引用本文： 陈子谓, 廖槐, 匡煜坤, 唐可京. 帕博利珠单抗致免疫相关性肺炎一例及诊治分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(9): 661-664. doi: 10.7507/1671-6205.202107026 复制
肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在 2013 年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破，并使肿瘤患者平均生存期明显延长。由免疫检查点抑制剂（ICI）治疗引发的免疫检查点抑制剂肺炎（CIP）逐渐增多，是 ICI 相关严重并发症的一种[1]，早期识别 CIP 尤为重要。现总结 1 例程序性死亡蛋白-1（PD-1）单抗致免疫相关性肺炎患者的临床表现、诊治经过，以提高对该病的认识。
1 临床资料
患者男，68 岁，深圳籍，于 2016 年 9 月中山大学肿瘤中心行“左下肺肿瘤切除术”，术后诊断为“左肺低分化腺癌并脑转移（ⅣA 期 T1cN1M1b）”。术后曾行 4 个疗程培美曲塞联合顺铂方案化疗，2017 年 2 月复查全身 PET-CT：腹膜后、双侧髂血管旁淋巴结肿大，考虑转移。2017 年 4 月 21 日补充报告：免疫组织化学：PD-1（淋巴细胞 40%+），程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1。肿瘤细胞阳性比例分数为 60%+）。2017 年 4 月底开始行帕博利珠单抗（Pembrolizumab）免疫治疗及脑转移瘤伽马刀治疗，2018 年 10 月复查肿瘤标志物较前明显升高，全身 PET-CT 示：双肺新发结节，考虑转移；原肠系膜淋巴结较前明显增大增多；右侧顶叶小结节较前相似。自 2018 年 12 月至 2019 年 4 月共行白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗（Bevacizumab）+帕博利珠单抗治疗 6 次，其中第 2 次、第 4 次化疗后肿瘤评估部分缓解，肿瘤标志物下降，后再行贝伐珠单抗+帕博利珠单抗治疗 3 次。2019 年 8 月患者无明显诱因出现声嘶，活动后稍气促，偶有咳嗽，咳少量黄绿痰，无发热。2019 年 8 月 19 日于外院查胸部增强 CT：比较 2019 年 2 月 15 日检查像，双肺多发弥漫性病变，考虑肿瘤复发合并感染可能，隆突下淋巴结增大大致同前。该院考虑肿瘤进展，拟行肿瘤治疗，患者拒绝后于 2019 年 9 月 12 日至中山大学附属第一医院就诊。查胸部增强 CT：双肺多发病变（图 1a～c）。为进一步诊治收入呼吸与危重症医学科住院。患者既往有高血压病史，口服硝苯地平控释片（商品名拜新同）控制血压良好。入院查体：呼吸频率 22 次/min，肺部听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；完善相关检查：血 C 反应蛋白 6.39 mg/L，外周血白细胞计数 4.79×109/L，中性粒细胞百分比 46.2%；血清降钙素原 0.03 ng/mL；风湿病组合、系统性红斑狼疮 6 项、磷脂抗体全套、免疫球蛋白 4 项、血管炎 4 项、呼吸道病原体 8 项、肺炎链球菌抗原均未见明显异常。结核菌干扰素释放试验（–）；真菌 G 试验（–）；曲霉抗原 0.3 μg/L（正常），新型隐球菌抗原阴性；血肺肿瘤组合：癌胚抗原 9.25 μg/L（增高），其余正常范围；肺功能：第1秒用力呼吸容积（FEV1）占预计值百分比 63%，FEV1 与用力肺活量的比值 60%，残气量占预计值百分比 137%，肺一氧化碳弥散量占预计值百分比 39%。肺功能检查：肺通气功能中度下降，肺弥散功能重度下降；痰培养组合：涂片找到革兰阴性杆菌（+）/阳性球菌（+），培养（–）。入院初步诊断：（1）双肺病变查因：免疫治疗相关性肺炎？免疫抑制宿主肺炎？（2）肺腺癌伴多发转移综合治疗后；（3）高血压病；（4）脑梗死。予哌拉西林钠他唑巴坦钠 4.5 g 静脉注射，8 h/次，经验性抗感染治疗。患者晚期非小细胞肺癌，有多次 PD-1 单抗免疫治疗史，尤其近 1 年有联合免疫治疗史，CT 表现要鉴别免疫相关性肺炎、感染及肿瘤进展，建议行肺活检明确，患者拒绝经皮肺穿刺活检和外科肺活检，同意经支气管镜冷冻肺活检（TBCB）。2019 年 9 月 16 日行全麻下 TBCB，取活检组织11小块，同时予病变部位行肺泡灌洗。其中，右上叶后段支气管肺泡灌洗液（BALF）：找到革兰阴性杆菌（+）；细菌培养（–）；真菌培养：聚多曲霉。曲霉抗原：0.3 μg/L（正常）；右下叶外后基底段 BALF：未找到细菌、真菌及抗酸杆菌，培养均阴性。患者无发热，仍有咳嗽、声嘶，白黏痰少许，于 2019 年 9 月 20 日停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，改口服 1 周莫西沙星 0.4 g，1 次/d，完成 2 周抗感染疗程。2019 年 9 月 23 日肺组织病理检查（右下叶外后基底段活检）：少许肺组织，肺泡腔内可见成堆巨噬细胞，其中小灶肺泡腔内机化，符合机化性肺炎；未见肿瘤（图 2）。2019 年 9 月 26 日胸部 CT：较 2019 年 9 月 12 日检查像，未见吸收好转（图 1d～f）。患者有免疫治疗史，CT 检查肺部新发斑片影，抗感染 2 周肺部病变吸收不明显，结合病理诊断，考虑 PD-1 单抗所致免疫相关性肺炎（CIP），临床分级属于 2 级。已予暂停 ICI，2019 年 9 月 27 日开始予口服强的松 75 mg，1 次/d，同时口服施维舒胶囊及碳酸钙 D 3片，2 周后复查胸部 CT：双肺多发病变，较前明显吸收减少（图 1g～i）。结合患者气促咳嗽症状明显好转，临床诊断为 CIP，门诊定期随诊，继续口服强的松维持治疗，至 2019 年 12 月 23 日复查胸部 CT：双肺多发病变，较前明显吸收好转（图 1j～l），进一步佐证 CIP 的诊断。患者病情稳定，至今存活。
图1
胸部 CT 检查像
a～c：2019 年 9 月 12 日，左下肺切除术后。双肺上叶、右肺中叶、右肺下叶可见多发斑片状、磨砂玻璃样高密度影，部分呈网格状改变，以右肺下叶病灶明显，病灶内含气支气管影，部分支气管壁明显增厚，病灶边缘模糊，其内可见反晕征。d～f：2019 年 9 月 26 日，抗感染治疗 2 周后。与 2019 年 9 月 12 日胸部 CT 相仿。g～i：2019 年 10 月 10 日，强的松治疗 2 周后。双肺多发病变较前明显吸收减少。j～l：2019 年 12 月 23 日，强的松治疗 12 周后。双肺多发病变，双肺上叶病灶已基本吸收，右肺中、下叶病灶较前明显吸收好转。
图2
活检肺组织病理检查像（苏木精–伊红×100）
细支气管黏膜脱落，肺泡腔内可见成堆巨噬细胞，肺泡上皮增生，肺泡间隔轻度增宽及纤维组织增宽。
2 讨论
近几年，肿瘤免疫治疗在肿瘤治疗领域大放异彩，受到广泛关注。肿瘤免疫治疗通过重新启动并维持肿瘤–免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。免疫检查点抑制剂包括 PD-1 抗体及 PD-L1 抗体是目前研究最多、临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1 抑制剂（帕博利珠单抗，nivolumab，avelumab）与 PD-L1 抑制剂（atezolizumab，durvalumab）于 2014 年 9 月 4 日被 FDA 批准用于多种恶性肿瘤中。近两年，并随着 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗等药物在我国获批上市，使用这类 PD-1 抑制剂的肿瘤人群明显增多。本例患者就属于 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗治疗肺腺癌后所致 CIP。CIP 是一种少见，但有致命威胁的免疫治疗相关严重不良事件，多发生在 0.5～24.3 个月[2-3]。
CIP 的具体发病机制仍不明确，目前认为 PD-1/PD-L1 抑制剂所致免疫相关性肺炎的发生可能与巨噬细胞和效应 T细胞之间的 PD-1/PD-L1 信号通路被阻断，效应 T 细胞过度活化而引起肺损伤等有关[4]。
CIP 缺乏特异性临床症状，约 1/3 的患者发病时可无症状[5]。CIP 常见临床症状有气促或呼吸困难、咳嗽、发热及低氧等[6]。本例患者症状为气促及咳嗽，属于常见临床表现，非特异性。CIP 与感染性肺炎相比发热少见，更容易出现呼吸衰竭。关于 CIP 的临床分级参考美国国家癌症网指南以临床结合影像学进行分级。其中，1 级：无症状；病变局限于一叶肺或病变范围<25% 的肺实质（不需要干预）；2 级：出现新的呼吸道症状或原有症状加重，包括气促、咳嗽、胸痛、发热，以及所需吸氧条件升级（需要干预，影响日常活动）；3 级：症状严重，病变累及所有肺叶或>50% 肺实质，日常活动受限；4 级：危及生命的呼吸障碍，需要紧急治疗（气管切开或插管）。分级越高，病情越重，病死率越高，早期诊断 CIP 可以改善肿瘤患者生活质量、降低死亡率。按此标准，本例患者属于 2 级。
CIP 常见影像学特征包括：磨玻璃影、大片实变影，部分有网格状影；病变大部分为双肺分布，仅累及单侧肺罕见。本例患者 CT 见双肺多发斑片状、磨砂玻璃样高密度影，部分呈网格状改变（图 1a～c），较符合 CIP 常见影像学表现。
CIP 的诊断标准[7]：同时符合以下三条可诊断 CIP：（1）免疫用药史（患者接受过 ICI 治疗）；（2）影像学表现：新出现的肺部阴影（如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网络影等）；（3）鉴别诊断：排除肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水肿等。临床上，CIP 的临床症状及影像学均缺乏特异性，也缺乏血清学标志物，有时候很难彻底除外感染，导致 CIP 的诊断困难。
支气管镜检查对 CIP 诊断及鉴别诊断作用巨大。经支气管镜下取深部痰及 BALF 病原学检测有助于排除感染及指导抗菌治疗，有研究显示约 67.4% 的 CIP 患者的 BALF 中细胞总数升高，以淋巴细胞增多为主，可协助诊断[8]。近几年报道 CIP 患者往往根据临床诊断，试用糖皮质激素治疗，大多缺乏病理诊断，病理检查对于 CIP 的诊断起关键作用，可确定肺部新增病变性质。建议在病情允许时尽早对 2 级及以上 CIP 患者行支气管镜检查，以获取可靠的诊断和鉴别诊断依据来指导治疗。CIP 的病理特点最常见为隐源性机化性肺炎，其次为非特异性间质性肺炎（NSIP）[7]。经支气管镜冷冻肺活检（TBCB）技术针对支气管镜下不可见的外周肺病变，可获取足够大的肺组织以帮助弥漫性间质性肺病（DILD）明确诊断，TBCB 相对安全且能有效，主要并发症包括出血、气胸，一般并发症较轻，极少因大出血危及生命，但术前常规做好预防大出血的措施；TBCB 可作为 DILD 诊断流程中肺活检的首选操作方式[9]，国外 2009 年开始用于 ILD 的诊断[10]；国内也于 2016 年开展 TBCB，并已形成专家共识[11-12]，并迅速被推广应用于临床，本例 CIP 患者在我院 2 周内确定诊断，支气管镜检查，尤其 TBCB 在诊断中有关键作用，术后病理见肺泡腔内可见成堆巨噬细胞，小灶肺泡腔内机化，病理符合 PD-1 单抗所致免疫性肺炎表现，排除肺部感染及原发肿瘤进展，有力支持了诊断 CIP；患者属于中度 CIP（2 级），使用糖皮质激素治疗，按甲泼尼松龙 1～2 mg·kg–1·d–1或等效药物治疗，糖皮质激素疗程>6 周[5]，患者体重 76 kg，我们予口服强的松 75 mg，1 次/d 治疗 2 周后症状好转，胸部 CT 见病灶大部分吸收（图 1g～i），进一步佐证 CIP 诊断，继续口服强的松维持治疗 10 周，2019 年 12 月 23 日复查胸部 CT 见双肺病灶基本吸收（图 1j～l）。
CIP 的治疗总体原则为分级治疗，除了积极对症支持治疗。基本用药为糖皮质激素，国外有报道约 70% 以上患者使用糖皮质激素可控制 CIP，也有部分患者糖皮质激素减量期间肺炎复发，且再次接受免疫治疗时肺炎复发的可能性增大[13]。所以糖皮质激素使用疗程不宜过快停用，建议糖皮质激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，每周减量 5～10 mg；1 级：推迟 ICI 治疗，观察病情，不使用糖皮质激素。2 级：停用 ICI 治疗，按照甲泼尼松龙 1～2 mg·kg–1·d–1或等效药物治疗，疗程>6 周；3 级以上：建议永久停用 ICI 治疗，按照甲泼尼松龙 2～4 mg·kg–1·d–1 或等效药物治疗，疗程>8 周；同时应根据患者的基础疾病、合并症、不良反应严重程度及糖皮质激素耐受情况进行个体化治疗。要注意避免糖皮质激素不良反应，我们使用糖皮质激素同时加用胃黏膜保护剂及钙剂，本例患者糖皮质激素治疗效果良好，未见免疫相关性肺炎复发及糖皮质激素不良反应。
综上，CIP 临床表现多样化，糖皮质激素对其治疗有效，但早期诊断困难。支气管镜检查尤其是 TBCB 取得病理有助早期明确诊断。相较外科肺活检，TBCB 更为微创、安全、经济，可重复性也好[11]，推荐有条件的单位开展支气管镜冷冻肺活检早期诊断 CIP，帮助更多肿瘤患者。关于 CIP 使用糖皮质激素疗程偏长，由于病例数不多，仍需更大样本的临床研究结果证实。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在 2013 年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破，并使肿瘤患者平均生存期明显延长。由免疫检查点抑制剂（ICI）治疗引发的免疫检查点抑制剂肺炎（CIP）逐渐增多，是 ICI 相关严重并发症的一种[1]，早期识别 CIP 尤为重要。现总结 1 例程序性死亡蛋白-1（PD-1）单抗致免疫相关性肺炎患者的临床表现、诊治经过，以提高对该病的认识。
1 临床资料
患者男，68 岁，深圳籍，于 2016 年 9 月中山大学肿瘤中心行“左下肺肿瘤切除术”，术后诊断为“左肺低分化腺癌并脑转移（ⅣA 期 T1cN1M1b）”。术后曾行 4 个疗程培美曲塞联合顺铂方案化疗，2017 年 2 月复查全身 PET-CT：腹膜后、双侧髂血管旁淋巴结肿大，考虑转移。2017 年 4 月 21 日补充报告：免疫组织化学：PD-1（淋巴细胞 40%+），程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1。肿瘤细胞阳性比例分数为 60%+）。2017 年 4 月底开始行帕博利珠单抗（Pembrolizumab）免疫治疗及脑转移瘤伽马刀治疗，2018 年 10 月复查肿瘤标志物较前明显升高，全身 PET-CT 示：双肺新发结节，考虑转移；原肠系膜淋巴结较前明显增大增多；右侧顶叶小结节较前相似。自 2018 年 12 月至 2019 年 4 月共行白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗（Bevacizumab）+帕博利珠单抗治疗 6 次，其中第 2 次、第 4 次化疗后肿瘤评估部分缓解，肿瘤标志物下降，后再行贝伐珠单抗+帕博利珠单抗治疗 3 次。2019 年 8 月患者无明显诱因出现声嘶，活动后稍气促，偶有咳嗽，咳少量黄绿痰，无发热。2019 年 8 月 19 日于外院查胸部增强 CT：比较 2019 年 2 月 15 日检查像，双肺多发弥漫性病变，考虑肿瘤复发合并感染可能，隆突下淋巴结增大大致同前。该院考虑肿瘤进展，拟行肿瘤治疗，患者拒绝后于 2019 年 9 月 12 日至中山大学附属第一医院就诊。查胸部增强 CT：双肺多发病变（图 1a～c）。为进一步诊治收入呼吸与危重症医学科住院。患者既往有高血压病史，口服硝苯地平控释片（商品名拜新同）控制血压良好。入院查体：呼吸频率 22 次/min，肺部听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；完善相关检查：血 C 反应蛋白 6.39 mg/L，外周血白细胞计数 4.79×109/L，中性粒细胞百分比 46.2%；血清降钙素原 0.03 ng/mL；风湿病组合、系统性红斑狼疮 6 项、磷脂抗体全套、免疫球蛋白 4 项、血管炎 4 项、呼吸道病原体 8 项、肺炎链球菌抗原均未见明显异常。结核菌干扰素释放试验（–）；真菌 G 试验（–）；曲霉抗原 0.3 μg/L（正常），新型隐球菌抗原阴性；血肺肿瘤组合：癌胚抗原 9.25 μg/L（增高），其余正常范围；肺功能：第1秒用力呼吸容积（FEV1）占预计值百分比 63%，FEV1 与用力肺活量的比值 60%，残气量占预计值百分比 137%，肺一氧化碳弥散量占预计值百分比 39%。肺功能检查：肺通气功能中度下降，肺弥散功能重度下降；痰培养组合：涂片找到革兰阴性杆菌（+）/阳性球菌（+），培养（–）。入院初步诊断：（1）双肺病变查因：免疫治疗相关性肺炎？免疫抑制宿主肺炎？（2）肺腺癌伴多发转移综合治疗后；（3）高血压病；（4）脑梗死。予哌拉西林钠他唑巴坦钠 4.5 g 静脉注射，8 h/次，经验性抗感染治疗。患者晚期非小细胞肺癌，有多次 PD-1 单抗免疫治疗史，尤其近 1 年有联合免疫治疗史，CT 表现要鉴别免疫相关性肺炎、感染及肿瘤进展，建议行肺活检明确，患者拒绝经皮肺穿刺活检和外科肺活检，同意经支气管镜冷冻肺活检（TBCB）。2019 年 9 月 16 日行全麻下 TBCB，取活检组织11小块，同时予病变部位行肺泡灌洗。其中，右上叶后段支气管肺泡灌洗液（BALF）：找到革兰阴性杆菌（+）；细菌培养（–）；真菌培养：聚多曲霉。曲霉抗原：0.3 μg/L（正常）；右下叶外后基底段 BALF：未找到细菌、真菌及抗酸杆菌，培养均阴性。患者无发热，仍有咳嗽、声嘶，白黏痰少许，于 2019 年 9 月 20 日停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，改口服 1 周莫西沙星 0.4 g，1 次/d，完成 2 周抗感染疗程。2019 年 9 月 23 日肺组织病理检查（右下叶外后基底段活检）：少许肺组织，肺泡腔内可见成堆巨噬细胞，其中小灶肺泡腔内机化，符合机化性肺炎；未见肿瘤（图 2）。2019 年 9 月 26 日胸部 CT：较 2019 年 9 月 12 日检查像，未见吸收好转（图 1d～f）。患者有免疫治疗史，CT 检查肺部新发斑片影，抗感染 2 周肺部病变吸收不明显，结合病理诊断，考虑 PD-1 单抗所致免疫相关性肺炎（CIP），临床分级属于 2 级。已予暂停 ICI，2019 年 9 月 27 日开始予口服强的松 75 mg，1 次/d，同时口服施维舒胶囊及碳酸钙 D 3片，2 周后复查胸部 CT：双肺多发病变，较前明显吸收减少（图 1g～i）。结合患者气促咳嗽症状明显好转，临床诊断为 CIP，门诊定期随诊，继续口服强的松维持治疗，至 2019 年 12 月 23 日复查胸部 CT：双肺多发病变，较前明显吸收好转（图 1j～l），进一步佐证 CIP 的诊断。患者病情稳定，至今存活。
图1
胸部 CT 检查像
a～c：2019 年 9 月 12 日，左下肺切除术后。双肺上叶、右肺中叶、右肺下叶可见多发斑片状、磨砂玻璃样高密度影，部分呈网格状改变，以右肺下叶病灶明显，病灶内含气支气管影，部分支气管壁明显增厚，病灶边缘模糊，其内可见反晕征。d～f：2019 年 9 月 26 日，抗感染治疗 2 周后。与 2019 年 9 月 12 日胸部 CT 相仿。g～i：2019 年 10 月 10 日，强的松治疗 2 周后。双肺多发病变较前明显吸收减少。j～l：2019 年 12 月 23 日，强的松治疗 12 周后。双肺多发病变，双肺上叶病灶已基本吸收，右肺中、下叶病灶较前明显吸收好转。
图2
活检肺组织病理检查像（苏木精–伊红×100）
细支气管黏膜脱落，肺泡腔内可见成堆巨噬细胞，肺泡上皮增生，肺泡间隔轻度增宽及纤维组织增宽。
2 讨论
近几年，肿瘤免疫治疗在肿瘤治疗领域大放异彩，受到广泛关注。肿瘤免疫治疗通过重新启动并维持肿瘤–免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。免疫检查点抑制剂包括 PD-1 抗体及 PD-L1 抗体是目前研究最多、临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1 抑制剂（帕博利珠单抗，nivolumab，avelumab）与 PD-L1 抑制剂（atezolizumab，durvalumab）于 2014 年 9 月 4 日被 FDA 批准用于多种恶性肿瘤中。近两年，并随着 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗等药物在我国获批上市，使用这类 PD-1 抑制剂的肿瘤人群明显增多。本例患者就属于 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗治疗肺腺癌后所致 CIP。CIP 是一种少见，但有致命威胁的免疫治疗相关严重不良事件，多发生在 0.5～24.3 个月[2-3]。
CIP 的具体发病机制仍不明确，目前认为 PD-1/PD-L1 抑制剂所致免疫相关性肺炎的发生可能与巨噬细胞和效应 T细胞之间的 PD-1/PD-L1 信号通路被阻断，效应 T 细胞过度活化而引起肺损伤等有关[4]。
CIP 缺乏特异性临床症状，约 1/3 的患者发病时可无症状[5]。CIP 常见临床症状有气促或呼吸困难、咳嗽、发热及低氧等[6]。本例患者症状为气促及咳嗽，属于常见临床表现，非特异性。CIP 与感染性肺炎相比发热少见，更容易出现呼吸衰竭。关于 CIP 的临床分级参考美国国家癌症网指南以临床结合影像学进行分级。其中，1 级：无症状；病变局限于一叶肺或病变范围<25% 的肺实质（不需要干预）；2 级：出现新的呼吸道症状或原有症状加重，包括气促、咳嗽、胸痛、发热，以及所需吸氧条件升级（需要干预，影响日常活动）；3 级：症状严重，病变累及所有肺叶或>50% 肺实质，日常活动受限；4 级：危及生命的呼吸障碍，需要紧急治疗（气管切开或插管）。分级越高，病情越重，病死率越高，早期诊断 CIP 可以改善肿瘤患者生活质量、降低死亡率。按此标准，本例患者属于 2 级。
CIP 常见影像学特征包括：磨玻璃影、大片实变影，部分有网格状影；病变大部分为双肺分布，仅累及单侧肺罕见。本例患者 CT 见双肺多发斑片状、磨砂玻璃样高密度影，部分呈网格状改变（图 1a～c），较符合 CIP 常见影像学表现。
CIP 的诊断标准[7]：同时符合以下三条可诊断 CIP：（1）免疫用药史（患者接受过 ICI 治疗）；（2）影像学表现：新出现的肺部阴影（如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网络影等）；（3）鉴别诊断：排除肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水肿等。临床上，CIP 的临床症状及影像学均缺乏特异性，也缺乏血清学标志物，有时候很难彻底除外感染，导致 CIP 的诊断困难。
支气管镜检查对 CIP 诊断及鉴别诊断作用巨大。经支气管镜下取深部痰及 BALF 病原学检测有助于排除感染及指导抗菌治疗，有研究显示约 67.4% 的 CIP 患者的 BALF 中细胞总数升高，以淋巴细胞增多为主，可协助诊断[8]。近几年报道 CIP 患者往往根据临床诊断，试用糖皮质激素治疗，大多缺乏病理诊断，病理检查对于 CIP 的诊断起关键作用，可确定肺部新增病变性质。建议在病情允许时尽早对 2 级及以上 CIP 患者行支气管镜检查，以获取可靠的诊断和鉴别诊断依据来指导治疗。CIP 的病理特点最常见为隐源性机化性肺炎，其次为非特异性间质性肺炎（NSIP）[7]。经支气管镜冷冻肺活检（TBCB）技术针对支气管镜下不可见的外周肺病变，可获取足够大的肺组织以帮助弥漫性间质性肺病（DILD）明确诊断，TBCB 相对安全且能有效，主要并发症包括出血、气胸，一般并发症较轻，极少因大出血危及生命，但术前常规做好预防大出血的措施；TBCB 可作为 DILD 诊断流程中肺活检的首选操作方式[9]，国外 2009 年开始用于 ILD 的诊断[10]；国内也于 2016 年开展 TBCB，并已形成专家共识[11-12]，并迅速被推广应用于临床，本例 CIP 患者在我院 2 周内确定诊断，支气管镜检查，尤其 TBCB 在诊断中有关键作用，术后病理见肺泡腔内可见成堆巨噬细胞，小灶肺泡腔内机化，病理符合 PD-1 单抗所致免疫性肺炎表现，排除肺部感染及原发肿瘤进展，有力支持了诊断 CIP；患者属于中度 CIP（2 级），使用糖皮质激素治疗，按甲泼尼松龙 1～2 mg·kg–1·d–1或等效药物治疗，糖皮质激素疗程>6 周[5]，患者体重 76 kg，我们予口服强的松 75 mg，1 次/d 治疗 2 周后症状好转，胸部 CT 见病灶大部分吸收（图 1g～i），进一步佐证 CIP 诊断，继续口服强的松维持治疗 10 周，2019 年 12 月 23 日复查胸部 CT 见双肺病灶基本吸收（图 1j～l）。
CIP 的治疗总体原则为分级治疗，除了积极对症支持治疗。基本用药为糖皮质激素，国外有报道约 70% 以上患者使用糖皮质激素可控制 CIP，也有部分患者糖皮质激素减量期间肺炎复发，且再次接受免疫治疗时肺炎复发的可能性增大[13]。所以糖皮质激素使用疗程不宜过快停用，建议糖皮质激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，每周减量 5～10 mg；1 级：推迟 ICI 治疗，观察病情，不使用糖皮质激素。2 级：停用 ICI 治疗，按照甲泼尼松龙 1～2 mg·kg–1·d–1或等效药物治疗，疗程>6 周；3 级以上：建议永久停用 ICI 治疗，按照甲泼尼松龙 2～4 mg·kg–1·d–1 或等效药物治疗，疗程>8 周；同时应根据患者的基础疾病、合并症、不良反应严重程度及糖皮质激素耐受情况进行个体化治疗。要注意避免糖皮质激素不良反应，我们使用糖皮质激素同时加用胃黏膜保护剂及钙剂，本例患者糖皮质激素治疗效果良好，未见免疫相关性肺炎复发及糖皮质激素不良反应。
综上，CIP 临床表现多样化，糖皮质激素对其治疗有效，但早期诊断困难。支气管镜检查尤其是 TBCB 取得病理有助早期明确诊断。相较外科肺活检，TBCB 更为微创、安全、经济，可重复性也好[11]，推荐有条件的单位开展支气管镜冷冻肺活检早期诊断 CIP，帮助更多肿瘤患者。关于 CIP 使用糖皮质激素疗程偏长，由于病例数不多，仍需更大样本的临床研究结果证实。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
