
Shen等[48]发现93种蛋白质与204种代谢物水平与重症新冠肺炎相关，未来这些指标可能是用于评估病情的潜在血液标志物。Yang等[49]研究发现γ干扰素诱导蛋白10（interferon-γ–induced protein 10，IP-10）和单核细胞趋化蛋白-3（monocyte-chemotactic protein-3，MCP-3）对新冠肺炎的病情发展有良好的预测作用，两种细胞因子联合应用的AUC值为0.99。另外还有几个研究发现IL-2、IL-4、抗心磷脂IgG抗体、趋化因子CCL17等在重症新冠肺炎患者中明显升高，在预测新冠肺炎患者严重程度也有一定作用[50-52]。
15 小结与展望
早期识别重症新冠肺炎对患者的病情分级和预后预测有重大意义。新冠肺炎严重程度相关预测因子已见报道，这些指标对于新冠肺炎的诊断大多无特异性，但对判断新冠肺炎严重程度有一定作用。部分研究进一步提出相关指标判断重症新冠肺炎的临界值，但大多仍需进一步研究加以证实。新冠肺炎疾病严重程度与众多因素有关，我们给出的只是相关的生物学标志物，还有如影像学、高龄、基础疾病等多种因素影响其严重程度，故而未能全面展示出与新冠肺炎严重程度相关的因素。一些生物标志物已在一些研究中进行了评估，还需要在新冠肺炎患者的大量队列中进一步的分析。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。