引用本文： 高帆, 王清秀, 李瑞, 韩校鹏, 刘英丽, 刘剑波. 吸入含糖皮质激素三联疗法对不同血嗜酸性粒细胞百分比的中重度慢性阻塞性肺疾病患者急性加重频率的效果研究. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(10): 685-689. doi: 10.7507/1671-6205.202104022 复制
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重是慢阻肺患者死亡的主要原因，也是导致医疗经济高负担的关键因素[1]。既往认为中性粒细胞的活化和聚集是慢阻肺炎症过程的一个重要环节，但近年来发现无论是在病情稳定期还是加重期，均于慢阻肺患者的气道、组织及循环中发现了嗜酸性粒细胞的参与[2-3]。慢阻肺治疗的主要药物包括支气管舒张剂［长效β2激动剂（LABA）、长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）］和吸入性糖皮质激素（ICS）。然而，慢阻肺作为一种异质性疾病，其异质性导致个体间ICS受益程度的差异，因此应根据具体情况帮助不同患者选择最合适的治疗方法。故开展了随访性研究，分析比较了含糖皮质激素三联疗法（ICS-LABA-LAMA）与双长效支气管舒张剂二联疗法（LABA-LAMA）对具有不同血嗜酸性粒细胞百分比（EOS%）水平的中重度慢阻肺患者急性加重频率、肺功能及肺炎发生率的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集2020年1月1日至2020年3月31日在郑州大学第二附属医院呼吸与危重症学科住院治疗的中重度慢阻肺稳定期患者。患者特征需满足以下条件：① 年龄≥40岁，性别不限；② 入院主要诊断是中重度慢阻肺，诊断标准符合GOLD2020提议[4]，其中肺功能标准是给予支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积（FEV1）与用力肺活量的比值<70%；③ 患者身体条件可良好的配合完成肺功能检查且病例资料完整；④ 签署书面知情同意书者。排除标准：① 合并有哮喘疾病；② 在筛选前1个月患者出现病情加重且至入组时仍未缓解或在筛选后30 d内接受了口服糖皮质激素治疗；③ 严重的其他疾病如肿瘤、急性冠脉综合征等影响本研究正常进行者；④ 有糖皮质激素使用禁忌证的患者。研究经医院医学伦理委员会审核通过（伦审批件号：2021200）。
1.2 方法
选取我院呼吸与危重症学科2020年1月至2020年3月以中重度慢阻肺为第一诊断入院的患者213例，其中156例同意并参与了后续随访工作，排除肺功能测量条件不合格者7例，合并哮喘疾病者13例，有糖皮质激素使用禁忌证者12例，最终共纳入124例研究对象。患者发生急性加重定义为呼吸系统症状恶化超出日常变异，主要症状为呼吸困难加重，常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色和（或）黏度改变以及发热等，也可出现心悸、全身不适、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和意识不清等症状。辅助性胸部X线片（和）或胸部CT、C反应蛋白和（或）降钙素原用于诊断肺炎。参考文献［5］方法，以2%为血EOS%的临界点，将最终纳入研究的124例中重度慢阻肺稳定期患者根据血EOS%分为A组（EOS%<2%）和B组（EOS%≥2%），使用随机数字表法将A、B两组分别随机分为A1、A2和B1、B2四组亚组，并使用信封法保存分组序列信息以减少选择偏倚，A1、B1组患者用药为乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂（62.5 µg：25 µg，1吸，qd）二联双长效支气管舒张剂，A2、B2患者用药为氟替美维吸入粉雾剂（100 µg：62.5 µg：25 µg，1吸，qd）三联制剂，即A1组（EOS%<2%，二联疗法）25例，A2组（EOS%<2%，三联疗法）34例，B1组（EOS%≥2%，二联疗法）34例，B2组（EOS%≥2%，三联疗法）31例。记录患者一般资料，包括性别、年龄、吸烟时长、戒烟时长、入院24 h内血EOS%、肺功能及过去1年内患者发生急性加重的次数。住院期间及出院后嘱A1、B1组患者规律吸入乌美溴铵维兰特罗吸入粉剂，A2、B2患者规律吸入氟替美维吸入粉雾剂，患者出院后进行每两周1次、为期1年的电话随访，记录患者随访1年间急性加重的次数、肺炎发生率，并在随访结束后再次测量患者的肺功能。比较A、B两组患者在随访1年间急性加重的次数、住院第1天至随访结束FEV1占预计值百分比（FEV1%pred）的变化以及肺炎发生率。
1.3 统计学方法
采用SPSS 23.0统计软件。计量资料行正态性检验和方差齐性检验，符合正态分布且方差齐性的计量资料的数据以均数±标准差（
±s）表示，不符合正态分布的变量以中位数（四分位数间距）［M（Q）］表示。组间比较：服从正态分布的多组资料比较采用单因素方差分析或χ2检验，不服从正态分布的多组资料比较采用Aruskal-Wallis秩和检验，组内治疗前后比较：肺炎发生率使用χ2检验，FEV1%pred变化使用t检验或秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。采用SAS9.4软件分析。对于符合负二项分布的患者年均急性加重次数，使用负二项回归比较组内及组间治疗期间年均急性加重次数的差异。
2 结果
2.1 一般情况
本研究共纳入124例患者，根据血EOS%将患者分为A组（EOS%<2%）和B组（EOS%≥2%），再将A、B两组分别随机分为A1、A2和B1、B2四组亚组，A1、B1组患者用药为二联双长效支气管舒张剂，A2、B2患者用药为含糖皮质激素三联制剂，即A1组（EOS%<2%，二联疗法）25例，A2组（EOS%<2%，三联疗法）34例，B1组（EOS%≥2%，二联疗法）34例，B2组（EOS%≥2%，三联疗法）31例。四组间性别、年龄、吸烟情况、入院时平均FEV1%pred以及过去1年平均急性加重次数结果比较，差异均无统计学意义（P>0.05，表1）。
表1
四组患者一般临床资料比较（
）
2.2 急性加重次数
在血EOS%<2%的患者中，随访1年内A2组比A1组的急性加重率减少了4%（平均每例患者每年急性加重次数1.080比1.125次；P=0.3527），患者急性加重次数差异无统计学意义。在血EOS%≥2%的患者中，随访1年内B2组比B1组的急性加重率减少了40%（平均每例患者每年0.875比1.471次；P=0.0278），患者急性加重次数差异有统计学意义。在同样使用含糖皮质激素三联疗法的患者中，随访1年内B2组比A2组的急性加重率较少了19%（平均每例患者每年急性加重次数0.875比1.080次，P=0.0462），患者急性加重次数差异有统计学意义。
2.3 肺功能
对于血EOS%<2%的患者，A1组治疗前后FEV1%pred变化差异为（3.56±1.66）%，A2组治疗前后FEV1%pred变化差异为（3.77±1.90）%，A1与A2组治疗前后FEV1%pred变化差异无统计学意义（F=0.232，P=0.660）。血EOS%≥2%的患者，B1组前后FEV1%pred变化差异为（3.47±1.70）%，B2组治疗前后FEV1%pred变化差异为（3.70±1.94）%，B1与B2组治疗前后FEV1%pred变化差异无统计学意义（F=0.794，P=0.594）。对同样使用含糖皮质激素三联疗法的患者，A2组与B2组治疗前后FEV1%pred变化差异无统计学意义（F=0.171，P=0.666）。
2.4 肺炎发生率
对于血EOS%<2%的患者，随访1年内A1组的肺炎发生率为16.0%，A2组的肺炎发生率为17.6%，A1与A2组随访1年内患者的肺炎发生率差异无统计学意义（χ2=0.028，P=0.868）。对血EOS%≥2%的患者，B1组的肺炎发生率为14.7%，B2组的肺炎发生率为19.4%，B1与B2组随访1年内患者的肺炎发生率差异无统计学意义（χ2=0.249，P=0.618）。对同样使用含糖皮质激素三联疗法的患者，A2组与B2组随访1年内患者的肺炎发生率差异无统计学意义（χ2=0.031，P=0.859）。
3 讨论
慢阻肺急性加重是慢阻肺患者肺功能恶化、生活质量下降、急诊就诊次数和慢阻肺相关死亡率增加的主要原因。慢阻肺急性加重的炎症特征是典型的中性粒细胞性炎症，目前研究证明嗜酸性气道炎症也存在[3, 6]，炎症性气道疾病中EOS的增多与全因死亡率增加有关[7-8]。Bafadhel等[9]于2011年首次提出了慢阻肺加重表型，其中包括痰嗜酸性粒细胞增多的加重表型，并证明外周血EOS%是痰嗜酸性粒细胞增多的敏感生物标志物，且慢阻肺急性加重时痰与血EOS%之间存在正相关性，并与糖皮质激素治疗的良好反应有关[10]。多项研究表明，将2%用作指定阈值作为血EOS%的临界点，对预测嗜酸性粒细胞相关的气道炎症以及嗜酸性粒细胞相关的慢阻肺急性加重非常敏感[5, 9, 11]，因此本研究选用2%作为临界值对外周血EOS%进行二分法，用于指导慢阻肺稳定期患者使用含糖皮质激素三联疗法的治疗。目前的研究多显示慢阻肺急性加重患者住院期间血嗜酸性粒细胞计数对患者病程、住院费用、糖皮质激素使用情况等的影响[12-13]，而根据血EOS%水平将其分为高EOS%组和低EOS%组，并比较组内与组间使用二联用药及三联用药过程中患者急性加重次数以及药物不良反应事件发生的研究在国内较少。
在健康个体中，外周血及组织中存在少量嗜酸性粒细胞，它们与寄生虫感染密切相关，也与过敏性疾病和自身免疫性疾病相关。当嗜酸性粒细胞被招募或激活时会产生强大的促炎作用，包括激活促进气道损伤的介质破坏上皮屏障。嗜酸性粒细胞炎症可能导致慢阻肺恶化的机制尚不清楚，但可能是水肿、气道重塑、黏液产生和气道形状改变的共同作用[2]。目前已知糖皮质激素可诱发单核巨噬细胞对凋亡的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞产生强大的吞噬作用，且可以显著抑制嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞的活化，抑制其炎症因子如嗜酸性阳离子蛋白、白细胞介素-5等释放从而发挥抗炎作用[14]。Pascoe等[15]进行的一项为期52周的IMPACT研究表明与非ICS双长效支气管舒张剂相比，含ICS的治疗方案在降低中、重度慢阻肺患者急性加重率方面的获益程度与血液嗜酸性粒细胞计数成比例增加。在本研究中发现，血EOS%≥2%的中重度慢阻肺稳定期患者中，接受含糖皮质激素三联疗法的患者急性加重次数相较于二联疗法患者明显减少；同样接受含糖皮质激素三联疗法时，血EOS%≥2%的患者急性加重次数相较于EOS%<2%的患者明显减少。本研究表明含糖皮质激素三联疗法可以有效降低血EOS%≥2%的中重度慢阻肺患者的急性加重率，对中重度慢阻肺患者的个体化治疗具有一定的意义。
ICS可导致肺炎的风险虽已得到证实[15-16]，但本研究结果中无论血EOS%高低，接受含糖皮质激素三联疗法与双效支气管舒张剂二联疗法的患者肺炎发生率相似，我们推测其可能原因是本研究属于单中心研究且研究样本量相对较小导致的研究结果发生偏移。本研究的结论与一些事后研究结果一致[17]，而且目前尚未有证据表明血嗜酸性粒细胞计数与肺炎发生率之间有任何关系。
Pascoe等[18]的事后分析研究了基线血嗜酸性粒细胞计数与FEV1可逆性之间的关系，未发现任何相关性。与上述研究相一致，在本研究显示血EOS%水平与肺功能改善之间缺乏联系，即无论血EOS%如何，接受含糖皮质激素三联疗法的患者与双效支气管舒张剂二联疗法的患者治疗前后FEV1改善均无明显差异，考虑这可能与慢阻肺是一种进展性疾病有关。随着病情的变化，由于气道阻塞、气道重构导致呼气延长，FEV1也会随之降低[19]。这也可能预示着药物虽可改善患者气道气流受阻，却无法从根本上改变慢阻肺患者的病理进程。
此外，虽然血液中EOS%水平可以预测中重度慢阻肺稳定期患者对ICS治疗的反应性，但ICS治疗的目标不是减少血液中的EOS%[2]。这表明虽然血EOS%可能成为预测ICS治疗反应的生物标志物，但却不受ICS治疗的影响。
本研究存在不足：（1）血EOS%的稳定性会发生波动，因为它们在血液中的半衰期很短并且表现出日变化波动，通常在晚上达到峰值[2]。因此，于不同时间测量患者血EOS%水平可能会对结果造成差异。（2）本研究收集的样本量局限于我院某一时间段内住院的患者，样本量较少，且随访时间段仅为1年，研究结论仍需大样本的前瞻性研究及对多中心来源的数据进行荟萃分析来验证本研究结果。
综上所述，我们发现相对于血EOS%<2%的患者，外周血EOS%≥2%的中重度慢阻肺稳定期患者可以从吸入含糖皮质激素三联疗法中获益更多，用药过程中发生急性加重的次数更少。本研究为今后临床使用血EOS%作为标志物，指导ICS治疗中重度慢阻肺稳定期患者的研究提供了基础，更有利于为慢阻肺患者使用含ICS的联合治疗提供个体化方案。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重是慢阻肺患者死亡的主要原因，也是导致医疗经济高负担的关键因素[1]。既往认为中性粒细胞的活化和聚集是慢阻肺炎症过程的一个重要环节，但近年来发现无论是在病情稳定期还是加重期，均于慢阻肺患者的气道、组织及循环中发现了嗜酸性粒细胞的参与[2-3]。慢阻肺治疗的主要药物包括支气管舒张剂［长效β2激动剂（LABA）、长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）］和吸入性糖皮质激素（ICS）。然而，慢阻肺作为一种异质性疾病，其异质性导致个体间ICS受益程度的差异，因此应根据具体情况帮助不同患者选择最合适的治疗方法。故开展了随访性研究，分析比较了含糖皮质激素三联疗法（ICS-LABA-LAMA）与双长效支气管舒张剂二联疗法（LABA-LAMA）对具有不同血嗜酸性粒细胞百分比（EOS%）水平的中重度慢阻肺患者急性加重频率、肺功能及肺炎发生率的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集2020年1月1日至2020年3月31日在郑州大学第二附属医院呼吸与危重症学科住院治疗的中重度慢阻肺稳定期患者。患者特征需满足以下条件：① 年龄≥40岁，性别不限；② 入院主要诊断是中重度慢阻肺，诊断标准符合GOLD2020提议[4]，其中肺功能标准是给予支气管舒张剂后第1秒用力呼气容积（FEV1）与用力肺活量的比值<70%；③ 患者身体条件可良好的配合完成肺功能检查且病例资料完整；④ 签署书面知情同意书者。排除标准：① 合并有哮喘疾病；② 在筛选前1个月患者出现病情加重且至入组时仍未缓解或在筛选后30 d内接受了口服糖皮质激素治疗；③ 严重的其他疾病如肿瘤、急性冠脉综合征等影响本研究正常进行者；④ 有糖皮质激素使用禁忌证的患者。研究经医院医学伦理委员会审核通过（伦审批件号：2021200）。
1.2 方法
选取我院呼吸与危重症学科2020年1月至2020年3月以中重度慢阻肺为第一诊断入院的患者213例，其中156例同意并参与了后续随访工作，排除肺功能测量条件不合格者7例，合并哮喘疾病者13例，有糖皮质激素使用禁忌证者12例，最终共纳入124例研究对象。患者发生急性加重定义为呼吸系统症状恶化超出日常变异，主要症状为呼吸困难加重，常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色和（或）黏度改变以及发热等，也可出现心悸、全身不适、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和意识不清等症状。辅助性胸部X线片（和）或胸部CT、C反应蛋白和（或）降钙素原用于诊断肺炎。参考文献［5］方法，以2%为血EOS%的临界点，将最终纳入研究的124例中重度慢阻肺稳定期患者根据血EOS%分为A组（EOS%<2%）和B组（EOS%≥2%），使用随机数字表法将A、B两组分别随机分为A1、A2和B1、B2四组亚组，并使用信封法保存分组序列信息以减少选择偏倚，A1、B1组患者用药为乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂（62.5 µg：25 µg，1吸，qd）二联双长效支气管舒张剂，A2、B2患者用药为氟替美维吸入粉雾剂（100 µg：62.5 µg：25 µg，1吸，qd）三联制剂，即A1组（EOS%<2%，二联疗法）25例，A2组（EOS%<2%，三联疗法）34例，B1组（EOS%≥2%，二联疗法）34例，B2组（EOS%≥2%，三联疗法）31例。记录患者一般资料，包括性别、年龄、吸烟时长、戒烟时长、入院24 h内血EOS%、肺功能及过去1年内患者发生急性加重的次数。住院期间及出院后嘱A1、B1组患者规律吸入乌美溴铵维兰特罗吸入粉剂，A2、B2患者规律吸入氟替美维吸入粉雾剂，患者出院后进行每两周1次、为期1年的电话随访，记录患者随访1年间急性加重的次数、肺炎发生率，并在随访结束后再次测量患者的肺功能。比较A、B两组患者在随访1年间急性加重的次数、住院第1天至随访结束FEV1占预计值百分比（FEV1%pred）的变化以及肺炎发生率。
1.3 统计学方法
采用SPSS 23.0统计软件。计量资料行正态性检验和方差齐性检验，符合正态分布且方差齐性的计量资料的数据以均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布的变量以中位数（四分位数间距）［M（Q）］表示。组间比较：服从正态分布的多组资料比较采用单因素方差分析或χ2检验，不服从正态分布的多组资料比较采用Aruskal-Wallis秩和检验，组内治疗前后比较：肺炎发生率使用χ2检验，FEV1%pred变化使用t检验或秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。采用SAS9.4软件分析。对于符合负二项分布的患者年均急性加重次数，使用负二项回归比较组内及组间治疗期间年均急性加重次数的差异。
2 结果
2.1 一般情况
本研究共纳入124例患者，根据血EOS%将患者分为A组（EOS%<2%）和B组（EOS%≥2%），再将A、B两组分别随机分为A1、A2和B1、B2四组亚组，A1、B1组患者用药为二联双长效支气管舒张剂，A2、B2患者用药为含糖皮质激素三联制剂，即A1组（EOS%<2%，二联疗法）25例，A2组（EOS%<2%，三联疗法）34例，B1组（EOS%≥2%，二联疗法）34例，B2组（EOS%≥2%，三联疗法）31例。四组间性别、年龄、吸烟情况、入院时平均FEV1%pred以及过去1年平均急性加重次数结果比较，差异均无统计学意义（P>0.05，表1）。
表1
四组患者一般临床资料比较（）
2.2 急性加重次数
在血EOS%<2%的患者中，随访1年内A2组比A1组的急性加重率减少了4%（平均每例患者每年急性加重次数1.080比1.125次；P=0.3527），患者急性加重次数差异无统计学意义。在血EOS%≥2%的患者中，随访1年内B2组比B1组的急性加重率减少了40%（平均每例患者每年0.875比1.471次；P=0.0278），患者急性加重次数差异有统计学意义。在同样使用含糖皮质激素三联疗法的患者中，随访1年内B2组比A2组的急性加重率较少了19%（平均每例患者每年急性加重次数0.875比1.080次，P=0.0462），患者急性加重次数差异有统计学意义。
2.3 肺功能
对于血EOS%<2%的患者，A1组治疗前后FEV1%pred变化差异为（3.56±1.66）%，A2组治疗前后FEV1%pred变化差异为（3.77±1.90）%，A1与A2组治疗前后FEV1%pred变化差异无统计学意义（F=0.232，P=0.660）。血EOS%≥2%的患者，B1组前后FEV1%pred变化差异为（3.47±1.70）%，B2组治疗前后FEV1%pred变化差异为（3.70±1.94）%，B1与B2组治疗前后FEV1%pred变化差异无统计学意义（F=0.794，P=0.594）。对同样使用含糖皮质激素三联疗法的患者，A2组与B2组治疗前后FEV1%pred变化差异无统计学意义（F=0.171，P=0.666）。
2.4 肺炎发生率
对于血EOS%<2%的患者，随访1年内A1组的肺炎发生率为16.0%，A2组的肺炎发生率为17.6%，A1与A2组随访1年内患者的肺炎发生率差异无统计学意义（χ2=0.028，P=0.868）。对血EOS%≥2%的患者，B1组的肺炎发生率为14.7%，B2组的肺炎发生率为19.4%，B1与B2组随访1年内患者的肺炎发生率差异无统计学意义（χ2=0.249，P=0.618）。对同样使用含糖皮质激素三联疗法的患者，A2组与B2组随访1年内患者的肺炎发生率差异无统计学意义（χ2=0.031，P=0.859）。
3 讨论
慢阻肺急性加重是慢阻肺患者肺功能恶化、生活质量下降、急诊就诊次数和慢阻肺相关死亡率增加的主要原因。慢阻肺急性加重的炎症特征是典型的中性粒细胞性炎症，目前研究证明嗜酸性气道炎症也存在[3, 6]，炎症性气道疾病中EOS的增多与全因死亡率增加有关[7-8]。Bafadhel等[9]于2011年首次提出了慢阻肺加重表型，其中包括痰嗜酸性粒细胞增多的加重表型，并证明外周血EOS%是痰嗜酸性粒细胞增多的敏感生物标志物，且慢阻肺急性加重时痰与血EOS%之间存在正相关性，并与糖皮质激素治疗的良好反应有关[10]。多项研究表明，将2%用作指定阈值作为血EOS%的临界点，对预测嗜酸性粒细胞相关的气道炎症以及嗜酸性粒细胞相关的慢阻肺急性加重非常敏感[5, 9, 11]，因此本研究选用2%作为临界值对外周血EOS%进行二分法，用于指导慢阻肺稳定期患者使用含糖皮质激素三联疗法的治疗。目前的研究多显示慢阻肺急性加重患者住院期间血嗜酸性粒细胞计数对患者病程、住院费用、糖皮质激素使用情况等的影响[12-13]，而根据血EOS%水平将其分为高EOS%组和低EOS%组，并比较组内与组间使用二联用药及三联用药过程中患者急性加重次数以及药物不良反应事件发生的研究在国内较少。
在健康个体中，外周血及组织中存在少量嗜酸性粒细胞，它们与寄生虫感染密切相关，也与过敏性疾病和自身免疫性疾病相关。当嗜酸性粒细胞被招募或激活时会产生强大的促炎作用，包括激活促进气道损伤的介质破坏上皮屏障。嗜酸性粒细胞炎症可能导致慢阻肺恶化的机制尚不清楚，但可能是水肿、气道重塑、黏液产生和气道形状改变的共同作用[2]。目前已知糖皮质激素可诱发单核巨噬细胞对凋亡的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞产生强大的吞噬作用，且可以显著抑制嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞的活化，抑制其炎症因子如嗜酸性阳离子蛋白、白细胞介素-5等释放从而发挥抗炎作用[14]。Pascoe等[15]进行的一项为期52周的IMPACT研究表明与非ICS双长效支气管舒张剂相比，含ICS的治疗方案在降低中、重度慢阻肺患者急性加重率方面的获益程度与血液嗜酸性粒细胞计数成比例增加。在本研究中发现，血EOS%≥2%的中重度慢阻肺稳定期患者中，接受含糖皮质激素三联疗法的患者急性加重次数相较于二联疗法患者明显减少；同样接受含糖皮质激素三联疗法时，血EOS%≥2%的患者急性加重次数相较于EOS%<2%的患者明显减少。本研究表明含糖皮质激素三联疗法可以有效降低血EOS%≥2%的中重度慢阻肺患者的急性加重率，对中重度慢阻肺患者的个体化治疗具有一定的意义。
ICS可导致肺炎的风险虽已得到证实[15-16]，但本研究结果中无论血EOS%高低，接受含糖皮质激素三联疗法与双效支气管舒张剂二联疗法的患者肺炎发生率相似，我们推测其可能原因是本研究属于单中心研究且研究样本量相对较小导致的研究结果发生偏移。本研究的结论与一些事后研究结果一致[17]，而且目前尚未有证据表明血嗜酸性粒细胞计数与肺炎发生率之间有任何关系。
Pascoe等[18]的事后分析研究了基线血嗜酸性粒细胞计数与FEV1可逆性之间的关系，未发现任何相关性。与上述研究相一致，在本研究显示血EOS%水平与肺功能改善之间缺乏联系，即无论血EOS%如何，接受含糖皮质激素三联疗法的患者与双效支气管舒张剂二联疗法的患者治疗前后FEV1改善均无明显差异，考虑这可能与慢阻肺是一种进展性疾病有关。随着病情的变化，由于气道阻塞、气道重构导致呼气延长，FEV1也会随之降低[19]。这也可能预示着药物虽可改善患者气道气流受阻，却无法从根本上改变慢阻肺患者的病理进程。
此外，虽然血液中EOS%水平可以预测中重度慢阻肺稳定期患者对ICS治疗的反应性，但ICS治疗的目标不是减少血液中的EOS%[2]。这表明虽然血EOS%可能成为预测ICS治疗反应的生物标志物，但却不受ICS治疗的影响。
本研究存在不足：（1）血EOS%的稳定性会发生波动，因为它们在血液中的半衰期很短并且表现出日变化波动，通常在晚上达到峰值[2]。因此，于不同时间测量患者血EOS%水平可能会对结果造成差异。（2）本研究收集的样本量局限于我院某一时间段内住院的患者，样本量较少，且随访时间段仅为1年，研究结论仍需大样本的前瞻性研究及对多中心来源的数据进行荟萃分析来验证本研究结果。
综上所述，我们发现相对于血EOS%<2%的患者，外周血EOS%≥2%的中重度慢阻肺稳定期患者可以从吸入含糖皮质激素三联疗法中获益更多，用药过程中发生急性加重的次数更少。本研究为今后临床使用血EOS%作为标志物，指导ICS治疗中重度慢阻肺稳定期患者的研究提供了基础，更有利于为慢阻肺患者使用含ICS的联合治疗提供个体化方案。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
