引用本文： 韩姗姗, 王瑾, 贠秀俐. 无创正压通气治疗慢性阻塞性肺疾病合并呼吸衰竭失败危险因素的Meta分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(10): 694-702. doi: 10.7507/1671-6205.202105035 复制
无创正压通气（NPPV）能够明显降低气管插管率，缩短住院时间，避免有创通气并发症如气道损伤和呼吸机相关性肺炎，已经被广泛应用于慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重合并呼吸衰竭的患者[1-2]。然而，部分患者因NPPV治疗失败而转为气管插管或有创机械通气，轻中度呼吸衰竭患者NPPV治疗失败率为20%～30%[3-4]，重度呼吸衰竭NPPV治疗失败率为38%～62%[5]。NPPV治疗失败导致气管插管时机延迟，延误治疗时间，使患者病死率增加[6]。因此，明确NPPV治疗失败的危险因素能够准确识别NPPV治疗效果不佳的慢阻肺患者，并及时转为有创机械通气，提高救治率。目前国内外学者对NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素进行研究，但研究结果不全面，每项研究仅发现2～3项危险因素，且结果存在一定差异[7-8]。本研究通过对NPPV治疗失败的危险因素进行Meta分析，为临床早期预防无创正压通气失败并进行早期干预提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
纳入标准：（1）研究对象为接受NPPV治疗的慢阻肺合并呼吸衰竭的患者；（2）研究类型为病例对照研究或队列研究；（3）研究内容为NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素或预测因素；（4）2项及以上临床研究报告的危险因素，且各项研究的危险因素定义基本相似；（5）语种为中文或英文。排除标准：（1）慢阻肺合并肺炎等其他呼吸系统基础疾病的患者；（2）总样本量不超过20例；（3）只有摘要无法获取全文；（4）原始文献数据无法提取或转换；（5）文献质量评价得分<5分；（6）重复发表过的文章。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、中国知网、万方、维普、CMB数据库。中文检索式为（“慢性阻塞性肺疾病”OR“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”OR“慢性阻塞性气道疾病”）AND（“呼吸衰竭”）AND（“无创正压通气”OR“无创机械通气”）AND（“危险因素”OR“影响因素”OR“相关因素”OR“预测因素”）。英文检索式为（“chronic obstructive pulmonary disease” OR “chronic obstructive airway disease” OR “acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease” OR “COPD” OR “COAD” OR “AECOPD”）AND（“Respiratory Failure” OR “Respiratory Depression” OR “ Ventilatory Depression” OR “RF”）AND（“Non Positive Pressure Ventilaton” OR “NPPV” OR “Non Invasive Positive Pressure Ventilaton” OR “ NIPPV”）AND（“risk factors” OR “associate factors” OR “relevant factors” OR “predictors”）。
1.3 文献筛选与资料提取
所有文献均导入Endnote X9软件，由2名研究者独立按照纳排标准，通过阅读文献题目、摘要及全文来筛选，如对纳入文献有争议，通过互相讨论或咨询第三方进行判断。提取文献内容包括第一作者、发表时间、研究地点、样本量（对照组/病例组）、研究设计方法、危险因素。
1.4 文献质量评价
由2名研究者采用纽卡斯尔–渥太华量表（Newcastle．Ottawa Scale，NOS）[9]独立对纳入文献进行质量评价。此量表共3项内容（研究人群选择、组间可比性、暴露因素）8个条目，病例对照研究和队列研究分别有对应的评价标准，总分为9分，不低于6分为高质量文献。评价完成后两名研究者再次对比结果，如遇分歧通过讨论或咨询第三方协助判断。
1.5 统计学方法
采用RevMan 5.3软件对纳入文献进行Meta分析。二分类资料采用优势比（OR），连续性变量使用均数差（MD），计算95%可信区间（95%CI）。先对其进行异质性检验，如果P≥0.1，I2≤50%，则各项研究有同质性，可通过固定效应模型分析；如果P<0.1，I2>50%，则说明各项研究有异质性，若无明显临床异质性，采用随机效应模型分析。评估文献发表偏倚，用RevMan 5.3软件描绘漏斗图，若漏斗图较为对称，则无发表偏倚。若不对称，则存在一定的发表偏倚。对各研究进行敏感性分析，比较固定效应模型和随机效应模型所得结果的差异性，判断研究结果的稳定性。
2 结果
2.1 文献检索结果
初步检索文献获得431篇，去除重复文献获得324篇，阅读题目及摘要后获得文献76篇，再次阅读全文，排除不符合纳入标准的58篇，最终纳入19篇文献[7-8, 10-26]。其中中文文献13篇[8, 10-21]，英文文献6篇[7, 22-26]）。流程图见图1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入文献基本特征和质量评价
共纳入19篇文献，病例对照研究11篇，队列研究8篇，共计3 418例研究对象，病例组877例，对照组2 541例。文献质量评价得分，19篇文献不低于6分，为高质量文献。纳入研究基本特征见表1，文献质量评价得分见表2。
表1
纳入文献基本特征
表2
纳入文献质量评价得分（分）
2.3 Meta分析结果
2.3.1 患者一般因素
共4个研究[17, 22-23, 26]（1463例）报道了年龄与NPPV治疗失败的关系。各研究存在异质性（χ²=43.49，P<0.00001，I2=93%），经敏感性分析去掉何俊俏[17]的研究后，各研究不存在异质性（χ²=2.93，P=0.23，I2=32%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示高龄是NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素（MD=2.40，95%CI 1.30～3.51，P<0.0001）。
共4个研究[7-8, 11, 25]（417例）报道了BMI与NPPV治疗失败的关系。各研究存在异质性（χ²=27.66，P<0.00001，I2=89%），经敏感性分析去掉Soliman等[7]的研究后，各研究不存在异质性（χ²=0.54，P=0.76，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示低BMI是NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素（MD=–3.64，95%CI –5.11～–2.18，P<0.00001）。森林图以年龄为例，结果见图2。
图2
年龄对NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败影响的Meta分析结果
2.3.2 患者急性生理因素
共12个研究[10-12, 14-15, 17, 19-21, 24-26]（2312例）报道了APACHEⅡ评分与NPPV治疗失败的关系。各研究存在异质性（χ²=78.29，P<0.00001，I2=86%），经敏感性分析去掉何炜等[14]和Confalonieri等[26]的研究后，按照呼吸机使用模式进行分类，各亚组组内不存在异质性，两亚组存在异质性，呼吸机使用模式为异质性来源之一，采用随机效应模型进行合并分析。结果显示高APACHEⅡ评分是NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素（MD=7.11，95%CI 4.80～9.43，P<0.00001）。
共6个研究[7, 10, 13, 17-18, 22]（915例）报道了治疗前高PCO2与NPPV治疗失败的关系，各研究存在异质性（χ²=63.58，P<0.00001，I2=92%），经敏感性分析去掉王金荣等[18]和Cui等[22]的研究后，各研究不存在异质性（χ²=2.94，P=0.4，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示高PCO2是NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素（MD=5.05，95%CI 2.72～7.38），P<0.000）。
共6个研究[7,
共5个研究[11-12, 21, 23, 26]（1503例）报道了GCS评分与NPPV治疗失败的关系，各研究存在异质性（χ²=8.79，P=0.07，I2=55%），经敏感性分析去掉徐丽娜等[11]的研究后，各研究不存在异质性（χ²=0.74，P=0.86，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示低GCS评分是NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素（MD=–2.09，95%CI –2.44～–1.75，P<0.00001）。
共5个研究[13, 19, 23-24, 26]（1519例）报道了治疗前RR与NPPV治疗失败的关系，各研究存在异质性（χ²=13.13，P=0.01，I2=70%），经敏感性分析去掉叶静凡等[19]和Confalonieri等[26]的研究后，各研究不存在异质性（χ²=1.28，P=0.53，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示治疗前高RR是NPPV治疗失败的危险因素（MD=7.02，95%CI 4.95～9.09，P<0.00001）。
有5个研究[8, 11, 14, 16, 25]（702例）报道了白蛋白与NPPV治疗失败的关系，各研究存在异质性（χ²=16.88，P=0.002，I2=76%），经敏感性分析去掉何炜等[14]和熊新发[16]的研究后，不存在异质性（χ²=1.39，P=0.5，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示低白蛋白是NPPV治疗失败的危险因素（MD=–2.69，95%CI –3.89～–1.49，P<0.0001）。
有2项研究[12, 18]（461例）报道了CRP与NPPV治疗的关系，各研究不存在异质性（χ²=0.07，P=0.79，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示高CRP是NPPV治疗失败的危险因素（MD=31.72，95%CI 28.25～35.20，P<0.00001）。森林图以APACHEⅡ评分为例，结果见图3。
图3
APACHEⅡ评分对NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败影响的Meta分析结果
2.3.3 患者并发症因素
仅有2个病例对照研究[14, 16]（312例）报道了肾功能不全、排痰障碍、呕吐物误吸与NPPV治疗的关系，各研究不存在异质性，肾功能不全（χ²=0.04，P=0.83，I2=0%）、排痰障碍（χ²=0.02，P=0.89，I2=0%）、呕吐物误吸（χ²=0.21，P=0.64，I2=0%），均采用固定效应模型进行合并分析。结果显示肾功能不全（OR=1.78，95%CI 1.05～3.30，P=0.03）、排痰障碍（OR=20.82，95%CI 10.63～40.78，P<0.00001）、呕吐物误吸（OR=10.53，95%CI 4.65～23.84，P<0.00001）是NPPV治疗失败的危险因素。森林图以肾功能不全为例，结果见图4。
图4
肾功能不全对NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败影响的Meta分析结果
2.4 敏感性分析
对异质性低的危险因素进行固定与随机效应模型转换，比较两种模型的结果，表3显示两者OR/MD值比较接近，说明敏感性较低，分析结果较为稳定可靠。
表3
敏感性分析结果
2.5 发表偏倚分析
当纳入研究数量超过10篇，则通过漏斗图进行发表偏倚分析，本文以APACHEⅡ评分为例作漏斗图，结果显示圆圈分布于漏斗图的上部且向中间集中，中线两边较为对称，表明发表偏倚较小。结果见图5。
图5
APACHEⅡ评分发表偏倚漏斗图
3 讨论
3.1 NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的一般因素
高龄、低BMI是NPPV治疗慢阻肺患者合并呼吸衰竭失败的危险因素。老年患者NPPV治疗失败原因是随着年龄的增长，患者合并心血管疾病的概率上升，导致心脏及呼吸功能严重障碍，从而进一步加重缺氧和CO2潴留，进而影响NPPV治疗效果[27]。因老年患者身体机能较差，疾病恢复能力较弱，可耐受性低，使用NPPV治疗需要较多关注。进行Meta分析时，各研究异质性存在异质性，经敏感性分析发现何俊俏[17]的研究为异质性来源，进一步分析此项研究发现纳入研究对象年龄范围为42～74岁，为中老年人群，而其他研究纳入研究对象大多为老年人，纳入研究对象年龄差异为研究的异质性来源。BMI低表明患者营养状况差，导致呼吸肌力量不足，运动耐力差，影响肺部呼吸功能，进而影响NPPV的治疗效果。Hallin等[28]发现BMI<20 kg/m2的患者比BMI高的患者死亡风险更高。但有研究发现BMI较高是NPPV治疗慢阻肺急性加重合并呼吸衰竭失败的危险因素[7]。肥胖者单位脂肪组织的血流量减少，导致组织血液供应减少，最终相对缺氧和炎症反应增加[29]。与本研究结果不一致，但可能低BMI和高BMI都是危险因素，只有正常范围的BMI才有利于NPPV的治疗，后续需要更多的高质量的队列研究去验证BMI对NPPV治疗效果的影响。
3.2 NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的急性生理因素
高APACHEⅡ评分、治疗前高PCO2、治疗前低pH值、低GCS评分、治疗前高呼吸频率、低白蛋白、高CRP是NPPV治疗慢阻肺患者合并呼吸衰竭失败的危险因素。
APACHEⅡ评分包括急性生理学评分、慢性健康状态评分及年龄评分三部分，随着分值的增高病情随之加重，死亡风险也会变高，是评估患者病情、预后和疗效的常用指标。杜崇军[30]发现高APACHEⅡ评分是NPPV治疗慢阻肺急性加重合并呼吸衰竭失败的危险因素，与本研究结果一致，但各研究间存在较大异质性。对纳入研究按照无创呼吸机使用模式（S/T模式、PSV+PEEP模式）进行亚组分析，结果显示各亚组组内不存在异质性。PSV+PEEP模式适用于有自由呼吸的患者，当患者无自主呼吸或自主呼吸很弱不能触发呼吸机则可能发生窒息；而S/T模式在患者自主呼吸强时使用S模式工作，自主呼吸弱或无使用T模式工作。因患者自主呼吸情况不同，各研究选择无创呼吸机使用模式不同，成为研究的异质性来源之一。
PCO2能够反映肺泡通气量的改善程度，其值越高，通气水平越差，呼吸肌疲劳越严重，呼吸机要克服更多的呼吸负荷，从而加重治疗的复杂性。Plant等[31]的前瞻性研究表明治疗前PaCO2值与NIPPV治疗失败密切相关，是NPPV治疗效果的预测指标之一。
酸碱平衡紊乱会导致严重的并发症，会严重到变成危及生命的危险因素。Confalonieri等[26]发现治疗前pH<7.25是NPPV治疗失败的危险因素，pH<7.2需要插管。而叶静凡等[19]提出NPPV治疗2 h后pH值<7.25是NPPV失败的独立危险因素。低pH值是NPPV失败的危险因素，但pH值随着治疗时间的变化是否影响到NPPV治疗效果还需要进一步验证。因各研究间存在异质性，按照研究类型（队列研究、病例对照研究）进行亚组分析，各亚组组内不存在异质性，两亚组存在异质性，研究类型为异质性来源之一。
GCS评分是用来记录患者意识状况和神经系统状况变化的工具，能客观、量化地反映患者的整体病情变化和机体状态，广泛适用于慢阻肺合并呼吸衰竭的患者[32]。GCS评分越低，患者意识水平越差，自主排痰能力减弱，肺泡通气不足，呼吸肌负荷和氧耗量增加。意识弱也会导致人机协调性差，影响NPPV治疗效果。因各研究异质性较大，进行敏感性分析发现徐丽娜等[11]的研究为异质性来源，分析原因可能是纳入研究对象病情较为严重，患者意识水平下降，GCS评分与其他研究差距较大。
长期缺氧和CO2潴留使机体处于代偿状态，呼吸频率能反映呼吸储备和呼吸衰竭程度。高呼吸频率使人机协调性差，同时呼吸频率升高使得吸气时间缩短，从而加重呼吸负荷，呼吸衰竭进一步加重，影响NIPPV治疗的效果。
慢阻肺是一种慢性消耗性疾病，患者因心情焦虑、应激反应等能量消耗增加，若摄入能量不足则出现营养不良。当慢阻肺患者合并呼吸衰竭时营养不良更加严重。而白蛋白低，营养状况差，不能给呼吸肌提供足够的能量，影响肺功能，影响NPPV治疗效果。Pacilli等[33]发现NPPV治疗慢阻肺急性加重合并呼吸衰竭失败最重要的危险因素是血清白蛋白的水平，与本研究结果一致。对各研究进行敏感性分析发现何炜等[14]和熊新发[16]的研究为异质性来源，对这两项研究进行分析发现纳入研究对象白蛋白水平严重低下，分析原因可能是纳入研究对象与其他研究相比存在更加严重的营养不良。
CRP是先天免疫反应的组成部分之一，是具有代表性的系统炎症生物标志物，反映了个体炎症的全身系统负担[34]。CRP升高，相关能量代谢受损，Miniati等[35]通过对200例慢阻肺患者进行随访研究发现高CRP是气道阻塞的独立预测因素，会增加患者死亡风险。有研究同样也发现入院时高CRP浓度与NPPV治疗呼吸衰竭失败相关[36]。因此，在治疗前应充分评估患者的生理指标，准确识别NPPV治疗效果不佳的慢阻肺患者，及时转为有创机械通气，提高救治率。
3.3 NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的并发症因素
肾功能不全、排痰障碍、呕吐物误吸是NPPV治疗慢阻肺患者合并呼吸衰竭失败的危险因素。肾脏无法及时代偿过高的CO2，pH值会降低，加重呼吸性酸中毒，从而影响NPPV的治疗效果。研究表明存在急性肾功能衰竭等严重并发症会使NPPV治疗的失败率增高[37]。不可逆性的气道阻塞是慢阻肺的发病基础，痰液引流不畅则是慢阻肺患者出现呼吸衰竭的重要原因之一[38]。在进行NPPV治疗时，应定期将呼吸机和面罩的连接予以断开，使得患者能主动进行咳嗽，确保痰液引流动作始终处于通畅状态，避免阻塞气道，降低NPPV治疗失败的风险。呕吐物误吸使呼吸气道发生严重梗阻或狭窄，症状轻者吸入气流明显减少，造成人机对抗等，症状严重者可迅速死亡[39]。慢阻肺合并呼吸衰竭时，维持整个呼吸周期气道的通畅，是挽救患者生命的重要途径。在进行NPPV治疗时，医务人员要对患者进行病情监测，避免出现呕吐物误吸的发生，确保呼吸道处于通畅状态，从而避免治疗失败。
3.4 研究不足
本研究纳入文献语言仅为中文和英文，可能存在一定程度的语言偏倚。纳入研究地区大多在中国，其他地区研究较少。部分危险因素纳入研究异质性较大，可能是由于各地区经济文化背景及医疗环境等存在差异。因研究设计类型不同引起的样本量差异较大也可能是异质性的来源。部分文献纳入数量较少，仅有2篇，结果需要进一步验证。本研究还发现空腹血糖、营养评分、治疗2～4 h后pH值、PCO2等的变化情况也对NPPV治疗效果存在一定影响，但由于纳入文献数量不足或数据不同无法合并Meta分析。因此，后续应该开展控制混杂因素的多地区、大样本的前瞻性研究，能够更加科学、全面的评估NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
无创正压通气（NPPV）能够明显降低气管插管率，缩短住院时间，避免有创通气并发症如气道损伤和呼吸机相关性肺炎，已经被广泛应用于慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重合并呼吸衰竭的患者[1-2]。然而，部分患者因NPPV治疗失败而转为气管插管或有创机械通气，轻中度呼吸衰竭患者NPPV治疗失败率为20%～30%[3-4]，重度呼吸衰竭NPPV治疗失败率为38%～62%[5]。NPPV治疗失败导致气管插管时机延迟，延误治疗时间，使患者病死率增加[6]。因此，明确NPPV治疗失败的危险因素能够准确识别NPPV治疗效果不佳的慢阻肺患者，并及时转为有创机械通气，提高救治率。目前国内外学者对NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素进行研究，但研究结果不全面，每项研究仅发现2～3项危险因素，且结果存在一定差异[7-8]。本研究通过对NPPV治疗失败的危险因素进行Meta分析，为临床早期预防无创正压通气失败并进行早期干预提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
纳入标准：（1）研究对象为接受NPPV治疗的慢阻肺合并呼吸衰竭的患者；（2）研究类型为病例对照研究或队列研究；（3）研究内容为NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素或预测因素；（4）2项及以上临床研究报告的危险因素，且各项研究的危险因素定义基本相似；（5）语种为中文或英文。排除标准：（1）慢阻肺合并肺炎等其他呼吸系统基础疾病的患者；（2）总样本量不超过20例；（3）只有摘要无法获取全文；（4）原始文献数据无法提取或转换；（5）文献质量评价得分<5分；（6）重复发表过的文章。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、中国知网、万方、维普、CMB数据库。中文检索式为（“慢性阻塞性肺疾病”OR“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”OR“慢性阻塞性气道疾病”）AND（“呼吸衰竭”）AND（“无创正压通气”OR“无创机械通气”）AND（“危险因素”OR“影响因素”OR“相关因素”OR“预测因素”）。英文检索式为（“chronic obstructive pulmonary disease” OR “chronic obstructive airway disease” OR “acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease” OR “COPD” OR “COAD” OR “AECOPD”）AND（“Respiratory Failure” OR “Respiratory Depression” OR “ Ventilatory Depression” OR “RF”）AND（“Non Positive Pressure Ventilaton” OR “NPPV” OR “Non Invasive Positive Pressure Ventilaton” OR “ NIPPV”）AND（“risk factors” OR “associate factors” OR “relevant factors” OR “predictors”）。
1.3 文献筛选与资料提取
所有文献均导入Endnote X9软件，由2名研究者独立按照纳排标准，通过阅读文献题目、摘要及全文来筛选，如对纳入文献有争议，通过互相讨论或咨询第三方进行判断。提取文献内容包括第一作者、发表时间、研究地点、样本量（对照组/病例组）、研究设计方法、危险因素。
1.4 文献质量评价
由2名研究者采用纽卡斯尔–渥太华量表（Newcastle．Ottawa Scale，NOS）[9]独立对纳入文献进行质量评价。此量表共3项内容（研究人群选择、组间可比性、暴露因素）8个条目，病例对照研究和队列研究分别有对应的评价标准，总分为9分，不低于6分为高质量文献。评价完成后两名研究者再次对比结果，如遇分歧通过讨论或咨询第三方协助判断。
1.5 统计学方法
采用RevMan 5.3软件对纳入文献进行Meta分析。二分类资料采用优势比（OR），连续性变量使用均数差（MD），计算95%可信区间（95%CI）。先对其进行异质性检验，如果P≥0.1，I2≤50%，则各项研究有同质性，可通过固定效应模型分析；如果P<0.1，I2>50%，则说明各项研究有异质性，若无明显临床异质性，采用随机效应模型分析。评估文献发表偏倚，用RevMan 5.3软件描绘漏斗图，若漏斗图较为对称，则无发表偏倚。若不对称，则存在一定的发表偏倚。对各研究进行敏感性分析，比较固定效应模型和随机效应模型所得结果的差异性，判断研究结果的稳定性。
2 结果
2.1 文献检索结果
初步检索文献获得431篇，去除重复文献获得324篇，阅读题目及摘要后获得文献76篇，再次阅读全文，排除不符合纳入标准的58篇，最终纳入19篇文献[7-8, 10-26]。其中中文文献13篇[8, 10-21]，英文文献6篇[7, 22-26]）。流程图见图1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入文献基本特征和质量评价
共纳入19篇文献，病例对照研究11篇，队列研究8篇，共计3 418例研究对象，病例组877例，对照组2 541例。文献质量评价得分，19篇文献不低于6分，为高质量文献。纳入研究基本特征见表1，文献质量评价得分见表2。
表1
纳入文献基本特征
表2
纳入文献质量评价得分（分）
2.3 Meta分析结果
2.3.1 患者一般因素
共4个研究[17, 22-23, 26]（1463例）报道了年龄与NPPV治疗失败的关系。各研究存在异质性（χ²=43.49，P<0.00001，I2=93%），经敏感性分析去掉何俊俏[17]的研究后，各研究不存在异质性（χ²=2.93，P=0.23，I2=32%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示高龄是NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素（MD=2.40，95%CI 1.30～3.51，P<0.0001）。
共4个研究[7-8, 11, 25]（417例）报道了BMI与NPPV治疗失败的关系。各研究存在异质性（χ²=27.66，P<0.00001，I2=89%），经敏感性分析去掉Soliman等[7]的研究后，各研究不存在异质性（χ²=0.54，P=0.76，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示低BMI是NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素（MD=–3.64，95%CI –5.11～–2.18，P<0.00001）。森林图以年龄为例，结果见图2。
图2
年龄对NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败影响的Meta分析结果
2.3.2 患者急性生理因素
共12个研究[10-12, 14-15, 17, 19-21, 24-26]（2312例）报道了APACHEⅡ评分与NPPV治疗失败的关系。各研究存在异质性（χ²=78.29，P<0.00001，I2=86%），经敏感性分析去掉何炜等[14]和Confalonieri等[26]的研究后，按照呼吸机使用模式进行分类，各亚组组内不存在异质性，两亚组存在异质性，呼吸机使用模式为异质性来源之一，采用随机效应模型进行合并分析。结果显示高APACHEⅡ评分是NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素（MD=7.11，95%CI 4.80～9.43，P<0.00001）。
共6个研究[7, 10, 13, 17-18, 22]（915例）报道了治疗前高PCO2与NPPV治疗失败的关系，各研究存在异质性（χ²=63.58，P<0.00001，I2=92%），经敏感性分析去掉王金荣等[18]和Cui等[22]的研究后，各研究不存在异质性（χ²=2.94，P=0.4，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示高PCO2是NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素（MD=5.05，95%CI 2.72～7.38），P<0.000）。
共6个研究[7,
共5个研究[11-12, 21, 23, 26]（1503例）报道了GCS评分与NPPV治疗失败的关系，各研究存在异质性（χ²=8.79，P=0.07，I2=55%），经敏感性分析去掉徐丽娜等[11]的研究后，各研究不存在异质性（χ²=0.74，P=0.86，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示低GCS评分是NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素（MD=–2.09，95%CI –2.44～–1.75，P<0.00001）。
共5个研究[13, 19, 23-24, 26]（1519例）报道了治疗前RR与NPPV治疗失败的关系，各研究存在异质性（χ²=13.13，P=0.01，I2=70%），经敏感性分析去掉叶静凡等[19]和Confalonieri等[26]的研究后，各研究不存在异质性（χ²=1.28，P=0.53，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示治疗前高RR是NPPV治疗失败的危险因素（MD=7.02，95%CI 4.95～9.09，P<0.00001）。
有5个研究[8, 11, 14, 16, 25]（702例）报道了白蛋白与NPPV治疗失败的关系，各研究存在异质性（χ²=16.88，P=0.002，I2=76%），经敏感性分析去掉何炜等[14]和熊新发[16]的研究后，不存在异质性（χ²=1.39，P=0.5，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示低白蛋白是NPPV治疗失败的危险因素（MD=–2.69，95%CI –3.89～–1.49，P<0.0001）。
有2项研究[12, 18]（461例）报道了CRP与NPPV治疗的关系，各研究不存在异质性（χ²=0.07，P=0.79，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。结果显示高CRP是NPPV治疗失败的危险因素（MD=31.72，95%CI 28.25～35.20，P<0.00001）。森林图以APACHEⅡ评分为例，结果见图3。
图3
APACHEⅡ评分对NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败影响的Meta分析结果
2.3.3 患者并发症因素
仅有2个病例对照研究[14, 16]（312例）报道了肾功能不全、排痰障碍、呕吐物误吸与NPPV治疗的关系，各研究不存在异质性，肾功能不全（χ²=0.04，P=0.83，I2=0%）、排痰障碍（χ²=0.02，P=0.89，I2=0%）、呕吐物误吸（χ²=0.21，P=0.64，I2=0%），均采用固定效应模型进行合并分析。结果显示肾功能不全（OR=1.78，95%CI 1.05～3.30，P=0.03）、排痰障碍（OR=20.82，95%CI 10.63～40.78，P<0.00001）、呕吐物误吸（OR=10.53，95%CI 4.65～23.84，P<0.00001）是NPPV治疗失败的危险因素。森林图以肾功能不全为例，结果见图4。
图4
肾功能不全对NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败影响的Meta分析结果
2.4 敏感性分析
对异质性低的危险因素进行固定与随机效应模型转换，比较两种模型的结果，表3显示两者OR/MD值比较接近，说明敏感性较低，分析结果较为稳定可靠。
表3
敏感性分析结果
2.5 发表偏倚分析
当纳入研究数量超过10篇，则通过漏斗图进行发表偏倚分析，本文以APACHEⅡ评分为例作漏斗图，结果显示圆圈分布于漏斗图的上部且向中间集中，中线两边较为对称，表明发表偏倚较小。结果见图5。
图5
APACHEⅡ评分发表偏倚漏斗图
3 讨论
3.1 NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的一般因素
高龄、低BMI是NPPV治疗慢阻肺患者合并呼吸衰竭失败的危险因素。老年患者NPPV治疗失败原因是随着年龄的增长，患者合并心血管疾病的概率上升，导致心脏及呼吸功能严重障碍，从而进一步加重缺氧和CO2潴留，进而影响NPPV治疗效果[27]。因老年患者身体机能较差，疾病恢复能力较弱，可耐受性低，使用NPPV治疗需要较多关注。进行Meta分析时，各研究异质性存在异质性，经敏感性分析发现何俊俏[17]的研究为异质性来源，进一步分析此项研究发现纳入研究对象年龄范围为42～74岁，为中老年人群，而其他研究纳入研究对象大多为老年人，纳入研究对象年龄差异为研究的异质性来源。BMI低表明患者营养状况差，导致呼吸肌力量不足，运动耐力差，影响肺部呼吸功能，进而影响NPPV的治疗效果。Hallin等[28]发现BMI<20 kg/m2的患者比BMI高的患者死亡风险更高。但有研究发现BMI较高是NPPV治疗慢阻肺急性加重合并呼吸衰竭失败的危险因素[7]。肥胖者单位脂肪组织的血流量减少，导致组织血液供应减少，最终相对缺氧和炎症反应增加[29]。与本研究结果不一致，但可能低BMI和高BMI都是危险因素，只有正常范围的BMI才有利于NPPV的治疗，后续需要更多的高质量的队列研究去验证BMI对NPPV治疗效果的影响。
3.2 NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的急性生理因素
高APACHEⅡ评分、治疗前高PCO2、治疗前低pH值、低GCS评分、治疗前高呼吸频率、低白蛋白、高CRP是NPPV治疗慢阻肺患者合并呼吸衰竭失败的危险因素。
APACHEⅡ评分包括急性生理学评分、慢性健康状态评分及年龄评分三部分，随着分值的增高病情随之加重，死亡风险也会变高，是评估患者病情、预后和疗效的常用指标。杜崇军[30]发现高APACHEⅡ评分是NPPV治疗慢阻肺急性加重合并呼吸衰竭失败的危险因素，与本研究结果一致，但各研究间存在较大异质性。对纳入研究按照无创呼吸机使用模式（S/T模式、PSV+PEEP模式）进行亚组分析，结果显示各亚组组内不存在异质性。PSV+PEEP模式适用于有自由呼吸的患者，当患者无自主呼吸或自主呼吸很弱不能触发呼吸机则可能发生窒息；而S/T模式在患者自主呼吸强时使用S模式工作，自主呼吸弱或无使用T模式工作。因患者自主呼吸情况不同，各研究选择无创呼吸机使用模式不同，成为研究的异质性来源之一。
PCO2能够反映肺泡通气量的改善程度，其值越高，通气水平越差，呼吸肌疲劳越严重，呼吸机要克服更多的呼吸负荷，从而加重治疗的复杂性。Plant等[31]的前瞻性研究表明治疗前PaCO2值与NIPPV治疗失败密切相关，是NPPV治疗效果的预测指标之一。
酸碱平衡紊乱会导致严重的并发症，会严重到变成危及生命的危险因素。Confalonieri等[26]发现治疗前pH<7.25是NPPV治疗失败的危险因素，pH<7.2需要插管。而叶静凡等[19]提出NPPV治疗2 h后pH值<7.25是NPPV失败的独立危险因素。低pH值是NPPV失败的危险因素，但pH值随着治疗时间的变化是否影响到NPPV治疗效果还需要进一步验证。因各研究间存在异质性，按照研究类型（队列研究、病例对照研究）进行亚组分析，各亚组组内不存在异质性，两亚组存在异质性，研究类型为异质性来源之一。
GCS评分是用来记录患者意识状况和神经系统状况变化的工具，能客观、量化地反映患者的整体病情变化和机体状态，广泛适用于慢阻肺合并呼吸衰竭的患者[32]。GCS评分越低，患者意识水平越差，自主排痰能力减弱，肺泡通气不足，呼吸肌负荷和氧耗量增加。意识弱也会导致人机协调性差，影响NPPV治疗效果。因各研究异质性较大，进行敏感性分析发现徐丽娜等[11]的研究为异质性来源，分析原因可能是纳入研究对象病情较为严重，患者意识水平下降，GCS评分与其他研究差距较大。
长期缺氧和CO2潴留使机体处于代偿状态，呼吸频率能反映呼吸储备和呼吸衰竭程度。高呼吸频率使人机协调性差，同时呼吸频率升高使得吸气时间缩短，从而加重呼吸负荷，呼吸衰竭进一步加重，影响NIPPV治疗的效果。
慢阻肺是一种慢性消耗性疾病，患者因心情焦虑、应激反应等能量消耗增加，若摄入能量不足则出现营养不良。当慢阻肺患者合并呼吸衰竭时营养不良更加严重。而白蛋白低，营养状况差，不能给呼吸肌提供足够的能量，影响肺功能，影响NPPV治疗效果。Pacilli等[33]发现NPPV治疗慢阻肺急性加重合并呼吸衰竭失败最重要的危险因素是血清白蛋白的水平，与本研究结果一致。对各研究进行敏感性分析发现何炜等[14]和熊新发[16]的研究为异质性来源，对这两项研究进行分析发现纳入研究对象白蛋白水平严重低下，分析原因可能是纳入研究对象与其他研究相比存在更加严重的营养不良。
CRP是先天免疫反应的组成部分之一，是具有代表性的系统炎症生物标志物，反映了个体炎症的全身系统负担[34]。CRP升高，相关能量代谢受损，Miniati等[35]通过对200例慢阻肺患者进行随访研究发现高CRP是气道阻塞的独立预测因素，会增加患者死亡风险。有研究同样也发现入院时高CRP浓度与NPPV治疗呼吸衰竭失败相关[36]。因此，在治疗前应充分评估患者的生理指标，准确识别NPPV治疗效果不佳的慢阻肺患者，及时转为有创机械通气，提高救治率。
3.3 NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的并发症因素
肾功能不全、排痰障碍、呕吐物误吸是NPPV治疗慢阻肺患者合并呼吸衰竭失败的危险因素。肾脏无法及时代偿过高的CO2，pH值会降低，加重呼吸性酸中毒，从而影响NPPV的治疗效果。研究表明存在急性肾功能衰竭等严重并发症会使NPPV治疗的失败率增高[37]。不可逆性的气道阻塞是慢阻肺的发病基础，痰液引流不畅则是慢阻肺患者出现呼吸衰竭的重要原因之一[38]。在进行NPPV治疗时，应定期将呼吸机和面罩的连接予以断开，使得患者能主动进行咳嗽，确保痰液引流动作始终处于通畅状态，避免阻塞气道，降低NPPV治疗失败的风险。呕吐物误吸使呼吸气道发生严重梗阻或狭窄，症状轻者吸入气流明显减少，造成人机对抗等，症状严重者可迅速死亡[39]。慢阻肺合并呼吸衰竭时，维持整个呼吸周期气道的通畅，是挽救患者生命的重要途径。在进行NPPV治疗时，医务人员要对患者进行病情监测，避免出现呕吐物误吸的发生，确保呼吸道处于通畅状态，从而避免治疗失败。
3.4 研究不足
本研究纳入文献语言仅为中文和英文，可能存在一定程度的语言偏倚。纳入研究地区大多在中国，其他地区研究较少。部分危险因素纳入研究异质性较大，可能是由于各地区经济文化背景及医疗环境等存在差异。因研究设计类型不同引起的样本量差异较大也可能是异质性的来源。部分文献纳入数量较少，仅有2篇，结果需要进一步验证。本研究还发现空腹血糖、营养评分、治疗2～4 h后pH值、PCO2等的变化情况也对NPPV治疗效果存在一定影响，但由于纳入文献数量不足或数据不同无法合并Meta分析。因此，后续应该开展控制混杂因素的多地区、大样本的前瞻性研究，能够更加科学、全面的评估NPPV治疗慢阻肺合并呼吸衰竭失败的危险因素。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
