引用本文： 王艳泓, 邱玉英, 张英为. 合并血液系统疾病的弥漫性实质性肺疾病46例临床分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(1): 43-49. doi: 10.7507/1671-6205.202106090 复制
弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD）是一组疾病的总称，病理上以双肺弥漫性肺泡非特异性炎症及间质纤维化为主要特征，临床上以进行性呼吸困难、限制性通气功能障碍、弥散功能降低、伴或不伴低血氧症为主要表现[1]。DPLD包含200多个病种，可引起一系列急、慢性呼吸系统表现。它涵盖的病因众多，包括已知病因和未知病因，诊断相当困难。其中，血液系统原发病、血液病相关治疗（化疗、生物靶向药物、骨髓移植等）以及治疗导致的免疫抑制状态等均可导致该类疾病的发生。因此，对于合并血液系统疾病的DPLD，及早明确病因、及时调整治疗方案有助于改善患者预后。
本文回顾了2010年1月至2020年10月期间在南京鼓楼医院呼吸与危重症医学科确诊的46例合并血液系统疾病的DPLD患者的临床资料，并结合文献进行分析、总结，旨在提高临床医生对该类疾病的认识，提高未来的诊治水平。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析2010年1月至2020年10月在南京鼓楼医院呼吸与危重症医学科住院的合并血液病的DPLD患者。入选标准：（1）因DPLD入住我科，既往有血液系统基础疾病；（2）因DPLD入院后查出血液系统疾病患者。排除标准：（1）明确诊断为感染性疾病（细菌性肺炎、病毒性肺炎或肺孢子菌肺炎等）；（2）已知病因的DPLD患者（如结缔组织相关性间质性肺疾病、职业相关性间质性肺疾病等），不包括治疗血液病药物引起者；（3）无影像学资料患者。最终纳入46例患者。
1.2 方法
收集46例患者的临床资料，包括性别、年龄、既往史、吸烟史、临床表现、实验室检查、胸部高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）、诊断方法、活检病理、治疗及预后等。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 23.0 统计软件进行数据分析，正态分布的计量资料用均数±标准差（
）表示，偏态分布的计量资料用中位数表示。
2 结果
2.1 人口学资料
合并血液系统疾病的DPLD患者共46例，年龄（60±13）岁（范围24～81岁），中位年龄60岁。男女比例1.3∶1，其中男26例，女20例。14例（30.4%）患者有长期吸烟史，10例（21.7%）患者既往有吸烟史入院时已戒烟，22例（47.8%）患者无吸烟史。以弥漫性肺部病变为首发表现，继而诊断出血液病的患者有30例（65.2%），其余16例（34.8%）均为血液病诊断先于DPLD。
2.2 临床表现及体征
大部分患者临床表现为咳嗽、呼吸困难、咳痰、发热等，各种临床症状发生率及体征见表1。
表1
46例患者临床症状体征
2.3 实验室检查结果
46例患者中12例（26.1%）患者白细胞减少，39例（84.8%）贫血，17例（37.0%）血小板减少，其中有8例（17.4%）患者为三系减少，15例（32.7%）为两系减少。25例（54.3%）患者有低蛋白血症（血清白蛋白<35 g/L），29例（63.0%）乳酸脱氢酶升高，27例（58.7%）C反应蛋白升高。37例患者行血沉检查，31例（83.8%）患者升高。12例行β2微球蛋白检查，7例（58.3%）升高。24例患者行肺功能检查，其中限制性通气功能障碍10例（41.7%），弥散功能降低21例（87.5%），阻塞性通气功能减退1例（4.2%），混合性通气功能障碍13例（54.2%），小气道气流受阻2例（8.3%）。32例患者行动脉血气检查，其中Ⅰ型呼吸衰竭9例（28.1%），Ⅱ型呼吸衰竭10例（31.3%）。
2.4 影像学资料
46例患者均接受胸部HRCT检查，均表现为双肺弥漫性病变：网格状改变33例（71.7%），胸膜增厚27例（58.6%），圆形或囊状透亮影26例（56.5%），纵隔或腋窝淋巴结影25例（54.3%），实变影19例（41.3%），磨玻璃影或絮状影19例（41.3%），结节影18例（39.1%），胸腔积液11例（23.9%），支气管充气征4例（8.7%），牵拉性支气管扩张3例（6.5%），蜂窝样改变1例（2.2%），部分患者合并两种以上病变类型。典型胸部HRCT检查像见图1。
图1
典型DPLD患者的胸部HRCT检查像
a～c. 病例1，继发性机化性肺炎合并骨髓增生异常综合征，两肺多发斑片状高密度影，部分呈磨玻璃样改变；d～f. 病例2，急性纤维素性机化性肺炎合并骨髓增生异常综合征，两肺多发斑片状、结节状高密度影，部分渗出性改变为磨玻璃影；g～i. 病例3，肺泡蛋白沉积症合并骨髓增生异常综合征，两肺见多发磨玻璃影及网格影，部分区域二者重叠呈铺路石征；j～l. 病例4，双肺淀粉样变合并多发性骨髓瘤，两肺弥漫、均匀分布的磨玻璃影，局部可见小叶间隔增厚，胸膜下可见网状改变；m～o. 病例5，弥漫性肺泡出血合并噬血细胞综合征，两肺野内见弥漫性磨玻璃影，局部实变影，并可见腺泡样结节影。
2.5 确诊方法及疾病种类
46例DPLD患者有确切诊断依据的共13例，其中7例行经皮肺穿刺活检，3例行支气管镜肺泡灌洗，2例电子胸腔镜下肺活检，1例支气管镜肺活检。病理类型分别为机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）5例，肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）4例，急性纤维素性机化性肺炎（acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP）2例，弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）1例，双肺淀粉样变性1例。在合并的血液系统疾病中，5例OP患者有2例合并淋巴瘤，3例合并骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）。4例PAP患者有2例合并MDS，1例慢性粒细胞白血病，1例红细胞增多症。2例AFOP患者均合并MDS。1例DAH患者合并噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）。1例肺淀粉样变患者合并多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）。典型病例1的经皮肺穿刺活检送检肺组织病理示肺泡间隔增宽，间质纤维组织增生伴少量慢性炎症细胞浸润，肺泡腔内见Masson小体形成和泡沫样组织细胞沉积，确诊为继发性机化性肺炎（secondary organizing pneumonia，SOP）；病例2的经皮肺穿刺活检送检肺组织病理示肺泡间隔轻度炎性增宽，间质纤维母细胞增生伴Masson小体形成，部分肺泡腔内可见纤维素样渗出呈结节样或球样填充，确诊为AFOP；病例3的支气管镜肺泡灌洗液示过碘酸希夫染色阳性，结合影像学表现确诊为PAP；病例4的电子胸腔镜下肺活检病理示弥漫性肺泡隔、小血管周围见胶原样物质沉积，免疫组织化学κ（–），λ（–），刚果红（+），确诊为双肺淀粉样变；病例5的支气管镜检查见气道大量血性分泌物及血凝块，回吸收的多管支气管肺泡灌洗液均呈血性，确诊为DAH。
33例患者依据临床、影像学、用药史、环境暴露等考虑为DPLD 29例，药物性间质性肺疾病（drug-induced interstitial lung diseases，DILD）3例，外源性过敏性肺泡炎（exogenous allergic alveolitis，EAA）1例。在合并的血液系统疾病中，29例DPLD患者有18例合并淋巴瘤，3例白血病，1例MDS，2例MM，3例特发性血小板减少性紫癜，1例HPS，1例骨髓纤维化，1例嗜酸性粒细胞增多症，1例浆细胞增多症。3例DILD患者有2例合并淋巴瘤，1例白血病。1例EAA患者合并单克隆免疫球蛋白增多症。本研究中有2例DPLD患者同时合并2种类型血液系统疾病，1例DPLD患者同时有外周T细胞淋巴瘤和HPS，1例DPLD患者同时有骨髓纤维化和嗜酸性粒细胞增多症。
2.6 治疗及预后
46例患者中，26例患者经我科治疗后症状改善、转入血液科治疗血液病，其中，9例OP和AFOP患者予糖皮质激素抗炎，大环内酯类药物免疫调节等治疗；4例PAP患者进行全肺灌洗和（或）吸入重组人粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子；3例DILD患者停用伊马替尼、博来霉素、利妥昔单抗（rituximab，RTX）等相关药物，更改化疗方案；1例EAA患者予糖皮质激素抗炎；1例肺淀粉样变性患者予对症治疗；8例DPLD患者予糖皮质激素抗炎，N-乙酰半胱氨酸、吡非尼酮治疗肺纤维化等。15例患者明确血液病诊断后因各种因素拒绝治疗并转回当地医院失去随访。5例患者死亡，3例患者因血液病进展死亡，2例患者予糖皮质激素抗炎、无创或有创机械通气等治疗后效果不佳，死于呼吸衰竭。
3 讨论
DPLD病因多样，包括职业/环境、自身免疫性疾病、血液系统疾病、药物等。在流行病学方面，虽然我国目前暂无基于人口学方面的相关调查，但几项较大的地区性研究数据表明，近年来国内DPLD发病率呈上升趋势[2]。
血液系统疾病在病情发展过程或在必要的治疗过程中会出现一系列的免疫缺陷，易导致各种呼吸系统并发症[3]。合并血液系统疾病的DPLD虽然发病率不高，但是在临床工作中也容易碰到，然而，无论呼吸科医生还是血液科医生对该类疾病的重视程度都不高，治疗上往往各分天下。事实上，DPLD和血液系统疾病二者之间可以相互影响，通常在诊疗上需要兼顾呼吸系统和血液系统，若不及时诊断、延误治疗，血液病快速进展将会损伤患者肺组织，导致肺部病变进一步恶化、肺组织结构不可逆性破坏，严重者甚至引发死亡。同时，合并血液系统疾病的DPLD患者临床症状及影像学表现均无特异性，鉴别诊断存在难度。本研究中46例合并血液系统疾病的DPLD患者表现为发热、呼吸困难、咳嗽咳痰等非特异性症状，影像学改变与其他病因所致DPLD相似，表现为双肺弥漫性网格影、磨玻璃影、实变影、结节影、支气管充气征、牵拉性支气管扩张等[4]。现结合既往发表的文献及本研究中相关病例，对DPLD和血液系统疾病之间的关系做一讨论，以加强临床医生对该类疾病的认识和重视程度，提高诊疗水平。
OP是DPLD的一种病理学类型，其特征为在肺泡、肺泡管、呼吸性支气管内存在肉芽组织，由成纤维细胞和肌成纤维细胞组成，并混杂着疏松结缔组织。目前分为无明确病因的隐源性机化性肺炎和已知明确致病因素的SOP，这些致病因素包括血液病、骨髓移植、结缔组织病、药物等。本研究中有5例OP患者，均存在血液系统疾病，分别为MDS 3例和淋巴瘤2例，考虑为SOP。既往研究表明，SOP的发生与血液病（如淋巴瘤等）之间的联系，通常归因于抗肿瘤治疗[5]。而Chan等[6]也报道了1例与淋巴瘤本身相关的OP病例，并回顾了既往10篇相关病例报道，其中9例与B细胞淋巴瘤，2例与T细胞淋巴瘤相关。OP与淋巴瘤之间的发病机制尚不清楚，可能是潜在的T细胞功能障碍或者代表肺恶性浸润的直接反应。在MDS患者中，也有与OP相关的文献报道，与MDS相关的OP发生率<3.4/10万[7]。在治疗上，糖皮质激素是目前治疗隐源性机化性肺炎最有效的方法，大部分患者接受治疗后临床和影像学表现可明显改善，但是在糖皮质激素减量或停药时，容易复发。但是对于SOP的治疗，目前没有统一的方案。Asano等[8]报告了1例与MDS相关的糖皮质激素治疗效果不佳的OP病例，并且成功进行了异基因造血干细胞移植，术后肺部症状逐渐改善，术后2年无OP或MDS复发。本研究中5例OP患者均予糖皮质激素抗炎，同时转入血液科，治疗后病情好转。
AFOP是一种少见的DPLD，其病理特征为肺泡腔内纤维蛋白球形成，肺泡管、细支气管内见到隐源性机化性肺炎时出现的疏松结缔组织。研究表明，AFOP的发生与恶性血液病及骨髓移植有关，其发病机制尚不明确，有几个因素被推测参与了MDS导致的肺损伤，如MDS患者染色体异常、中性粒细胞产生超氧阴离子、骨髓嗜酸性粒细胞增多引起的免疫异常[9]。治疗上对糖皮质激素反应良好。近年来，Vasu等[10]和Merrill等[11]报道的2例合并MDS的AFOP病例，两例患者均对糖皮质激素反应良好，并显示出呼吸道症状的改善。Nguyen等[12]报道了异基因造血干细胞移植相关的AFOP，且糖皮质激素治疗有效。本文中2例AFOP患者，血液系统基础病均为MDS，治疗上予糖皮质激素抗炎，大环内酯类药物免疫调节，同时转入血液科治疗MDS，患者发热、咳嗽、胸闷等症状较前好转，复查胸部HRCT示病灶较前吸收。
PAP是一种少见的肺部弥漫性疾病，可经支气管镜肺泡灌洗和（或）支气管镜肺活检确诊，灌洗液呈米汤样或牛奶样外观，静置后可分层，灌洗液见较多嗜伊红无结构细颗粒状物，病理特征为肺泡和终末气道内沉积嗜伊红无定型蛋白样物质，过碘酸希夫染色阳性。本研究中有4例PAP患者，2例合并MDS，1例慢性粒细胞白血病，1例红细胞增多症。Ishii等[13]分析了400多例PAP患者的临床特征，继发性PAP占大约10%，且成人起病的继发性PAP患者>75%其潜在的病因是血液系统疾病，其中又以MDS最为常见。继发性PAP的发病机制尚不完全清楚。在合并MDS的继发性PAP的病例中，已经报道了由异常造血干细胞分化的肺泡巨噬细胞，其功能障碍导致肺泡表面物质清除减少，致使蛋白样物质沉积，可能是其发病机制之一。此外，继发性PAP的发病与GATA2缺乏之间的关系是其发病机制研究的另一个重点。对于血液系统相关的继发性PAP，控制原发病是非常重要的。虽然有病例报道造血干细胞移植治疗MDS可改善继发性PAP，但是许多危险因素，如感染和移植物抗宿主病等，限制了其对患者的益处，因此，如何早期有效的治疗，对临床医生来说仍然是个挑战。本研究中4例PAP患者，予吸入粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子和（或）肺泡灌洗改善肺部症状，同时转入血液科治疗血液系统基础病，随着病情稳定，患者症状好转，复查影像学示两肺弥漫性病灶较前好转，与既往文献报道相符合。
淀粉样变性是一种由自体蛋白的错误折叠并在细胞外沉积为不溶性纤维而引起的疾病，可导致重要器官功能障碍，甚至死亡，肺部是其累及的器官之一[14]。肺部淀粉样变性病因包括慢性炎症反应，结缔组织病，恶性肿瘤等。弥漫性肺实质淀粉样变性，可见于MM患者，并与不良预后相关。除非肺部沉积物严重影响气体交换，否则患者一般无明显临床症状。有研究表明，10%～15%的MM患者可发生肺部淀粉样变性[15]。对继发于MM的肺部淀粉样变患者的治疗目标是抑制淀粉样蛋白的生成，包括免疫球蛋白轻链，也有少数病例报告可以行化疗及自体干细胞移植。Higo等[16]报道了患者化疗后血清单克隆球免疫球蛋白恢复正常后，可观察到肺功能和通气氧合的改善。本研究报道了1例电子胸腔镜肺活检诊断的弥漫性肺实质淀粉样变性病例，MM是其病因。患者转入血液科治疗骨髓瘤，随着病情的缓解，呼吸系统症状及影像学改变较前好转。
DAH的诊断依赖支气管镜，肺泡灌洗时可见进行性增多的血性液体，灌洗液显示至少20%的含铁血黄素巨噬细胞[17]。DAH的病因复杂多样，包括韦格纳肉芽肿、感染、化疗、骨髓移植等，肺组织损伤、炎症和细胞因子的释放等均与DAH的发病机制有关。DAH是异基因造血干细胞移植后早期肺部非感染性并发症之一，中位发病时间为移植术后11～19 d，发病率为3%～10%[17]。DAH目前无统一的治疗方案，通常予糖皮质激素抗炎和（或）机械通气等支持治疗。本研究中1例DAH患者合并HPS。其肺部病变考虑为HPS所致低纤维蛋白血症及血小板减少引起的凝血功能障碍所致肺泡出血。该患者病情进展迅速，予大剂量糖皮质激素冲击、机械通气等治疗效果不佳，最终死于呼吸衰竭。
DILD在接受抗肿瘤药物治疗的患者中发生率为8%～10%[18]。本研究中有3例DILD患者，分别与博来霉素、RTX和伊马替尼相关。博来霉素是一种广泛应用的药物，单独或联合其他药物可以治疗多种肿瘤，包括一些淋巴瘤、生殖细胞肿瘤等。博来霉素治疗期间DILD的发生率非常高，高达10%，显著高于其他抗肿瘤药物。博来霉素造成肺部损害的风险与剂量相关，暴露于400 IU/m2以上的患者与16%的肺部疾病发生率相关。损害通常是亚急性的，呼吸系统症状通常在治疗后4周开始出现。治疗淋巴瘤的小鼠/人嵌合抗CD20 IgG1单克隆抗体RTX也会引起间质性肺疾病。Duarte等[19]研究表明，RTX注入后会发生肿瘤坏死因子-α的释放，由于它具有多种促炎作用，包括细胞因子，炎性介质和血管生成因子的激活，已被认为与RTX诱导的间质性肺疾病的发病有关。伊马替尼所致间质性肺疾病在临床上较为少见，它是一种严重的不良反应，死亡率高，存在肺纤维化的患者预后较差。Bergeron等[20]在2002年首次报道。其发病机制尚不明确，一般的治疗包括停用伊马替尼，改用其他药物和支持治疗，以及糖皮质激素的使用[21]。
DPLD病种繁多，常常病因不明，临床表现缺乏特异性，因此，诊断相当困难。血液系统疾病本身可以是DPLD的病因，同时，血液病的相关治疗、以及治疗后的免疫抑制等状况，也都可以引起DPLD。目前已有临床及文献支持，明确MM导致肺部淀粉样变性、MDS导致PAP、淋巴瘤导致OP。血液病的治疗也可引起DPLD，如RTX、伊马替尼、博来霉素以及异基因造血干细胞移植可以导致DPLD。临床上需要仔细甄别、并系统鉴别，以便针对不同的病因进行对因治疗、控制病情、改善预后。
本研究尚存在较多不足之处。第一，受限于疾病的发病率本研究的样本例数偏少，部分患者的临床特征代表性不强，如能进行后续病例的积累和总结，将有助于对该类疾病的发病特征、临床表现、治疗及预后提供更丰富的信息和更准确的数据分析。第二，本研究的部分病例在个别数据上存在缺失，数据分析存在一定的偏倚。第三，本研究缺乏长期的随访数据，因各种因素部分患者失访，特别是转至当地医院的患者或者无法联系或者不能提供相关治疗方案，因而不能系统地评价血液系统疾病明确诊断后治疗方案的更改对该类疾病预后的影响。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD）是一组疾病的总称，病理上以双肺弥漫性肺泡非特异性炎症及间质纤维化为主要特征，临床上以进行性呼吸困难、限制性通气功能障碍、弥散功能降低、伴或不伴低血氧症为主要表现[1]。DPLD包含200多个病种，可引起一系列急、慢性呼吸系统表现。它涵盖的病因众多，包括已知病因和未知病因，诊断相当困难。其中，血液系统原发病、血液病相关治疗（化疗、生物靶向药物、骨髓移植等）以及治疗导致的免疫抑制状态等均可导致该类疾病的发生。因此，对于合并血液系统疾病的DPLD，及早明确病因、及时调整治疗方案有助于改善患者预后。
本文回顾了2010年1月至2020年10月期间在南京鼓楼医院呼吸与危重症医学科确诊的46例合并血液系统疾病的DPLD患者的临床资料，并结合文献进行分析、总结，旨在提高临床医生对该类疾病的认识，提高未来的诊治水平。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析2010年1月至2020年10月在南京鼓楼医院呼吸与危重症医学科住院的合并血液病的DPLD患者。入选标准：（1）因DPLD入住我科，既往有血液系统基础疾病；（2）因DPLD入院后查出血液系统疾病患者。排除标准：（1）明确诊断为感染性疾病（细菌性肺炎、病毒性肺炎或肺孢子菌肺炎等）；（2）已知病因的DPLD患者（如结缔组织相关性间质性肺疾病、职业相关性间质性肺疾病等），不包括治疗血液病药物引起者；（3）无影像学资料患者。最终纳入46例患者。
1.2 方法
收集46例患者的临床资料，包括性别、年龄、既往史、吸烟史、临床表现、实验室检查、胸部高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）、诊断方法、活检病理、治疗及预后等。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 23.0 统计软件进行数据分析，正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，偏态分布的计量资料用中位数表示。
2 结果
2.1 人口学资料
合并血液系统疾病的DPLD患者共46例，年龄（60±13）岁（范围24～81岁），中位年龄60岁。男女比例1.3∶1，其中男26例，女20例。14例（30.4%）患者有长期吸烟史，10例（21.7%）患者既往有吸烟史入院时已戒烟，22例（47.8%）患者无吸烟史。以弥漫性肺部病变为首发表现，继而诊断出血液病的患者有30例（65.2%），其余16例（34.8%）均为血液病诊断先于DPLD。
2.2 临床表现及体征
大部分患者临床表现为咳嗽、呼吸困难、咳痰、发热等，各种临床症状发生率及体征见表1。
表1
46例患者临床症状体征
2.3 实验室检查结果
46例患者中12例（26.1%）患者白细胞减少，39例（84.8%）贫血，17例（37.0%）血小板减少，其中有8例（17.4%）患者为三系减少，15例（32.7%）为两系减少。25例（54.3%）患者有低蛋白血症（血清白蛋白<35 g/L），29例（63.0%）乳酸脱氢酶升高，27例（58.7%）C反应蛋白升高。37例患者行血沉检查，31例（83.8%）患者升高。12例行β2微球蛋白检查，7例（58.3%）升高。24例患者行肺功能检查，其中限制性通气功能障碍10例（41.7%），弥散功能降低21例（87.5%），阻塞性通气功能减退1例（4.2%），混合性通气功能障碍13例（54.2%），小气道气流受阻2例（8.3%）。32例患者行动脉血气检查，其中Ⅰ型呼吸衰竭9例（28.1%），Ⅱ型呼吸衰竭10例（31.3%）。
2.4 影像学资料
46例患者均接受胸部HRCT检查，均表现为双肺弥漫性病变：网格状改变33例（71.7%），胸膜增厚27例（58.6%），圆形或囊状透亮影26例（56.5%），纵隔或腋窝淋巴结影25例（54.3%），实变影19例（41.3%），磨玻璃影或絮状影19例（41.3%），结节影18例（39.1%），胸腔积液11例（23.9%），支气管充气征4例（8.7%），牵拉性支气管扩张3例（6.5%），蜂窝样改变1例（2.2%），部分患者合并两种以上病变类型。典型胸部HRCT检查像见图1。
图1
典型DPLD患者的胸部HRCT检查像
a～c. 病例1，继发性机化性肺炎合并骨髓增生异常综合征，两肺多发斑片状高密度影，部分呈磨玻璃样改变；d～f. 病例2，急性纤维素性机化性肺炎合并骨髓增生异常综合征，两肺多发斑片状、结节状高密度影，部分渗出性改变为磨玻璃影；g～i. 病例3，肺泡蛋白沉积症合并骨髓增生异常综合征，两肺见多发磨玻璃影及网格影，部分区域二者重叠呈铺路石征；j～l. 病例4，双肺淀粉样变合并多发性骨髓瘤，两肺弥漫、均匀分布的磨玻璃影，局部可见小叶间隔增厚，胸膜下可见网状改变；m～o. 病例5，弥漫性肺泡出血合并噬血细胞综合征，两肺野内见弥漫性磨玻璃影，局部实变影，并可见腺泡样结节影。
2.5 确诊方法及疾病种类
46例DPLD患者有确切诊断依据的共13例，其中7例行经皮肺穿刺活检，3例行支气管镜肺泡灌洗，2例电子胸腔镜下肺活检，1例支气管镜肺活检。病理类型分别为机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）5例，肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）4例，急性纤维素性机化性肺炎（acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP）2例，弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）1例，双肺淀粉样变性1例。在合并的血液系统疾病中，5例OP患者有2例合并淋巴瘤，3例合并骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）。4例PAP患者有2例合并MDS，1例慢性粒细胞白血病，1例红细胞增多症。2例AFOP患者均合并MDS。1例DAH患者合并噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）。1例肺淀粉样变患者合并多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）。典型病例1的经皮肺穿刺活检送检肺组织病理示肺泡间隔增宽，间质纤维组织增生伴少量慢性炎症细胞浸润，肺泡腔内见Masson小体形成和泡沫样组织细胞沉积，确诊为继发性机化性肺炎（secondary organizing pneumonia，SOP）；病例2的经皮肺穿刺活检送检肺组织病理示肺泡间隔轻度炎性增宽，间质纤维母细胞增生伴Masson小体形成，部分肺泡腔内可见纤维素样渗出呈结节样或球样填充，确诊为AFOP；病例3的支气管镜肺泡灌洗液示过碘酸希夫染色阳性，结合影像学表现确诊为PAP；病例4的电子胸腔镜下肺活检病理示弥漫性肺泡隔、小血管周围见胶原样物质沉积，免疫组织化学κ（–），λ（–），刚果红（+），确诊为双肺淀粉样变；病例5的支气管镜检查见气道大量血性分泌物及血凝块，回吸收的多管支气管肺泡灌洗液均呈血性，确诊为DAH。
33例患者依据临床、影像学、用药史、环境暴露等考虑为DPLD 29例，药物性间质性肺疾病（drug-induced interstitial lung diseases，DILD）3例，外源性过敏性肺泡炎（exogenous allergic alveolitis，EAA）1例。在合并的血液系统疾病中，29例DPLD患者有18例合并淋巴瘤，3例白血病，1例MDS，2例MM，3例特发性血小板减少性紫癜，1例HPS，1例骨髓纤维化，1例嗜酸性粒细胞增多症，1例浆细胞增多症。3例DILD患者有2例合并淋巴瘤，1例白血病。1例EAA患者合并单克隆免疫球蛋白增多症。本研究中有2例DPLD患者同时合并2种类型血液系统疾病，1例DPLD患者同时有外周T细胞淋巴瘤和HPS，1例DPLD患者同时有骨髓纤维化和嗜酸性粒细胞增多症。
2.6 治疗及预后
46例患者中，26例患者经我科治疗后症状改善、转入血液科治疗血液病，其中，9例OP和AFOP患者予糖皮质激素抗炎，大环内酯类药物免疫调节等治疗；4例PAP患者进行全肺灌洗和（或）吸入重组人粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子；3例DILD患者停用伊马替尼、博来霉素、利妥昔单抗（rituximab，RTX）等相关药物，更改化疗方案；1例EAA患者予糖皮质激素抗炎；1例肺淀粉样变性患者予对症治疗；8例DPLD患者予糖皮质激素抗炎，N-乙酰半胱氨酸、吡非尼酮治疗肺纤维化等。15例患者明确血液病诊断后因各种因素拒绝治疗并转回当地医院失去随访。5例患者死亡，3例患者因血液病进展死亡，2例患者予糖皮质激素抗炎、无创或有创机械通气等治疗后效果不佳，死于呼吸衰竭。
3 讨论
DPLD病因多样，包括职业/环境、自身免疫性疾病、血液系统疾病、药物等。在流行病学方面，虽然我国目前暂无基于人口学方面的相关调查，但几项较大的地区性研究数据表明，近年来国内DPLD发病率呈上升趋势[2]。
血液系统疾病在病情发展过程或在必要的治疗过程中会出现一系列的免疫缺陷，易导致各种呼吸系统并发症[3]。合并血液系统疾病的DPLD虽然发病率不高，但是在临床工作中也容易碰到，然而，无论呼吸科医生还是血液科医生对该类疾病的重视程度都不高，治疗上往往各分天下。事实上，DPLD和血液系统疾病二者之间可以相互影响，通常在诊疗上需要兼顾呼吸系统和血液系统，若不及时诊断、延误治疗，血液病快速进展将会损伤患者肺组织，导致肺部病变进一步恶化、肺组织结构不可逆性破坏，严重者甚至引发死亡。同时，合并血液系统疾病的DPLD患者临床症状及影像学表现均无特异性，鉴别诊断存在难度。本研究中46例合并血液系统疾病的DPLD患者表现为发热、呼吸困难、咳嗽咳痰等非特异性症状，影像学改变与其他病因所致DPLD相似，表现为双肺弥漫性网格影、磨玻璃影、实变影、结节影、支气管充气征、牵拉性支气管扩张等[4]。现结合既往发表的文献及本研究中相关病例，对DPLD和血液系统疾病之间的关系做一讨论，以加强临床医生对该类疾病的认识和重视程度，提高诊疗水平。
OP是DPLD的一种病理学类型，其特征为在肺泡、肺泡管、呼吸性支气管内存在肉芽组织，由成纤维细胞和肌成纤维细胞组成，并混杂着疏松结缔组织。目前分为无明确病因的隐源性机化性肺炎和已知明确致病因素的SOP，这些致病因素包括血液病、骨髓移植、结缔组织病、药物等。本研究中有5例OP患者，均存在血液系统疾病，分别为MDS 3例和淋巴瘤2例，考虑为SOP。既往研究表明，SOP的发生与血液病（如淋巴瘤等）之间的联系，通常归因于抗肿瘤治疗[5]。而Chan等[6]也报道了1例与淋巴瘤本身相关的OP病例，并回顾了既往10篇相关病例报道，其中9例与B细胞淋巴瘤，2例与T细胞淋巴瘤相关。OP与淋巴瘤之间的发病机制尚不清楚，可能是潜在的T细胞功能障碍或者代表肺恶性浸润的直接反应。在MDS患者中，也有与OP相关的文献报道，与MDS相关的OP发生率<3.4/10万[7]。在治疗上，糖皮质激素是目前治疗隐源性机化性肺炎最有效的方法，大部分患者接受治疗后临床和影像学表现可明显改善，但是在糖皮质激素减量或停药时，容易复发。但是对于SOP的治疗，目前没有统一的方案。Asano等[8]报告了1例与MDS相关的糖皮质激素治疗效果不佳的OP病例，并且成功进行了异基因造血干细胞移植，术后肺部症状逐渐改善，术后2年无OP或MDS复发。本研究中5例OP患者均予糖皮质激素抗炎，同时转入血液科，治疗后病情好转。
AFOP是一种少见的DPLD，其病理特征为肺泡腔内纤维蛋白球形成，肺泡管、细支气管内见到隐源性机化性肺炎时出现的疏松结缔组织。研究表明，AFOP的发生与恶性血液病及骨髓移植有关，其发病机制尚不明确，有几个因素被推测参与了MDS导致的肺损伤，如MDS患者染色体异常、中性粒细胞产生超氧阴离子、骨髓嗜酸性粒细胞增多引起的免疫异常[9]。治疗上对糖皮质激素反应良好。近年来，Vasu等[10]和Merrill等[11]报道的2例合并MDS的AFOP病例，两例患者均对糖皮质激素反应良好，并显示出呼吸道症状的改善。Nguyen等[12]报道了异基因造血干细胞移植相关的AFOP，且糖皮质激素治疗有效。本文中2例AFOP患者，血液系统基础病均为MDS，治疗上予糖皮质激素抗炎，大环内酯类药物免疫调节，同时转入血液科治疗MDS，患者发热、咳嗽、胸闷等症状较前好转，复查胸部HRCT示病灶较前吸收。
PAP是一种少见的肺部弥漫性疾病，可经支气管镜肺泡灌洗和（或）支气管镜肺活检确诊，灌洗液呈米汤样或牛奶样外观，静置后可分层，灌洗液见较多嗜伊红无结构细颗粒状物，病理特征为肺泡和终末气道内沉积嗜伊红无定型蛋白样物质，过碘酸希夫染色阳性。本研究中有4例PAP患者，2例合并MDS，1例慢性粒细胞白血病，1例红细胞增多症。Ishii等[13]分析了400多例PAP患者的临床特征，继发性PAP占大约10%，且成人起病的继发性PAP患者>75%其潜在的病因是血液系统疾病，其中又以MDS最为常见。继发性PAP的发病机制尚不完全清楚。在合并MDS的继发性PAP的病例中，已经报道了由异常造血干细胞分化的肺泡巨噬细胞，其功能障碍导致肺泡表面物质清除减少，致使蛋白样物质沉积，可能是其发病机制之一。此外，继发性PAP的发病与GATA2缺乏之间的关系是其发病机制研究的另一个重点。对于血液系统相关的继发性PAP，控制原发病是非常重要的。虽然有病例报道造血干细胞移植治疗MDS可改善继发性PAP，但是许多危险因素，如感染和移植物抗宿主病等，限制了其对患者的益处，因此，如何早期有效的治疗，对临床医生来说仍然是个挑战。本研究中4例PAP患者，予吸入粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子和（或）肺泡灌洗改善肺部症状，同时转入血液科治疗血液系统基础病，随着病情稳定，患者症状好转，复查影像学示两肺弥漫性病灶较前好转，与既往文献报道相符合。
淀粉样变性是一种由自体蛋白的错误折叠并在细胞外沉积为不溶性纤维而引起的疾病，可导致重要器官功能障碍，甚至死亡，肺部是其累及的器官之一[14]。肺部淀粉样变性病因包括慢性炎症反应，结缔组织病，恶性肿瘤等。弥漫性肺实质淀粉样变性，可见于MM患者，并与不良预后相关。除非肺部沉积物严重影响气体交换，否则患者一般无明显临床症状。有研究表明，10%～15%的MM患者可发生肺部淀粉样变性[15]。对继发于MM的肺部淀粉样变患者的治疗目标是抑制淀粉样蛋白的生成，包括免疫球蛋白轻链，也有少数病例报告可以行化疗及自体干细胞移植。Higo等[16]报道了患者化疗后血清单克隆球免疫球蛋白恢复正常后，可观察到肺功能和通气氧合的改善。本研究报道了1例电子胸腔镜肺活检诊断的弥漫性肺实质淀粉样变性病例，MM是其病因。患者转入血液科治疗骨髓瘤，随着病情的缓解，呼吸系统症状及影像学改变较前好转。
DAH的诊断依赖支气管镜，肺泡灌洗时可见进行性增多的血性液体，灌洗液显示至少20%的含铁血黄素巨噬细胞[17]。DAH的病因复杂多样，包括韦格纳肉芽肿、感染、化疗、骨髓移植等，肺组织损伤、炎症和细胞因子的释放等均与DAH的发病机制有关。DAH是异基因造血干细胞移植后早期肺部非感染性并发症之一，中位发病时间为移植术后11～19 d，发病率为3%～10%[17]。DAH目前无统一的治疗方案，通常予糖皮质激素抗炎和（或）机械通气等支持治疗。本研究中1例DAH患者合并HPS。其肺部病变考虑为HPS所致低纤维蛋白血症及血小板减少引起的凝血功能障碍所致肺泡出血。该患者病情进展迅速，予大剂量糖皮质激素冲击、机械通气等治疗效果不佳，最终死于呼吸衰竭。
DILD在接受抗肿瘤药物治疗的患者中发生率为8%～10%[18]。本研究中有3例DILD患者，分别与博来霉素、RTX和伊马替尼相关。博来霉素是一种广泛应用的药物，单独或联合其他药物可以治疗多种肿瘤，包括一些淋巴瘤、生殖细胞肿瘤等。博来霉素治疗期间DILD的发生率非常高，高达10%，显著高于其他抗肿瘤药物。博来霉素造成肺部损害的风险与剂量相关，暴露于400 IU/m2以上的患者与16%的肺部疾病发生率相关。损害通常是亚急性的，呼吸系统症状通常在治疗后4周开始出现。治疗淋巴瘤的小鼠/人嵌合抗CD20 IgG1单克隆抗体RTX也会引起间质性肺疾病。Duarte等[19]研究表明，RTX注入后会发生肿瘤坏死因子-α的释放，由于它具有多种促炎作用，包括细胞因子，炎性介质和血管生成因子的激活，已被认为与RTX诱导的间质性肺疾病的发病有关。伊马替尼所致间质性肺疾病在临床上较为少见，它是一种严重的不良反应，死亡率高，存在肺纤维化的患者预后较差。Bergeron等[20]在2002年首次报道。其发病机制尚不明确，一般的治疗包括停用伊马替尼，改用其他药物和支持治疗，以及糖皮质激素的使用[21]。
DPLD病种繁多，常常病因不明，临床表现缺乏特异性，因此，诊断相当困难。血液系统疾病本身可以是DPLD的病因，同时，血液病的相关治疗、以及治疗后的免疫抑制等状况，也都可以引起DPLD。目前已有临床及文献支持，明确MM导致肺部淀粉样变性、MDS导致PAP、淋巴瘤导致OP。血液病的治疗也可引起DPLD，如RTX、伊马替尼、博来霉素以及异基因造血干细胞移植可以导致DPLD。临床上需要仔细甄别、并系统鉴别，以便针对不同的病因进行对因治疗、控制病情、改善预后。
本研究尚存在较多不足之处。第一，受限于疾病的发病率本研究的样本例数偏少，部分患者的临床特征代表性不强，如能进行后续病例的积累和总结，将有助于对该类疾病的发病特征、临床表现、治疗及预后提供更丰富的信息和更准确的数据分析。第二，本研究的部分病例在个别数据上存在缺失，数据分析存在一定的偏倚。第三，本研究缺乏长期的随访数据，因各种因素部分患者失访，特别是转至当地医院的患者或者无法联系或者不能提供相关治疗方案，因而不能系统地评价血液系统疾病明确诊断后治疗方案的更改对该类疾病预后的影响。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
