引用本文： 石满杰, 胡瑞宇, 李冰, 冉丕鑫, 李乃健. 肠道菌群失衡在常见呼吸系统疾病中的研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(3): 215-220. doi: 10.7507/1671-6205.202107062 复制
肠道菌群是保障人体内环境稳定的重要因素，对于调节人体免疫和炎症发挥着重要作用。肺部作为血液循环中重要的滤过器官不可避免地会受到肠道作用的影响，据此提出了肠道与肺部间免疫和炎症的相关性，即“肠–肺轴”这一概念。随着近年来研究人员对“肠–肺轴”认知的加深，肠道菌群及其代谢产物在呼吸系统疾病中的作用和机制研究也开始受到广泛的关注。因此，本文就肠道菌群失衡在常见呼吸系统疾病中的研究进展做一综述。
1 肠道菌群失衡通过“肠–肺轴”途径对肺部影响的可能机制
肠道菌群在与人类宿主之间保持共生关系，并可以通过调节宿主免疫力、影响药物代谢、保护肠道屏障、调控肠道神经信号以及产生多种化合物参与维持人体健康[1-2]。综合既往的研究[3-6]，“肠–肺轴”假说的可能机制如下：（1）各种原因导致的肠道菌群失衡使得某些促炎性的特征性菌群成为优势菌株（如分节丝状菌、青春双歧杆菌和梭状芽孢杆菌），同时引起有益代谢产物减少［如短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）］或促炎代谢产物增多（如三磷酸腺苷）。（2）肠道屏障受损和细菌移位可诱导肠上皮的活性氧产生增多而增加肠道通透性。（3）上述促炎性的肠道菌群及其代谢产物进入固有层，增加与免疫细胞的相互作用，激活肠道免疫而上调炎症因子的表达。（4）炎症因子通过血液循环到达肺部，引起中性粒细胞和巨噬细胞为代表的炎症细胞聚集，进而启动肺部的炎症级联反应。除外周循环外，肠系膜淋巴可通过将肠源性细胞毒性/炎症因子运输到肺循环并诱导肺损伤而参与肠–肺炎症反应轴（图 1）。
图1
肠道菌群失衡通过“肠–肺轴”途径对肺部的影响及其可能机制
“肠–肺轴”机制存在肠–肺、肠–肝–肺和肠道淋巴–胸淋巴导管三种主要解剖学途径。
2 肠道菌群失衡在常见呼吸系统疾病中的研究进展
2.1 支气管哮喘
哮喘是以可逆性气流受限和气道高反应性为特征，在临床表现和气道炎症类型上均具有异质性的疾病，其发病与遗传、环境、感染和营养因素有关，同时也是复杂的基因–环境相互作用的结果[7]。目前研究表明发生在生命早期的肠道菌群失调是导致哮喘发生的关键影响因素[8-9]。首先，婴幼儿出生后肠道微生物组的成熟有助于对儿童哮喘产生保护性作用[8]，母亲怀孕期间或婴幼儿出生后使用抗生素会增加未来罹患哮喘的风险[10]，而减少抗生素的使用可通过保护肠道菌群的完整性以降低未来哮喘的发病风险[11]。进一步研究发现，学龄期发生哮喘的儿童在 1 个月大时其肠道微生物多样性较正常儿童低[12]，肠道中的梭状芽孢杆菌增加和双歧杆菌的减少与幼年哮喘的发病有关[13]，而艰难梭菌在幼儿 1 个月大时的定植与在 6～7 岁时的喘息和哮喘的发生有关[14]。类似的研究发现，与健康对照组相比，哮喘患儿粪杆菌属和罗氏菌属的丰度显著降低，而梭状芽孢杆菌属的丰度显著提高[15]。在 3 个月大的哮喘高危婴幼儿肠道菌群中毛螺旋菌属、韦荣氏球菌属、普拉梭菌属和罗斯氏菌属的相对丰度显著降低，同时伴有粪便中乙酸盐的含量减少和肝–肠代谢产物失调[16]。另一项出生队列研究发现，粪便样本中链球菌属和拟杆菌属相对丰度增加以及双歧杆菌属和瘤胃球菌属减少的儿童在 5 岁时发生过敏和喘息的风险更高[17]。上述研究结果通过粪菌移植在小鼠模型中得到了验证，在卵清蛋白诱导的气道炎症小鼠模型中，将哮喘患儿的粪便移植到无菌小鼠体内，其中的毛螺菌属、韦荣氏球菌属、普拉梭菌和罗斯氏菌属能够减轻无菌小鼠的气道炎症[18]。哮喘的发生与特定肠道菌群丰度的改变相关联。
肠道菌群对哮喘的影响还有部分是通过细菌的代谢产物所介导的，其中最主要的代谢产物便是 SCFA[19]。粪便中丁酸盐和丙酸盐含量较高的婴幼儿的过敏状态会显着降低，并且在未来 3～6 岁时罹患哮喘的几率较小[20]。此外，研究已发现补充可溶性膳食纤维可减少哮喘患者痰中嗜酸性粒细胞和组蛋白去乙酰化酶 9 基因的表达[21]。在动物实验中，SCFA 已被证实可通过抑制组蛋白脱乙酰作用来增加转录因子 FOXP3 的表达，从而上调调节性 T 细胞的表达，同时上调白细胞介素-10 的产生[22]。SCFA 还被证明可以减轻卵清蛋白和屋尘螨所诱导的气道炎症[23]。在怀孕和断奶期间给予小鼠口服 SCFA 尤其是丁酸盐可以减少小鼠后代遭受过敏性肺炎的影响[20]。综合目前已有的相关研究[14-15, 18, 24-25]，我们将与支气管哮喘发病相关的肠道菌群汇总于表 1。总之，肠道菌群及其代谢产物在哮喘的发病中起到重要的作用，对肠道菌群的研究或将为哮喘的治疗提供新途径。
表1
与支气管哮喘发病相关的肠道菌群
2.2 肺癌
研究发现肺癌患者肠道菌群失衡与肺癌的病程进展和对靶向药物的反应有关，研究肠道菌群与肺癌之间的关系将有助于为肺癌的防治提供新思路[26-27]。与健康人群相比，肺癌患者的肠道菌群出现菌群失衡表现为放线菌门和双歧杆菌属的相对丰度下降而肠球菌属的相对丰度升高[28]。Botticelli等[29]发现非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者粪便中的理研菌科、普雷沃菌属、链球菌属、乳杆菌属、普通拟杆菌属、颤螺菌属和肠杆菌科的相对丰度高于健康对照。上述研究表明肺癌患者的肠道菌群可能具有某些共同特征。根据肺癌患者出现肠道菌群失衡的特征性变化，国内一研究团队通过基因测序分析了早期肺癌患者和健康人群肠道微生物群的组成，发现并验证了 13 个可预测肺癌的生物标志物，建立了可用于预测早期肺癌的特异性肠道菌群特征[30]。Heshiki 等[31]使用宏基因组测序分析了 8 种不同类型肿瘤患者的肠道微生物，发现肠道菌群特征可以准确预测包括肺癌在内的多种肿瘤患者的疗效。该研究还证实卵形拟杆菌及解木聚糖拟杆菌丰度与肺癌治疗的效果相关，增加该种细菌在肺癌小鼠模型中的丰度可以提高靶向药物厄洛替尼的疗效。此外，益生元和益生菌对肺癌的发生或许有潜在的保护作用。Yang 等[32]对 10 个前瞻性队列研究汇总分析后发现，膳食纤维和酸奶的摄入量与肺癌风险呈负相关，膳食纤维和酸奶可以通过它们的益生元和益生菌的作用特性，协同或独立调节肠道菌群而影响肺癌的发生。
近年来随着肿瘤免疫治疗，尤其是肿瘤免疫检查点抑制剂在肺癌患者上体现出的良好疗效，该类型药物已成为肺癌治疗领域的研究热点。研究表明肠道菌群可以调节检查点抑制剂［如细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4、程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）］在肿瘤患者身上免疫治疗的有效性[33-34]。Routy 等[34]研究发现，在接受 PD-1/程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）免疫治疗期间使用了抗生素（β-内酰胺+/–抑制剂、喹诺酮类或大环内酯类）的肿瘤患者，其无进展生存期和总生存期较未使用抗生素的肿瘤患者显著缩短。通过粪便移植的方法将对 PD-1 治疗有效的患者的肠道菌群（如 Akkermansia muciniphila）移植到模型小鼠身上可恢复对免疫检查点抑制剂的响应。另外一项对 118 例接受 PD-1/PD-L1 单抗治疗的 NSCLC 患者的研究发现，在治疗前半年内或治疗期间同时使用丁酸梭菌 MIYAIRI 588 治疗，可显著延长无进展生存期及总生存期[35]。亚组分析显示，丁酸梭菌 MIYAIRI 588 治疗对于接受过抗生素治疗的患者的免疫检查点抑制剂疗效的改善作用更为明显。虽然上述研究结论在临床应用上仍需要进一步验证，但至少证实了肠道菌群在调节全身免疫反应并在影响肺癌预后方面发挥了重要作用[36]。综合目前已有的相关研究[27, 29-30, 37-40]，我们将与肺癌相关的肠道菌群汇总于表 2。
表2
与肺癌相关的肠道菌群
2.3 慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）被认为是一种具有多种亚表型的复杂疾病，不仅能够影响肺部，而且能够影响心血管、胃肠道和免疫系统[41-42]。我国 40 岁及以上人群慢阻肺患病率已经从 10 年前的 8.2% 上升到现在的 13.7%[43-44]。本课题组前期研究发现，通过吸入噻托溴铵舒张支气管能减缓早期慢阻肺患者肺功能下降的速率和改善生活质量，但对逆转慢阻肺病程的进展无显著作用[45-46]，这也证实了单纯的肺部炎症机制无法完全解释慢阻肺的持续进展。迄今为止，包括本课题组在内开始有少数研究报道了肠道菌群失衡与慢阻肺发病之间的联系[47-49]。Bowerman 等[47]发现，慢阻肺患者肠道菌群有 146 种菌群与健康对照组存在显著性差异，进一步的相关性研究发现包括链球菌、链霉菌和前庭链球菌在内的多个种属与慢阻肺患者肺功能的下降相关。上述研究结果揭示了慢阻肺患者肠道菌群失衡与疾病进展的相关性。Lai 等[48]通过粪菌移植和香烟烟雾暴露实验，证实了肠道菌群的改变可促进小鼠肺气肿的进展。我们的前期研究证实，随着肺气肿造模时间的延长，经大气颗粒物暴露的大鼠出现了肠道菌群失衡、菌群移位和 SCFA 减少，这些变化与大鼠肺气肿严重程度有关，证实了肠道菌群失衡和SCFA减少的出现是早于肺气肿的形成[49]。我们还发现与健康对照组相比，慢阻肺患者出现肠道菌群多样性下降，拟杆菌门相对丰度减少，以普雷沃氏菌属占主导的肠型改变和多种有益 SCFA（乙酸、异丁酸和异戊酸）减少，通过粪菌移植和烟雾暴露的小鼠实验证实了慢阻肺患者肠道菌群失衡是加速疾病进展的因素[50-51]。从谷物、水果和蔬菜中增加摄入膳食纤维与慢阻肺的发病呈负相关，高纤饮食可通过增加肠道内 SCFA 的含量而对慢阻肺产生正向作用[52]，而在饮食增加乳清肽可增加肠道内的 SCFA 从而抑制实验小鼠的肺部炎症和肺气肿[53]。除了SCFA 外，也有研究发现血液循环中氧化三甲胺的水平与慢阻肺患者的长期全因病死率呈正相关[54]，而氧化三甲胺是一种肠源性的菌群相关代谢产物并在宿主肝脏中合成。上述有限的研究开始将肠道菌群失衡和慢阻肺的发生发展建立起了联系，但其具体作用和可能机制有待进一步的研究。
2.4 新型冠状病毒肺炎
由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染所导致的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，简称新冠肺炎）除了有呼吸系统症状的表现外，还常伴胃肠道症状[55]。SARS-CoV-2 在新冠肺炎患者的粪便和直肠拭子中均可检出，即使在鼻咽拭子转阴后粪便中病毒 RNA 还可以持续较长一段时间阳性，这使我们联想到“肠–肺轴”对新冠肺炎存在的潜在影响。血管紧张素转换酶 2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）为 SARS-CoV-2 的受体蛋白，SARS-CoV-2 棘突的 S 蛋白通过与细胞表面的 ACE2 受体结合，从而入侵细胞[56]。ACE2 在肺泡上皮细胞和小肠上皮细胞中高表达，在氨基酸的动态平衡、先天免疫和肠道菌群平衡中同样起着关键的作用[57]。研究发现存在肠道慢性炎症的人群其 ACE2 表达升高，促进了 SARS-CoV-2 的感染，并在感染 SARS-CoV-2 后更容易引发炎症风暴[58-59]。与仅出现呼吸道症状的新冠肺炎患者相比，合并存在消化道症状的新冠肺炎患者在粪便中检测出病毒 RNA 的概率更高，清除病毒所需要的时间更长，误诊率更高[60]。在比较新冠肺炎住院患者与健康人的肠道菌群组成时发现，新冠肺炎患者的肠道菌群组成出现显著性变化，主要表现为拟杆菌门相对丰度更高（平均 23.9% 比 12.8%），而放线菌门相对丰度更低（19.0% 比 26.1%）；在不控制抗生素使用的情况下，新冠肺炎患者的肠道微生物群瘤胃球菌、扭链瘤胃球菌和多氏拟杆菌相对丰度升高，而青春双歧杆菌、直肠真杆菌和普拉梭菌的相对丰度显著降低。此外，肠道菌群还通过调节宿主免疫反应参与了新冠肺炎的病情进展，菌群失调在病情好转后仍然存在相当长一段时间[61]。另外一项研究同样证实新冠肺炎患者出现肠道菌群失调，有益共生菌乳酸杆菌和双歧杆菌丰度下降，疾病的严重程度与哈氏梭菌、多枝梭菌和粪芽孢菌的丰度呈正相关，与普拉梭菌的丰度呈负相关，并指出其可能机制是与肠道菌群失衡导致肠道内 ACE2 的表达失调有关[55]。在重症加强治疗病房行机械通气的新冠肺炎患者，通过使用枯草芽孢杆菌和鼠李糖乳杆菌等益生菌治疗可减少呼吸机相关肺炎的发生[62]。《中国新冠肺炎诊疗方案（试行第八版）》同样指出，可使用肠道微生态调节剂维持肠道微生态平衡，预防新冠肺炎患者继发细菌感染[63]。研究“肠–肺轴”对病毒易感性的影响以及新冠肺炎感染改变肠道菌群对炎症风暴抑制的影响，不仅有助于控制 SARS-CoV-2 的传播和减少新冠肺炎患者并发症的发生，更为日后新冠肺炎的预防与治疗提供了一条新思路。
3 总结与展望
越来越多的研究已经观察到包括哮喘、肺癌和慢阻肺等在内的肺部疾病存在肠道菌群失衡，肠道菌群通过“肠–肺轴”与肺部之间存在重要的交互作用。尽管目前尚未完全明确肠道菌群失衡是肺部疾病发病或进展的原因还是结果，但研究已证实肠道菌群失衡及其代谢产物的改变与全身免疫反应、炎症激活和肺部疾病的发生发展有关。通过益生菌、菌群移植或细菌裂解产物来抵消菌群失调和恢复健康菌群还未能进入临床常规。因此，未来仍需要进一步研究“肠–肺轴”机制在肺部疾病发病和进展中的作用。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
肠道菌群是保障人体内环境稳定的重要因素，对于调节人体免疫和炎症发挥着重要作用。肺部作为血液循环中重要的滤过器官不可避免地会受到肠道作用的影响，据此提出了肠道与肺部间免疫和炎症的相关性，即“肠–肺轴”这一概念。随着近年来研究人员对“肠–肺轴”认知的加深，肠道菌群及其代谢产物在呼吸系统疾病中的作用和机制研究也开始受到广泛的关注。因此，本文就肠道菌群失衡在常见呼吸系统疾病中的研究进展做一综述。
1 肠道菌群失衡通过“肠–肺轴”途径对肺部影响的可能机制
肠道菌群在与人类宿主之间保持共生关系，并可以通过调节宿主免疫力、影响药物代谢、保护肠道屏障、调控肠道神经信号以及产生多种化合物参与维持人体健康[1-2]。综合既往的研究[3-6]，“肠–肺轴”假说的可能机制如下：（1）各种原因导致的肠道菌群失衡使得某些促炎性的特征性菌群成为优势菌株（如分节丝状菌、青春双歧杆菌和梭状芽孢杆菌），同时引起有益代谢产物减少［如短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）］或促炎代谢产物增多（如三磷酸腺苷）。（2）肠道屏障受损和细菌移位可诱导肠上皮的活性氧产生增多而增加肠道通透性。（3）上述促炎性的肠道菌群及其代谢产物进入固有层，增加与免疫细胞的相互作用，激活肠道免疫而上调炎症因子的表达。（4）炎症因子通过血液循环到达肺部，引起中性粒细胞和巨噬细胞为代表的炎症细胞聚集，进而启动肺部的炎症级联反应。除外周循环外，肠系膜淋巴可通过将肠源性细胞毒性/炎症因子运输到肺循环并诱导肺损伤而参与肠–肺炎症反应轴（图 1）。
图1
肠道菌群失衡通过“肠–肺轴”途径对肺部的影响及其可能机制
“肠–肺轴”机制存在肠–肺、肠–肝–肺和肠道淋巴–胸淋巴导管三种主要解剖学途径。
2 肠道菌群失衡在常见呼吸系统疾病中的研究进展
2.1 支气管哮喘
哮喘是以可逆性气流受限和气道高反应性为特征，在临床表现和气道炎症类型上均具有异质性的疾病，其发病与遗传、环境、感染和营养因素有关，同时也是复杂的基因–环境相互作用的结果[7]。目前研究表明发生在生命早期的肠道菌群失调是导致哮喘发生的关键影响因素[8-9]。首先，婴幼儿出生后肠道微生物组的成熟有助于对儿童哮喘产生保护性作用[8]，母亲怀孕期间或婴幼儿出生后使用抗生素会增加未来罹患哮喘的风险[10]，而减少抗生素的使用可通过保护肠道菌群的完整性以降低未来哮喘的发病风险[11]。进一步研究发现，学龄期发生哮喘的儿童在 1 个月大时其肠道微生物多样性较正常儿童低[12]，肠道中的梭状芽孢杆菌增加和双歧杆菌的减少与幼年哮喘的发病有关[13]，而艰难梭菌在幼儿 1 个月大时的定植与在 6～7 岁时的喘息和哮喘的发生有关[14]。类似的研究发现，与健康对照组相比，哮喘患儿粪杆菌属和罗氏菌属的丰度显著降低，而梭状芽孢杆菌属的丰度显著提高[15]。在 3 个月大的哮喘高危婴幼儿肠道菌群中毛螺旋菌属、韦荣氏球菌属、普拉梭菌属和罗斯氏菌属的相对丰度显著降低，同时伴有粪便中乙酸盐的含量减少和肝–肠代谢产物失调[16]。另一项出生队列研究发现，粪便样本中链球菌属和拟杆菌属相对丰度增加以及双歧杆菌属和瘤胃球菌属减少的儿童在 5 岁时发生过敏和喘息的风险更高[17]。上述研究结果通过粪菌移植在小鼠模型中得到了验证，在卵清蛋白诱导的气道炎症小鼠模型中，将哮喘患儿的粪便移植到无菌小鼠体内，其中的毛螺菌属、韦荣氏球菌属、普拉梭菌和罗斯氏菌属能够减轻无菌小鼠的气道炎症[18]。哮喘的发生与特定肠道菌群丰度的改变相关联。
肠道菌群对哮喘的影响还有部分是通过细菌的代谢产物所介导的，其中最主要的代谢产物便是 SCFA[19]。粪便中丁酸盐和丙酸盐含量较高的婴幼儿的过敏状态会显着降低，并且在未来 3～6 岁时罹患哮喘的几率较小[20]。此外，研究已发现补充可溶性膳食纤维可减少哮喘患者痰中嗜酸性粒细胞和组蛋白去乙酰化酶 9 基因的表达[21]。在动物实验中，SCFA 已被证实可通过抑制组蛋白脱乙酰作用来增加转录因子 FOXP3 的表达，从而上调调节性 T 细胞的表达，同时上调白细胞介素-10 的产生[22]。SCFA 还被证明可以减轻卵清蛋白和屋尘螨所诱导的气道炎症[23]。在怀孕和断奶期间给予小鼠口服 SCFA 尤其是丁酸盐可以减少小鼠后代遭受过敏性肺炎的影响[20]。综合目前已有的相关研究[14-15, 18, 24-25]，我们将与支气管哮喘发病相关的肠道菌群汇总于表 1。总之，肠道菌群及其代谢产物在哮喘的发病中起到重要的作用，对肠道菌群的研究或将为哮喘的治疗提供新途径。
表1
与支气管哮喘发病相关的肠道菌群
2.2 肺癌
研究发现肺癌患者肠道菌群失衡与肺癌的病程进展和对靶向药物的反应有关，研究肠道菌群与肺癌之间的关系将有助于为肺癌的防治提供新思路[26-27]。与健康人群相比，肺癌患者的肠道菌群出现菌群失衡表现为放线菌门和双歧杆菌属的相对丰度下降而肠球菌属的相对丰度升高[28]。Botticelli等[29]发现非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者粪便中的理研菌科、普雷沃菌属、链球菌属、乳杆菌属、普通拟杆菌属、颤螺菌属和肠杆菌科的相对丰度高于健康对照。上述研究表明肺癌患者的肠道菌群可能具有某些共同特征。根据肺癌患者出现肠道菌群失衡的特征性变化，国内一研究团队通过基因测序分析了早期肺癌患者和健康人群肠道微生物群的组成，发现并验证了 13 个可预测肺癌的生物标志物，建立了可用于预测早期肺癌的特异性肠道菌群特征[30]。Heshiki 等[31]使用宏基因组测序分析了 8 种不同类型肿瘤患者的肠道微生物，发现肠道菌群特征可以准确预测包括肺癌在内的多种肿瘤患者的疗效。该研究还证实卵形拟杆菌及解木聚糖拟杆菌丰度与肺癌治疗的效果相关，增加该种细菌在肺癌小鼠模型中的丰度可以提高靶向药物厄洛替尼的疗效。此外，益生元和益生菌对肺癌的发生或许有潜在的保护作用。Yang 等[32]对 10 个前瞻性队列研究汇总分析后发现，膳食纤维和酸奶的摄入量与肺癌风险呈负相关，膳食纤维和酸奶可以通过它们的益生元和益生菌的作用特性，协同或独立调节肠道菌群而影响肺癌的发生。
近年来随着肿瘤免疫治疗，尤其是肿瘤免疫检查点抑制剂在肺癌患者上体现出的良好疗效，该类型药物已成为肺癌治疗领域的研究热点。研究表明肠道菌群可以调节检查点抑制剂［如细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4、程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）］在肿瘤患者身上免疫治疗的有效性[33-34]。Routy 等[34]研究发现，在接受 PD-1/程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）免疫治疗期间使用了抗生素（β-内酰胺+/–抑制剂、喹诺酮类或大环内酯类）的肿瘤患者，其无进展生存期和总生存期较未使用抗生素的肿瘤患者显著缩短。通过粪便移植的方法将对 PD-1 治疗有效的患者的肠道菌群（如 Akkermansia muciniphila）移植到模型小鼠身上可恢复对免疫检查点抑制剂的响应。另外一项对 118 例接受 PD-1/PD-L1 单抗治疗的 NSCLC 患者的研究发现，在治疗前半年内或治疗期间同时使用丁酸梭菌 MIYAIRI 588 治疗，可显著延长无进展生存期及总生存期[35]。亚组分析显示，丁酸梭菌 MIYAIRI 588 治疗对于接受过抗生素治疗的患者的免疫检查点抑制剂疗效的改善作用更为明显。虽然上述研究结论在临床应用上仍需要进一步验证，但至少证实了肠道菌群在调节全身免疫反应并在影响肺癌预后方面发挥了重要作用[36]。综合目前已有的相关研究[27, 29-30, 37-40]，我们将与肺癌相关的肠道菌群汇总于表 2。
表2
与肺癌相关的肠道菌群
2.3 慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）被认为是一种具有多种亚表型的复杂疾病，不仅能够影响肺部，而且能够影响心血管、胃肠道和免疫系统[41-42]。我国 40 岁及以上人群慢阻肺患病率已经从 10 年前的 8.2% 上升到现在的 13.7%[43-44]。本课题组前期研究发现，通过吸入噻托溴铵舒张支气管能减缓早期慢阻肺患者肺功能下降的速率和改善生活质量，但对逆转慢阻肺病程的进展无显著作用[45-46]，这也证实了单纯的肺部炎症机制无法完全解释慢阻肺的持续进展。迄今为止，包括本课题组在内开始有少数研究报道了肠道菌群失衡与慢阻肺发病之间的联系[47-49]。Bowerman 等[47]发现，慢阻肺患者肠道菌群有 146 种菌群与健康对照组存在显著性差异，进一步的相关性研究发现包括链球菌、链霉菌和前庭链球菌在内的多个种属与慢阻肺患者肺功能的下降相关。上述研究结果揭示了慢阻肺患者肠道菌群失衡与疾病进展的相关性。Lai 等[48]通过粪菌移植和香烟烟雾暴露实验，证实了肠道菌群的改变可促进小鼠肺气肿的进展。我们的前期研究证实，随着肺气肿造模时间的延长，经大气颗粒物暴露的大鼠出现了肠道菌群失衡、菌群移位和 SCFA 减少，这些变化与大鼠肺气肿严重程度有关，证实了肠道菌群失衡和SCFA减少的出现是早于肺气肿的形成[49]。我们还发现与健康对照组相比，慢阻肺患者出现肠道菌群多样性下降，拟杆菌门相对丰度减少，以普雷沃氏菌属占主导的肠型改变和多种有益 SCFA（乙酸、异丁酸和异戊酸）减少，通过粪菌移植和烟雾暴露的小鼠实验证实了慢阻肺患者肠道菌群失衡是加速疾病进展的因素[50-51]。从谷物、水果和蔬菜中增加摄入膳食纤维与慢阻肺的发病呈负相关，高纤饮食可通过增加肠道内 SCFA 的含量而对慢阻肺产生正向作用[52]，而在饮食增加乳清肽可增加肠道内的 SCFA 从而抑制实验小鼠的肺部炎症和肺气肿[53]。除了SCFA 外，也有研究发现血液循环中氧化三甲胺的水平与慢阻肺患者的长期全因病死率呈正相关[54]，而氧化三甲胺是一种肠源性的菌群相关代谢产物并在宿主肝脏中合成。上述有限的研究开始将肠道菌群失衡和慢阻肺的发生发展建立起了联系，但其具体作用和可能机制有待进一步的研究。
2.4 新型冠状病毒肺炎
由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染所导致的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，简称新冠肺炎）除了有呼吸系统症状的表现外，还常伴胃肠道症状[55]。SARS-CoV-2 在新冠肺炎患者的粪便和直肠拭子中均可检出，即使在鼻咽拭子转阴后粪便中病毒 RNA 还可以持续较长一段时间阳性，这使我们联想到“肠–肺轴”对新冠肺炎存在的潜在影响。血管紧张素转换酶 2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）为 SARS-CoV-2 的受体蛋白，SARS-CoV-2 棘突的 S 蛋白通过与细胞表面的 ACE2 受体结合，从而入侵细胞[56]。ACE2 在肺泡上皮细胞和小肠上皮细胞中高表达，在氨基酸的动态平衡、先天免疫和肠道菌群平衡中同样起着关键的作用[57]。研究发现存在肠道慢性炎症的人群其 ACE2 表达升高，促进了 SARS-CoV-2 的感染，并在感染 SARS-CoV-2 后更容易引发炎症风暴[58-59]。与仅出现呼吸道症状的新冠肺炎患者相比，合并存在消化道症状的新冠肺炎患者在粪便中检测出病毒 RNA 的概率更高，清除病毒所需要的时间更长，误诊率更高[60]。在比较新冠肺炎住院患者与健康人的肠道菌群组成时发现，新冠肺炎患者的肠道菌群组成出现显著性变化，主要表现为拟杆菌门相对丰度更高（平均 23.9% 比 12.8%），而放线菌门相对丰度更低（19.0% 比 26.1%）；在不控制抗生素使用的情况下，新冠肺炎患者的肠道微生物群瘤胃球菌、扭链瘤胃球菌和多氏拟杆菌相对丰度升高，而青春双歧杆菌、直肠真杆菌和普拉梭菌的相对丰度显著降低。此外，肠道菌群还通过调节宿主免疫反应参与了新冠肺炎的病情进展，菌群失调在病情好转后仍然存在相当长一段时间[61]。另外一项研究同样证实新冠肺炎患者出现肠道菌群失调，有益共生菌乳酸杆菌和双歧杆菌丰度下降，疾病的严重程度与哈氏梭菌、多枝梭菌和粪芽孢菌的丰度呈正相关，与普拉梭菌的丰度呈负相关，并指出其可能机制是与肠道菌群失衡导致肠道内 ACE2 的表达失调有关[55]。在重症加强治疗病房行机械通气的新冠肺炎患者，通过使用枯草芽孢杆菌和鼠李糖乳杆菌等益生菌治疗可减少呼吸机相关肺炎的发生[62]。《中国新冠肺炎诊疗方案（试行第八版）》同样指出，可使用肠道微生态调节剂维持肠道微生态平衡，预防新冠肺炎患者继发细菌感染[63]。研究“肠–肺轴”对病毒易感性的影响以及新冠肺炎感染改变肠道菌群对炎症风暴抑制的影响，不仅有助于控制 SARS-CoV-2 的传播和减少新冠肺炎患者并发症的发生，更为日后新冠肺炎的预防与治疗提供了一条新思路。
3 总结与展望
越来越多的研究已经观察到包括哮喘、肺癌和慢阻肺等在内的肺部疾病存在肠道菌群失衡，肠道菌群通过“肠–肺轴”与肺部之间存在重要的交互作用。尽管目前尚未完全明确肠道菌群失衡是肺部疾病发病或进展的原因还是结果，但研究已证实肠道菌群失衡及其代谢产物的改变与全身免疫反应、炎症激活和肺部疾病的发生发展有关。通过益生菌、菌群移植或细菌裂解产物来抵消菌群失调和恢复健康菌群还未能进入临床常规。因此，未来仍需要进一步研究“肠–肺轴”机制在肺部疾病发病和进展中的作用。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
