引用本文： 周鹏程, 夏前明, 余薇, 张传涛, 陈科伶, 唐文君, 李雪莲, 刘自军. 慢性阻塞性肺疾病相关性气管支气管软化症诊治进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(11): 820-826. doi: 10.7507/1671-6205.202105076 复制
气管支气管软化症（tracheobronchomalacia，TBM）是一种常见的良性气道狭窄疾病，主要与慢性炎症、气道压力变化等因素，导致软骨细胞变性、坏死，管壁失去支撑作用有关。特征性的表现为支气管镜或双相胸部CT检查时，气道管腔在吸气相通畅，呼气或咳嗽时管腔塌陷或闭塞，随呼吸运动呈现动态狭窄[1]。慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是导致成人TBM的常见疾病之一，国外研究显示慢阻肺合并TBM高达50%～69%[1-2]，而我国是慢阻肺高患病率和高负担国家，研究显示中国40岁以上人群慢阻肺患病率高达13.7%，大约近1亿患者[3]，且中国患者每年平均发生0.5～3.5次急性加重[4]，年人均疾病经济负担高达20107.58元，24.4%～24.8%的患者处于极高经济风险[5]。目前，中国慢阻肺合并TBM的研究报道较少，缺乏相关的流行病学调查，基于文献推测中国慢阻肺相关性TBM存在较大的漏诊和误诊可能。尽管慢阻肺的治疗药物不断推陈出新，但现有治疗手段仍旧不能扭转疾病持续进展的局面。研究显示，吸入糖皮质激素是慢阻肺患者发生TBM的关键因素，与没有吸入糖皮质激素和吸入低剂量糖皮质激素患者相比，长期吸入高剂量糖皮质激素的患者发生TBM风险分别高达3.5倍和2.9倍[6]；此外，高龄和使用长效抗胆碱能受体拮抗剂也是发生TBM的重要的危险因素，这使得慢阻肺的治疗更加充满挑战。尽管采用无创呼吸机持续气道正压通气、气道内支架植入、手术治疗等方法治疗有一些效果，但存在一些固有局限和难以克服的不良反应，有效的治疗药物报道也甚少。慢阻肺系慢性小气道阻塞性疾病，一旦合并中央气道软化，大小气道都存在不同的气道阻塞性改变，病情严重程度明显加重，预后不良。TBM是慢阻肺最严重的并发症之一，反复的气道狭窄导致通气功能障碍及分泌物引流不畅，不仅反复发生肺部感染，还会加速肺功能恶化和加重呼吸衰竭，甚至发生猝死。本文综述新近国内外慢阻肺相关性TBM的诊治进展，为进一步研究奠定基础。
1 病因及病理生理
TBM，又可简称为中央气道软化症，主要好发于气管、左右主支气管及右肺中间段支气管等中央气道，是儿童常见的先天性气道发育不全性疾病，而成人常见于气管插管或切开、气管外伤、气道结核、慢阻肺、支气管哮喘、甲状腺肿瘤、复发性多软骨炎或纵隔肿瘤等疾病（表1）。慢阻肺相关性TBM的发病机制不明，目前认为与气道慢性炎症、慢性组织缺氧或反复的气道压力变化等因素导致软骨细胞及基质退变有关。病变可导致气管壁和（或）膜部的结构变化，当管壁失去支撑作用或者膜部过度松弛时会引起气道狭窄或者塌陷，狭窄的气道会产生气体涡流、分泌物引流障碍及气道阻力增加，从而进一步加重慢阻肺的气体陷闭，降低肺顺应性及增加呼吸功耗，最终加重慢阻肺的病情，以致恶性循环。
表1
TBM病因［7］
2 流行病学
近年来，慢阻肺合并TBM逐渐受到重视，诊断率越来越高。Ernst 等[1]推测慢阻肺患者中TBM发病率高达50%。Heussel等[2]运用核磁共振研究23例慢阻肺患者气道管腔面积呼吸相时变化，结果16例诊断为气管上段软化症，发病率69%，而15名健康志愿者中只有5例诊断软化症。Loring等[8]运用支气管镜检查了80例慢阻肺患者，其中32例确诊为气管或支气管软化症。Sverzellati等[9]运用MDCT扫描动态呼气时气道内径变化，结果71例慢阻肺患者中38例（53%）诊断为气道软化症。Lee等[10]运用动态呼吸相CT扫描20例慢阻肺患者气道面积改变，其中11例诊断为气道软化症。O'Donnell等[11]运用64层螺旋CT研究慢阻肺平静呼气及用力呼气时气道变化情况，结果慢阻肺患者呼气时存在不同程度的气道塌陷，平静呼气时塌陷程度为17%±18%，用力呼气时可达62%±16%。上述研究表明慢阻肺是TBM最常见的危险因素之一，结果的差异也可能与方法不同、诊断标准未统一有关，依然有必要警示临床医生及研究人员在诊断慢阻肺时需要考虑是否合并TBM。
Matus等[12]对165名呼吸科医生关于TBM的相关知识进行了调查，结果显示77%的受访者能够正确回答TBM的定义；22%的受访者从未在患有咳嗽，咯痰、呼吸困难和反复感染的患者中考虑过TBM；如果肺功能检查正常，则有38%的患者未进行TBM的进一步评估；只有18%的人使用分类系统来描述TBM的严重性；在支气管镜检查中只有29%可以识别出TBM，而在计算机断层扫描中只有39%可以识别出TBM，调查揭示了呼吸科医师在正确地诊断和管理TBM方面存在认知不足，未来需要对临床医生尤其是呼吸科及放射科医师进行有关TBM的进一步教育，以增进对该病的认识和管理。目前国内慢阻肺相关性TBM的报道依然少见，缺乏相关的专项流行病学调查，可能与医疗卫生管理者及临床医生都对于这一问题的严重性认识不足有关。因此，国内慢阻肺相关性TBM的诊断存在较多的漏诊误诊。
3 临床表现
慢阻肺相关性TBM患者多有长期大剂量吸入激素治疗史，临床表现不具有特异性，常与慢阻肺的症状及体征重叠。最常见的症状和体征包括喘息、犬吠样性咳嗽、偶发性窒息、用力呼气/咳嗽相关性晕厥和分泌物清除功能障碍；黏膜纤毛清除受损常导致痰液潴留和反复肺部感染，如支气管炎和肺炎；临床症状常在运动后加剧或者在Valsalva动作、姿势变化（尤其是卧位）和用力呼气/咳嗽后诱发[7]。使用有创机械通气的患者可能发生脱机困难。上述症状可以进行性加重，许多患者常常被误诊为“难治性”慢阻肺[13]。我们观察的有限经验显示单纯慢阻肺患者大多晨间排痰较多，慢阻肺相关性TBM则晨间排痰困难。而且以“哈气方式”排痰相对容易，而用咳嗽方式导致中央气道陷闭则更难排痰。当胸腔外气管软化时可闻及吸气相呼吸音改变，慢阻肺相关性TBM主要病变位于胸腔内，常闻及呼气相呼吸音改变，因此，临床常表现为呼气相气道狭窄或塌陷，甚至可能因用力呼气或咳嗽压闭中央气道导致窒息而猝死。
4 诊断
目前慢阻肺相关性TBM的诊断除了需要单独具备慢阻肺和TBM诊断标准外，还需排除其他可能导致TBM的基础疾病，比如气管插管、气管结核和复发性多软骨炎等。TBM的诊断主要依靠肺功能检查、影像学及支气管镜检查等。Rayl[14]在1965年首次提出了气道塌陷的定义及诊断标准，认为咳嗽时气道狭窄变细达50%以上，才能诊断为TBM。随后在上世纪70年代部分学者提出了分级诊断标准，例如，Jokinen等[15]根据呼气时气道内径大小，将其分为轻度（1/2狭窄），中度（1/2～3/4狭窄），以及重度（轻咳时气管后壁接触前壁）；Johnson等[16]根据咳嗽时气道内径大小分为1度（1/2～3/4狭窄），2度（3/4狭窄至内腔消失），3度（内腔消失），4度（咳嗽时内腔消失，平静时气道扩张）和灶性气管软化，共5类；2007年由Murgu等[17]提出的FEMOS系统是现今广泛使用的评分方法，它包括功能评估（F）、管壁病变程度（E）、形态学（M）、病因或起源（O）和气道塌陷程度（S）五个方面（表2）。随着研究进展，部分学者发现一些正常志愿者在用力咳嗽或呼气末也存在气道管腔面积较吸气减少50%及以上的情况，提出了诊断截断值应该大于70%[18]，但没有被普遍接受。需要指出的是，以上标准主要是诊断TBM，慢阻肺相关性TBM还没有特有的诊断标准。
表2
TBM- FEMOS分类系统中的分层因素［17］
4.1 肺功能
肺功能检查是阻塞性气道疾病诊断和评估的主要依据，TBM典型的肺功能表现为流速–容积环上呼气流速峰值低，随后流速迅速下降，肺功能可提供支持气管软化症的诊断数据，但并不具有确诊性的价值，肺功能严重程度与TBM严重程度常不一致[19]。Majid 等[20]调查发现约有17%的中重度TBM患者的肺功能正常，大多数患者仅表现为低用力呼气峰流速。有学者回顾性分析了TBM 患者的肺功能报告，其中44.4%的患者表现为阻塞性通气功能障碍，17.8%的患者为限制性通气功能障碍，16.7%的患者为混合性通气功能障碍，21.1%为正常肺功能[21]。
4.2 支气管镜检查
目前诊断TBM的金标准仍是支气管镜检查[7]，可直观实时识别气道狭窄的存在，获取形态学信息，评估病变严重程度，且可对病变部位进行穿刺活检行定性诊断。病理情况下支气管镜下以呼气相较吸气相气道管腔狭窄程度大于50%作为诊断标准，其中50%～70%为轻度，70%～90%为中度，大于90%为重度软化症[22]。TBM在支气管镜检查时配合用力呼气或咳嗽动作则更容易发现管腔塌陷部位及程度，镜下主要表现为新月形、刀鞘样、圆周形或混合型等形态改变（图1、2）[7]。
图1
气道软化示意图
a. 正常气道；b. 用力呼气时的正常气道管腔变化；c. 剑鞘样气管支气管软化；d. 圆周形气管支气管软化；e. 新月形气管支气管软化；f. 气管支气管软化和过度动态气道塌陷同时存在。
图2
气道支气管镜检查像
a. 正常气道（白光模式下）；b. 正常气道（荧光模式下）；c. 用力呼气时气管轻度塌陷（正常范围内）；d. 剑鞘样气管软化症（吸气相）；e. 剑鞘样气管软化症（呼气相）；f. 新月形支气管软化症（吸气相）；g. 新月形支气管软化症（呼气相）；h. 混合型支气管软化症（吸气相）；i. 混合型支气管软化症（呼气相）。
4.3 影像学检查
双相动态胸部CT扫描可判断TBM气道管腔的病变程度，测量狭窄长度，观察气道形态，同时评估远端支气管病变，操作简单且相对安全，其与支气管镜检查诊断具有较高的一致性（图3） [23]。国外研究结果显示，与支气管镜检查相比其准确度最高可达97%，而国内学者的研究数据为89%，因此可以作为替代支气管镜检查的一种无创性方法或良好补充。为了提高诊断率，部分研究建议应该在吸气末、呼气末和动态呼气分别进行CT扫描[24-26]。Ciet等[27]评估了电影MRI在诊断TBM的作用，结果显示电影MRI是一种技术可行的MDCT检测的替代方法，可用于评估中央气道动力学，同时避免潜在的不必要的辐射暴露。Deryk等[28]对1例怀疑肺栓塞的81岁女性患者进行了锝99m通气灌注单光子发射计算机体层成像检查，结果发现左肺低灌注，没有通气存在，最终经进一步胸部CT和支气管镜检查诊断为TBM，提示单光子发射计算机体层成像检查在诊断TBM可能具有一定作用，但需进一步研究其诊断价值。
图3
TBM双相动态胸部CT检查像
a. 左、右主支气管（吸气相）；b. 左、右主支气管（呼气相）；c. 右肺中间段支气管（吸气相）；d. 右肺中间段支气管（呼气相）。红箭指示管腔。
5 治疗
继发性于慢阻肺的TBM首先需要治疗慢阻肺这一基础疾病，包括保持长期规律的使用抗炎和支气管舒张药物，合并感染时按需使用抗生素及化痰药等。同时针对TBM需要专门的干预。目前，国内外对于成人TBM的治疗报道，包括采用无创呼吸机、气道金属或硅酮内支架植入、手术治疗及中医药治疗[29]。
5.1 持续气道正压通气
无创呼吸机持续气道正压（continuous positive airway pressure，CPAP）可防止气道塌陷，减轻呼吸困难程度并具有改善分泌物清除和改善通气的功能[30]。虽然目前已有相关的治疗报道，但多用于轻到中度软化的患者，对于重度气道软化作用可能有限[17]。周鹏程等[31]对6例慢阻肺合并中度TBM患者，在常规给予噻托溴铵、孟鲁斯特抗炎治疗及呼吸操基础上，联合无创呼吸机持续气道正压通气［CPAP：4～5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）或BiPAP：IPAP 8～15 cm H2O，EPAP 4～5 cm H2O］，能明显改善患者呼吸困难等症状，随访1年没有特殊不适。Patout等[32]对1例62岁合并慢阻肺和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的TBM患者使用了便携式CPAP治疗，结果显示设置4 cm H2O和10 cm H2O的压力都能使6分钟步行距离提高60 m，但使用10 cm H2O的压力时没有完成测试，患者在第4分钟时因气道动态扩张发生了严重的呼吸困难，需要进一步评估持续气道正压通气的临床反应和压力设置。
5.2 气道内支架植入术
对于重度TBM且存在明显症状的患者可以考虑植入气道内支架，研究显示气道内支架能明显改善患者临床症状，但支架只能解决临时气道塌陷，长期植入可能存在移位、窒息、反复感染、气道大出血、穿孔、断裂甚至死亡等多种严重并发症。Popilevsky等[33]对1例慢阻肺合并重度气管软化症病例先后两次置入气管动态Y型支架，结果2枚支架均在置入后1年左右出现断裂，最后不得不取出破损支架。周鹏程等[34]对1例慢阻肺合并重度TBM患者植入了镍钛合金记忆支架治疗，术后患者咳嗽及呼吸困难等症状显著改善，但支架置入术6月后发现支架周围肉芽增生及痰液引流不畅，患者需多次支气管镜下处理支架并发症。因金属支架存在的严重并发症，目前国内外不建议在良性气道狭窄疾病长期使用金属支架，而临时性金属支架，在充分权衡利弊后可以谨慎使用。
硅酮支架发生断裂和出血的风险较金属支架少，但移位和分泌物引流障碍明显，Dalar等[35]对10例TBM患者植入了硅酮支架，结果3例发生支架移位，5例出现严重的分泌物引流障碍，8例患者支架最终被取出，只有2例患者临床获益明显。由于硅酮支架直径和长度的限制，部分TBM患者可能存在气道不规则，3D打印支架的运用显示出了临床获益。Schweiger等[36]报道了2例高龄男性TBM患者，尽管先前针对塌陷气道进行了气管支气管成形手术，但随着时间延长，手术获益明显下降，患者呼吸困难等症状进一步恶化，最终植入了3D打印硅酮支架后获得明显缓解。3D打印支架的长期获益情况尚待观察。
5.3 外科手术
手术治疗主要有气管切开术、气管切除术和气管支气管成形术（tracheobronchoplasty，TBP）。气管切开术可以通过支撑气道以保持软化塌陷的气道开放，在急性气道阻塞时作为有创机械通气提供有效人工气道[37]。但是气管切开术本身存在拔管困难、气管挛缩狭窄、气管损伤、继发性气管软化、呼吸道反复感染等较多的并发症，只能解决临时气道塌陷[38]。气管切除术仅适用于局灶性软化，对于广泛的气道塌陷无效；TBP是矫正TBM的常用手术，常采用骨芯片、生物陶瓷、塑料假体、自体肋软骨、聚丙烯网和硬脑膜移植等材料来重塑气道管壁和固定气道膜部，需要外科干预，对肺功能要求较高，且创伤大，并不是所有重度的患者都适宜气管支气管成形术，只有短期支架置入试验获益的患者才可行TBP治疗[12, 39]。Majid 等[39]对32例重度气道软化症采用聚丙烯补片气管支气管成形术进行了前瞻性研究，显示气管支气管成形术近期能明显改善重度软化症症状，改善健康相关性生活质量及肺功能，但43%的患者出现了不同程度的并发症，2例患者死亡。Bezuidenhout等[40]对18例行气管支气管成形术的患者进行了随访，结果显示，术前上气管的呼气塌陷率为72%±25%，下气管的呼气塌陷率为68%±22%；中期随访（平均1.5年）时，上气管的塌陷明显降低至37%±21%，下气管的塌陷降至35%±19%（P<0.001）；但长期随访（平均6年）时，上气管的塌陷增加到51%±20%，下气管的塌陷增加到47%±17%，并且比中期随访差（P= 0.002），因此需要进一步评估气管支气管成形术的远期疗效以及筛选出最合适的手术患者。显然，TBP的应用范围有限，尤其是晚期重度患者几乎无法应用。
5.4 中医药治疗
中医治疗慢阻肺具有改善临床症状，提高生活质量等作用，还能提高组蛋白脱乙酰酶2表达，改善糖皮质激素抵抗，增强激素抗炎作用[41]。目前罕见中医治疗慢阻肺相关性TBM的文献报道。周鹏程等[42]报道了在常规对症治疗基础上，联合中医调补肺肾法治疗慢阻肺合并TBM患者取得了较好的临床疗效，研究显示较单纯抗炎及对症治疗能够更好的改善临床症状，提高生活质量，改善第1秒用力呼气容积等肺功能指标。余薇等[43]报道了一种建立慢阻肺相关性TBM实验模型的方法，结果显示在采用香烟烟雾提取物处理气管软骨细胞制作慢阻肺细胞模型基础上加入白细胞介素-1β诱导软骨细胞退变，可以成功建立慢阻肺相关性TBM模型。进一步研究显示caveolin-1-p38MAPK信号激活通路在慢阻肺相关性TBM中具有重要作用，调补肺肾方通过抑制caveolin-1-p38MAPK信号通路，下调caveolin-1、p38MAPK、基质金属蛋白酶3表达，从而减轻软骨细胞退变，改善气道软化作用[43-44]。李世逸等[45]报道了1例慢阻肺合并TBM的病例，采用中医辨证论治后患者临床症状明显改善。尽管中医药显示出了治疗慢阻肺相关性TBM的潜力，但上述研究为中药复方研究，药物成分复杂，关键的作用靶点及信号通路尚不完全清楚，下一步需要结合代谢组学、蛋白组学及基因组学等系统生物学方法进一步探讨其作用机制。
6 总结与展望
综上所述，慢阻肺相关性TBM是一类临床症状不典型、发生率不详、常常漏诊误治的慢阻肺并发症，发病机制尚未阐明。金标准为支气管镜检查。动态双相CT是一种无创的补充筛选诊断方法。目前治疗尚无权威指南可循，多系零星个案报道，缺乏有效的治疗药物。未来需要对慢阻肺中TBM的发病率进行专项流行病学调查，为大健康卫生决策、管理及防治提供依据。GOLD等多个指南推荐的慢阻肺主流治疗为吸入性糖皮质激素及长效胆碱能受体拮抗剂，可能会增加TBM的发生率。因此，慢阻肺相关性TBM患者，需要充分权衡此类药物的获益与风险，谨慎决定是否使用及其剂量和疗程。无创正压呼吸治疗TBM可以长期甚至终生进行，对轻-中度气道软化的患者更适合，对于重度气道软化作用可能有限，但报道的病例较少，需要设计规范的临床试验进行验证。临时气道支架是缓解TBM急重症的重要方法，但存在支架破裂、肉芽增生、痰液引流困难和支架移位等难以克服的众多并发症，只能作为过渡措施，未来需结合材料学及制造学的最新进展，从材料组成、形状、建造工艺及生物相容性等方面对支架进行改进。TBP对于重度气道软化症患者具有一定疗效，但围术期并发症较高，长期疗效不明确，目前国内尚未见报道，因此在有适应证又无禁忌证的患者中进行探索还是必要的。中医药显示出了一定潜力，需要进一步研究其作用机制及积累循证医学证据。当然，仅靠中医药完全解决慢阻肺相关性TBM问题肯定不现实，但可以考虑在具有高危因素患者中，进行提前干预研究。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
气管支气管软化症（tracheobronchomalacia，TBM）是一种常见的良性气道狭窄疾病，主要与慢性炎症、气道压力变化等因素，导致软骨细胞变性、坏死，管壁失去支撑作用有关。特征性的表现为支气管镜或双相胸部CT检查时，气道管腔在吸气相通畅，呼气或咳嗽时管腔塌陷或闭塞，随呼吸运动呈现动态狭窄[1]。慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是导致成人TBM的常见疾病之一，国外研究显示慢阻肺合并TBM高达50%～69%[1-2]，而我国是慢阻肺高患病率和高负担国家，研究显示中国40岁以上人群慢阻肺患病率高达13.7%，大约近1亿患者[3]，且中国患者每年平均发生0.5～3.5次急性加重[4]，年人均疾病经济负担高达20107.58元，24.4%～24.8%的患者处于极高经济风险[5]。目前，中国慢阻肺合并TBM的研究报道较少，缺乏相关的流行病学调查，基于文献推测中国慢阻肺相关性TBM存在较大的漏诊和误诊可能。尽管慢阻肺的治疗药物不断推陈出新，但现有治疗手段仍旧不能扭转疾病持续进展的局面。研究显示，吸入糖皮质激素是慢阻肺患者发生TBM的关键因素，与没有吸入糖皮质激素和吸入低剂量糖皮质激素患者相比，长期吸入高剂量糖皮质激素的患者发生TBM风险分别高达3.5倍和2.9倍[6]；此外，高龄和使用长效抗胆碱能受体拮抗剂也是发生TBM的重要的危险因素，这使得慢阻肺的治疗更加充满挑战。尽管采用无创呼吸机持续气道正压通气、气道内支架植入、手术治疗等方法治疗有一些效果，但存在一些固有局限和难以克服的不良反应，有效的治疗药物报道也甚少。慢阻肺系慢性小气道阻塞性疾病，一旦合并中央气道软化，大小气道都存在不同的气道阻塞性改变，病情严重程度明显加重，预后不良。TBM是慢阻肺最严重的并发症之一，反复的气道狭窄导致通气功能障碍及分泌物引流不畅，不仅反复发生肺部感染，还会加速肺功能恶化和加重呼吸衰竭，甚至发生猝死。本文综述新近国内外慢阻肺相关性TBM的诊治进展，为进一步研究奠定基础。
1 病因及病理生理
TBM，又可简称为中央气道软化症，主要好发于气管、左右主支气管及右肺中间段支气管等中央气道，是儿童常见的先天性气道发育不全性疾病，而成人常见于气管插管或切开、气管外伤、气道结核、慢阻肺、支气管哮喘、甲状腺肿瘤、复发性多软骨炎或纵隔肿瘤等疾病（表1）。慢阻肺相关性TBM的发病机制不明，目前认为与气道慢性炎症、慢性组织缺氧或反复的气道压力变化等因素导致软骨细胞及基质退变有关。病变可导致气管壁和（或）膜部的结构变化，当管壁失去支撑作用或者膜部过度松弛时会引起气道狭窄或者塌陷，狭窄的气道会产生气体涡流、分泌物引流障碍及气道阻力增加，从而进一步加重慢阻肺的气体陷闭，降低肺顺应性及增加呼吸功耗，最终加重慢阻肺的病情，以致恶性循环。
表1
TBM病因［7］
2 流行病学
近年来，慢阻肺合并TBM逐渐受到重视，诊断率越来越高。Ernst 等[1]推测慢阻肺患者中TBM发病率高达50%。Heussel等[2]运用核磁共振研究23例慢阻肺患者气道管腔面积呼吸相时变化，结果16例诊断为气管上段软化症，发病率69%，而15名健康志愿者中只有5例诊断软化症。Loring等[8]运用支气管镜检查了80例慢阻肺患者，其中32例确诊为气管或支气管软化症。Sverzellati等[9]运用MDCT扫描动态呼气时气道内径变化，结果71例慢阻肺患者中38例（53%）诊断为气道软化症。Lee等[10]运用动态呼吸相CT扫描20例慢阻肺患者气道面积改变，其中11例诊断为气道软化症。O'Donnell等[11]运用64层螺旋CT研究慢阻肺平静呼气及用力呼气时气道变化情况，结果慢阻肺患者呼气时存在不同程度的气道塌陷，平静呼气时塌陷程度为17%±18%，用力呼气时可达62%±16%。上述研究表明慢阻肺是TBM最常见的危险因素之一，结果的差异也可能与方法不同、诊断标准未统一有关，依然有必要警示临床医生及研究人员在诊断慢阻肺时需要考虑是否合并TBM。
Matus等[12]对165名呼吸科医生关于TBM的相关知识进行了调查，结果显示77%的受访者能够正确回答TBM的定义；22%的受访者从未在患有咳嗽，咯痰、呼吸困难和反复感染的患者中考虑过TBM；如果肺功能检查正常，则有38%的患者未进行TBM的进一步评估；只有18%的人使用分类系统来描述TBM的严重性；在支气管镜检查中只有29%可以识别出TBM，而在计算机断层扫描中只有39%可以识别出TBM，调查揭示了呼吸科医师在正确地诊断和管理TBM方面存在认知不足，未来需要对临床医生尤其是呼吸科及放射科医师进行有关TBM的进一步教育，以增进对该病的认识和管理。目前国内慢阻肺相关性TBM的报道依然少见，缺乏相关的专项流行病学调查，可能与医疗卫生管理者及临床医生都对于这一问题的严重性认识不足有关。因此，国内慢阻肺相关性TBM的诊断存在较多的漏诊误诊。
3 临床表现
慢阻肺相关性TBM患者多有长期大剂量吸入激素治疗史，临床表现不具有特异性，常与慢阻肺的症状及体征重叠。最常见的症状和体征包括喘息、犬吠样性咳嗽、偶发性窒息、用力呼气/咳嗽相关性晕厥和分泌物清除功能障碍；黏膜纤毛清除受损常导致痰液潴留和反复肺部感染，如支气管炎和肺炎；临床症状常在运动后加剧或者在Valsalva动作、姿势变化（尤其是卧位）和用力呼气/咳嗽后诱发[7]。使用有创机械通气的患者可能发生脱机困难。上述症状可以进行性加重，许多患者常常被误诊为“难治性”慢阻肺[13]。我们观察的有限经验显示单纯慢阻肺患者大多晨间排痰较多，慢阻肺相关性TBM则晨间排痰困难。而且以“哈气方式”排痰相对容易，而用咳嗽方式导致中央气道陷闭则更难排痰。当胸腔外气管软化时可闻及吸气相呼吸音改变，慢阻肺相关性TBM主要病变位于胸腔内，常闻及呼气相呼吸音改变，因此，临床常表现为呼气相气道狭窄或塌陷，甚至可能因用力呼气或咳嗽压闭中央气道导致窒息而猝死。
4 诊断
目前慢阻肺相关性TBM的诊断除了需要单独具备慢阻肺和TBM诊断标准外，还需排除其他可能导致TBM的基础疾病，比如气管插管、气管结核和复发性多软骨炎等。TBM的诊断主要依靠肺功能检查、影像学及支气管镜检查等。Rayl[14]在1965年首次提出了气道塌陷的定义及诊断标准，认为咳嗽时气道狭窄变细达50%以上，才能诊断为TBM。随后在上世纪70年代部分学者提出了分级诊断标准，例如，Jokinen等[15]根据呼气时气道内径大小，将其分为轻度（1/2狭窄），中度（1/2～3/4狭窄），以及重度（轻咳时气管后壁接触前壁）；Johnson等[16]根据咳嗽时气道内径大小分为1度（1/2～3/4狭窄），2度（3/4狭窄至内腔消失），3度（内腔消失），4度（咳嗽时内腔消失，平静时气道扩张）和灶性气管软化，共5类；2007年由Murgu等[17]提出的FEMOS系统是现今广泛使用的评分方法，它包括功能评估（F）、管壁病变程度（E）、形态学（M）、病因或起源（O）和气道塌陷程度（S）五个方面（表2）。随着研究进展，部分学者发现一些正常志愿者在用力咳嗽或呼气末也存在气道管腔面积较吸气减少50%及以上的情况，提出了诊断截断值应该大于70%[18]，但没有被普遍接受。需要指出的是，以上标准主要是诊断TBM，慢阻肺相关性TBM还没有特有的诊断标准。
表2
TBM- FEMOS分类系统中的分层因素［17］
4.1 肺功能
肺功能检查是阻塞性气道疾病诊断和评估的主要依据，TBM典型的肺功能表现为流速–容积环上呼气流速峰值低，随后流速迅速下降，肺功能可提供支持气管软化症的诊断数据，但并不具有确诊性的价值，肺功能严重程度与TBM严重程度常不一致[19]。Majid 等[20]调查发现约有17%的中重度TBM患者的肺功能正常，大多数患者仅表现为低用力呼气峰流速。有学者回顾性分析了TBM 患者的肺功能报告，其中44.4%的患者表现为阻塞性通气功能障碍，17.8%的患者为限制性通气功能障碍，16.7%的患者为混合性通气功能障碍，21.1%为正常肺功能[21]。
4.2 支气管镜检查
目前诊断TBM的金标准仍是支气管镜检查[7]，可直观实时识别气道狭窄的存在，获取形态学信息，评估病变严重程度，且可对病变部位进行穿刺活检行定性诊断。病理情况下支气管镜下以呼气相较吸气相气道管腔狭窄程度大于50%作为诊断标准，其中50%～70%为轻度，70%～90%为中度，大于90%为重度软化症[22]。TBM在支气管镜检查时配合用力呼气或咳嗽动作则更容易发现管腔塌陷部位及程度，镜下主要表现为新月形、刀鞘样、圆周形或混合型等形态改变（图1、2）[7]。
图1
气道软化示意图
a. 正常气道；b. 用力呼气时的正常气道管腔变化；c. 剑鞘样气管支气管软化；d. 圆周形气管支气管软化；e. 新月形气管支气管软化；f. 气管支气管软化和过度动态气道塌陷同时存在。
图2
气道支气管镜检查像
a. 正常气道（白光模式下）；b. 正常气道（荧光模式下）；c. 用力呼气时气管轻度塌陷（正常范围内）；d. 剑鞘样气管软化症（吸气相）；e. 剑鞘样气管软化症（呼气相）；f. 新月形支气管软化症（吸气相）；g. 新月形支气管软化症（呼气相）；h. 混合型支气管软化症（吸气相）；i. 混合型支气管软化症（呼气相）。
4.3 影像学检查
双相动态胸部CT扫描可判断TBM气道管腔的病变程度，测量狭窄长度，观察气道形态，同时评估远端支气管病变，操作简单且相对安全，其与支气管镜检查诊断具有较高的一致性（图3） [23]。国外研究结果显示，与支气管镜检查相比其准确度最高可达97%，而国内学者的研究数据为89%，因此可以作为替代支气管镜检查的一种无创性方法或良好补充。为了提高诊断率，部分研究建议应该在吸气末、呼气末和动态呼气分别进行CT扫描[24-26]。Ciet等[27]评估了电影MRI在诊断TBM的作用，结果显示电影MRI是一种技术可行的MDCT检测的替代方法，可用于评估中央气道动力学，同时避免潜在的不必要的辐射暴露。Deryk等[28]对1例怀疑肺栓塞的81岁女性患者进行了锝99m通气灌注单光子发射计算机体层成像检查，结果发现左肺低灌注，没有通气存在，最终经进一步胸部CT和支气管镜检查诊断为TBM，提示单光子发射计算机体层成像检查在诊断TBM可能具有一定作用，但需进一步研究其诊断价值。
图3
TBM双相动态胸部CT检查像
a. 左、右主支气管（吸气相）；b. 左、右主支气管（呼气相）；c. 右肺中间段支气管（吸气相）；d. 右肺中间段支气管（呼气相）。红箭指示管腔。
5 治疗
继发性于慢阻肺的TBM首先需要治疗慢阻肺这一基础疾病，包括保持长期规律的使用抗炎和支气管舒张药物，合并感染时按需使用抗生素及化痰药等。同时针对TBM需要专门的干预。目前，国内外对于成人TBM的治疗报道，包括采用无创呼吸机、气道金属或硅酮内支架植入、手术治疗及中医药治疗[29]。
5.1 持续气道正压通气
无创呼吸机持续气道正压（continuous positive airway pressure，CPAP）可防止气道塌陷，减轻呼吸困难程度并具有改善分泌物清除和改善通气的功能[30]。虽然目前已有相关的治疗报道，但多用于轻到中度软化的患者，对于重度气道软化作用可能有限[17]。周鹏程等[31]对6例慢阻肺合并中度TBM患者，在常规给予噻托溴铵、孟鲁斯特抗炎治疗及呼吸操基础上，联合无创呼吸机持续气道正压通气［CPAP：4～5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）或BiPAP：IPAP 8～15 cm H2O，EPAP 4～5 cm H2O］，能明显改善患者呼吸困难等症状，随访1年没有特殊不适。Patout等[32]对1例62岁合并慢阻肺和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的TBM患者使用了便携式CPAP治疗，结果显示设置4 cm H2O和10 cm H2O的压力都能使6分钟步行距离提高60 m，但使用10 cm H2O的压力时没有完成测试，患者在第4分钟时因气道动态扩张发生了严重的呼吸困难，需要进一步评估持续气道正压通气的临床反应和压力设置。
5.2 气道内支架植入术
对于重度TBM且存在明显症状的患者可以考虑植入气道内支架，研究显示气道内支架能明显改善患者临床症状，但支架只能解决临时气道塌陷，长期植入可能存在移位、窒息、反复感染、气道大出血、穿孔、断裂甚至死亡等多种严重并发症。Popilevsky等[33]对1例慢阻肺合并重度气管软化症病例先后两次置入气管动态Y型支架，结果2枚支架均在置入后1年左右出现断裂，最后不得不取出破损支架。周鹏程等[34]对1例慢阻肺合并重度TBM患者植入了镍钛合金记忆支架治疗，术后患者咳嗽及呼吸困难等症状显著改善，但支架置入术6月后发现支架周围肉芽增生及痰液引流不畅，患者需多次支气管镜下处理支架并发症。因金属支架存在的严重并发症，目前国内外不建议在良性气道狭窄疾病长期使用金属支架，而临时性金属支架，在充分权衡利弊后可以谨慎使用。
硅酮支架发生断裂和出血的风险较金属支架少，但移位和分泌物引流障碍明显，Dalar等[35]对10例TBM患者植入了硅酮支架，结果3例发生支架移位，5例出现严重的分泌物引流障碍，8例患者支架最终被取出，只有2例患者临床获益明显。由于硅酮支架直径和长度的限制，部分TBM患者可能存在气道不规则，3D打印支架的运用显示出了临床获益。Schweiger等[36]报道了2例高龄男性TBM患者，尽管先前针对塌陷气道进行了气管支气管成形手术，但随着时间延长，手术获益明显下降，患者呼吸困难等症状进一步恶化，最终植入了3D打印硅酮支架后获得明显缓解。3D打印支架的长期获益情况尚待观察。
5.3 外科手术
手术治疗主要有气管切开术、气管切除术和气管支气管成形术（tracheobronchoplasty，TBP）。气管切开术可以通过支撑气道以保持软化塌陷的气道开放，在急性气道阻塞时作为有创机械通气提供有效人工气道[37]。但是气管切开术本身存在拔管困难、气管挛缩狭窄、气管损伤、继发性气管软化、呼吸道反复感染等较多的并发症，只能解决临时气道塌陷[38]。气管切除术仅适用于局灶性软化，对于广泛的气道塌陷无效；TBP是矫正TBM的常用手术，常采用骨芯片、生物陶瓷、塑料假体、自体肋软骨、聚丙烯网和硬脑膜移植等材料来重塑气道管壁和固定气道膜部，需要外科干预，对肺功能要求较高，且创伤大，并不是所有重度的患者都适宜气管支气管成形术，只有短期支架置入试验获益的患者才可行TBP治疗[12, 39]。Majid 等[39]对32例重度气道软化症采用聚丙烯补片气管支气管成形术进行了前瞻性研究，显示气管支气管成形术近期能明显改善重度软化症症状，改善健康相关性生活质量及肺功能，但43%的患者出现了不同程度的并发症，2例患者死亡。Bezuidenhout等[40]对18例行气管支气管成形术的患者进行了随访，结果显示，术前上气管的呼气塌陷率为72%±25%，下气管的呼气塌陷率为68%±22%；中期随访（平均1.5年）时，上气管的塌陷明显降低至37%±21%，下气管的塌陷降至35%±19%（P<0.001）；但长期随访（平均6年）时，上气管的塌陷增加到51%±20%，下气管的塌陷增加到47%±17%，并且比中期随访差（P= 0.002），因此需要进一步评估气管支气管成形术的远期疗效以及筛选出最合适的手术患者。显然，TBP的应用范围有限，尤其是晚期重度患者几乎无法应用。
5.4 中医药治疗
中医治疗慢阻肺具有改善临床症状，提高生活质量等作用，还能提高组蛋白脱乙酰酶2表达，改善糖皮质激素抵抗，增强激素抗炎作用[41]。目前罕见中医治疗慢阻肺相关性TBM的文献报道。周鹏程等[42]报道了在常规对症治疗基础上，联合中医调补肺肾法治疗慢阻肺合并TBM患者取得了较好的临床疗效，研究显示较单纯抗炎及对症治疗能够更好的改善临床症状，提高生活质量，改善第1秒用力呼气容积等肺功能指标。余薇等[43]报道了一种建立慢阻肺相关性TBM实验模型的方法，结果显示在采用香烟烟雾提取物处理气管软骨细胞制作慢阻肺细胞模型基础上加入白细胞介素-1β诱导软骨细胞退变，可以成功建立慢阻肺相关性TBM模型。进一步研究显示caveolin-1-p38MAPK信号激活通路在慢阻肺相关性TBM中具有重要作用，调补肺肾方通过抑制caveolin-1-p38MAPK信号通路，下调caveolin-1、p38MAPK、基质金属蛋白酶3表达，从而减轻软骨细胞退变，改善气道软化作用[43-44]。李世逸等[45]报道了1例慢阻肺合并TBM的病例，采用中医辨证论治后患者临床症状明显改善。尽管中医药显示出了治疗慢阻肺相关性TBM的潜力，但上述研究为中药复方研究，药物成分复杂，关键的作用靶点及信号通路尚不完全清楚，下一步需要结合代谢组学、蛋白组学及基因组学等系统生物学方法进一步探讨其作用机制。
6 总结与展望
综上所述，慢阻肺相关性TBM是一类临床症状不典型、发生率不详、常常漏诊误治的慢阻肺并发症，发病机制尚未阐明。金标准为支气管镜检查。动态双相CT是一种无创的补充筛选诊断方法。目前治疗尚无权威指南可循，多系零星个案报道，缺乏有效的治疗药物。未来需要对慢阻肺中TBM的发病率进行专项流行病学调查，为大健康卫生决策、管理及防治提供依据。GOLD等多个指南推荐的慢阻肺主流治疗为吸入性糖皮质激素及长效胆碱能受体拮抗剂，可能会增加TBM的发生率。因此，慢阻肺相关性TBM患者，需要充分权衡此类药物的获益与风险，谨慎决定是否使用及其剂量和疗程。无创正压呼吸治疗TBM可以长期甚至终生进行，对轻-中度气道软化的患者更适合，对于重度气道软化作用可能有限，但报道的病例较少，需要设计规范的临床试验进行验证。临时气道支架是缓解TBM急重症的重要方法，但存在支架破裂、肉芽增生、痰液引流困难和支架移位等难以克服的众多并发症，只能作为过渡措施，未来需结合材料学及制造学的最新进展，从材料组成、形状、建造工艺及生物相容性等方面对支架进行改进。TBP对于重度气道软化症患者具有一定疗效，但围术期并发症较高，长期疗效不明确，目前国内尚未见报道，因此在有适应证又无禁忌证的患者中进行探索还是必要的。中医药显示出了一定潜力，需要进一步研究其作用机制及积累循证医学证据。当然，仅靠中医药完全解决慢阻肺相关性TBM问题肯定不现实，但可以考虑在具有高危因素患者中，进行提前干预研究。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
