引用本文： 张春艳, 夏金根, 陶程, 孙芳. 机械通气患者反向触发研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(4): 297-301. doi: 10.7507/1671-6205.202108064 复制
反向触发是近年来在危重症患者机械通气中被逐渐认识的一种新的人机不同步形式，指在一定条件下呼吸机控制通气时会诱发患者产生一定比例的周期性自主呼吸，与正常情况下自主吸气努力触发呼吸机送气相反，因呼吸机送气触发患者自主吸气努力，故称为反向触发。它通常可通过呼吸叠加（breath stacking）的形式增加潮气量和跨肺压，从而可能导致肺损伤[1-3]，也有学者认为它在肺复张及膈肌保护性通气方面可能有一定益处[1, 4]。随着呼吸监测手段的广泛应用，近年来临床对反向触发的关注越来越多。以下从反向触发的发生机制、临床特点、潜在利弊以及处理措施等方面作详细综述，以加深临床上对反向触发的认识，为临床研究者提供更多的处理措施。
1 反向触发的生理学机制
19世纪曾提出的一种生理现象叫“呼吸夹带（Respiratory Entrainment）”，指在神经和机械呼吸周期之间建立一种固定、重复的时间关系，即呼吸相位锁定，在机械通气领域中被称为反向触发。它可以发生在机械通气的动物[5]和正常人[6]中，也可以发生在清醒、睡眠以及麻醉患者中[6-7]，在成人急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者中报道较多[7-10]，儿童病例也有报道[11]。到目前为止，为解释反向触发产生的机制，国内外学者开展了相关研究。（1）牵张反射理论：Petrillo等[12]的研究发现，在切断麻醉动物的双侧迷走神经后，呼吸夹带随即消失，提示其由黑–伯反射引起气道反射刺激牵张感受器介导。目前多数学者认同上述观点，认为呼吸机施加的流量和压力激活了上呼吸道、肺和胸壁的牵张感受器，这些受体的反馈使呼吸中枢产生与外界刺激相匹配的相位和频率固定的自主吸气努力[13-14]。（2）局部感受器的刺激及呼吸肌的激活：研究发现在迷走神经冷却的动物或接受肺移植的患者（迷走神经已被切断）中仍然可观察到反向触发现象[15]。Delisle等[14]也在2例脑死亡的患者中发现反向触发的现象。这些研究说明在没有来自脑干的呼吸驱动以及迷走神经支配的情况下，呼吸机送气后呼吸肌的激活可能是由其他通路介导的，如胸部或膈肌的牵张感受器或通过激活呼吸肌进行的被动的胸部运动[6, 16]。在Blokpoel等[11]的研究中，在反向触发时机械通气后膈肌电活动增强，而肋间肌、腹肌无电活动，因此其他吸气肌并未参与吸气活动，膈肌电活动增强由呼吸机直接触发膈肌收缩所致。（3）其他：更多的研究提供了以前未知的反向触发的潜在机制，如脊髓反射现象[17]或更复杂的模式值得我们进一步研究。
2 反向触发的表现形式
早期Simon等[18]用夹带模式/比（entrainment pattern or ratio）来表示机械循环周期（T tot mech）与神经呼吸周期（T tot neu）的比例关系。1∶1即1次机控通气对应1次神经呼吸，2∶1即2次机控通气对应1次神经呼吸，以此类推。众多研究表明机控通气与反向触发出现的频次固定，其比例通常为1∶1、2∶1、3∶1，且每次反向触发周期、时相、强度等呼吸特征基本一致，其中1∶1夹带是最为常见、也最为稳定的[7, 9]。
为了更精确地描述机控通气与神经呼吸之间的关系，有学者提出了相位差（phase difference，dP）和相位角（phase angle，θ）的概念。dP是指从呼吸机控制通气到神经呼吸之间的时间差。患者神经呼吸活动的起点可参考食道压（esophagus pressure，Pes）突然降低或膈肌肌电突然升高的点。考虑到周期的长短不同，采用相位角这一标准化的表达方式可以更为准确地反映T tot mech和T tot neu之间的关系（图1）。θ=dP/T tot mech×360°。相位角的大小，可用于指导反向触发的分型。最近，有学者根据反向触发出现的时间以及伴与不伴呼吸叠加将其分为前期（吸气相出现）、中期（始于吸气相、但最大吸气努力在呼气相）、后期（呼气相出现），以观察不同表型对潮气量和跨肺压的影响[10]。
图1
反向触发的模式及相位差与相位角
dp=0.3 s，T tot mech=2.1 s，θ=dP/T tot mech×360°=（0.3/2.1）×360°=51.43°；a图所示夹带比为1∶1，b图所示夹带比为2∶1。
3 反向触发的监测方法
早期主要使用流量和气道压力信号区分双触发、反向触发、呼吸叠加以及误触发等。反向触发可通过呼气末屏气停止呼吸机送气，从而消除了诱因后无压力、流量波形的变化。而双触发在呼吸末屏气时可能诱发患者更强的吸气努力，仍可引起压力及流量波形改变。对于管道积水随气流震荡及其他因素引起的误触发，则可能随呼气屏气后气流终止流动后现象消失，在没有Pes或膈肌电位监测的情况下则不易与反向触发鉴别。通过Pes或膈肌电活动的监测可以诊断反向触发[19-20]（图2），且这两种方法都可以量化反向触发期间吸气努力强度的大小。Pes可能受心脏震荡波的影响，且当患者的吸气努力很小时，Pes的评估可能会造成反向触发的漏诊，而膈肌电活动作为一种更灵敏的工具，可以克服这种情况。Rodriguez等[21]开发了一种计算机自动算法，能够准确检测出容量控制通气模式下ARDS患者的反向触发。但目前的研究仅采用恒流速（方波）的容量控制通气模式，对其他模式下的应用还需要进一步的研究。
图2
四种人机不同步类型
a. 反向触发（reverse triggering）；b. 为双触发（double triggering）；c. 误触发（auto triggering）；d. 伴有呼吸叠加的反向触发（reverse triggering with breath stacking）
4 反向触发的影响
反向触发反映了一定程度的人机不同步，因此它可产生不同的生理学效应，对患者的临床预后也有一定的影响。
4.1 反向触发的生理学效应
4.1.1 对呼吸力学的影响
在容量控制通气模式下，反向触发会产生更高的平台压，在压力支持模式下产生更大的潮气量及跨肺压的波动，从而引起肺脏整体应力和应变的增加。有研究表明尽管整体潮气量不变，反向触发会导致吸气初期时气体从非重力依赖区向重力依赖区转移，即摆动呼吸（Pendelluft）现象，产生剪切力并且增加区域性的应力和应变[22-24]，且重力依赖区肺过度牵张与Pes负向偏转幅度成正比[23]，因此长时间、频繁发生反向触发可能会增加肺损伤的风险。也有研究证实反向触发也可以增加胸内负压而增加血管跨壁压而诱发肺水肿[11]。但是，部分学者认为在相对同步期间发生的反向触发也有可能产生有利的影响[1]。就像呼吸机“叹气”有助于维持肺复张和改善氧合一样，偶尔的反向触发也可以起到类似微复张的作用。而且，即使当努力不足以触发额外的呼吸叠加，在呼气阶段膈肌收缩可能也有助于维持肺的复张[25]。因此，反向触发对于肺部的影响取决于反向触发呼吸努力的强度、持续时间以及肺部基础疾病情况、个体化差异等情况。
4.1.2 对呼吸肌的影响
一方面，反向触发做功会导致膈肌过负荷，造成相应肌肉组织的细胞因子释放及肌纤维的损伤，导致呼吸肌功能障碍，延长脱机时间。Schreiber等[26]指出，如果在呼气时发生反向触发，可能会引起膈肌离心收缩，它比向心收缩对肌肉纤维的损害更大，肌肉纤维收缩时延长，导致更多的肌肉破裂和损伤[27]；另一方面，膈肌功能障碍在机械通气时发生率高，而反向触发可以保留在被动通气时的膈肌活动，从而防止呼吸肌肉的废用性萎缩。因此，对于呼吸肌功能的影响取决于反向触发的强度在废用性萎缩和负荷性损伤之间的平衡。
4.1.3 对循环系统以及全身的影响
de Vries等[13]研究表明反向触发增加了胸腔内负压，引起右心室的前负荷和左心室后负荷的增加，而这两者都可能导致心力衰竭。患者发生反向触发时与自主呼吸相比Pes明显下降，说明反向触发的呼吸努力可增加呼吸肌做功和氧耗，甚至导致分钟通气量以及二氧化碳分压的升高。
4.2 反向触发对临床预后的影响
迷走神经完整的人和动物中有完整的呼吸节律，反向触发反映了中枢控制系统对输入信号的刺激调整自身肌体的能力，作为一种适应性策略以适应机械通气过程中的不适。有反向触发的患者比没有反向触发的患者可能更有能力触发呼吸机，甚至在第2天拔管[28]。反向触发与机械通气时间长短无关，但它与90天住院病死率的降低独立相关[9]。因此，反向触发的存在表明患者更有可能完全恢复自主呼吸，反向触发与患者的预后有一定相关性。
5 反向触发的临床处理
由于反向触发的产生机制尚不明确，对反向触发的处理尚无确切措施，但通过目前较多的研究发现可以从以下几个方面来处理。（1）减少镇静药物的应用，慎用肌松剂：重症监护病房中镇静、镇痛及肌松剂应用较为普遍。研究表明镇静虽然可以减少因呼吸努力过强而造成的肺损伤，但会增加反向触发的发生率[23]。Rodriguez等[9]的研究纳入100例18岁以上机械通气72 h内ARDS患者，排除持续输注神经肌肉阻滞剂，50%的患者出现反向触发。ARDS患者病情越重、pH越高，反向触发的发生率越低，考虑可能是由于病情重的患者呼吸驱动较强，使用抑制呼吸驱动药物累计剂量较多所致[9]。因此，临床则应尽可能减少镇静药物的应用。若患者仍处于肺损伤急性期，需要避免过强的吸气努力，可考虑镇静剂加量，以消除中枢与机械通气以及神经肌肉之间的藕联，必要时加用肌松剂来终止反向触发及其带来的临床后果。（2）改变潮气量或压力：随着小潮气量在ARDS患者中的的广泛使用，研究表明急性呼吸衰竭患者三分之一的呼吸叠加与反向触发有关，同时也证实了反向触发与低潮气量独立相关[9]。而Jochmans等[29]的研究也发现在容量控制通气下将潮气量由6 mL/kg增加到8 mL/kg时反向触发消失，推测可能是因为过小的潮气量不符合呼吸生理最终导致了肺的牵张反射所致。（3）降低或增加指令频率：对1例镇静和控制通气的患者的研究发现，在不对呼吸机设置进行其他更改的情况下，逐渐降低设置的呼吸频率会降低反向触发的次数，当呼吸频率设置低于患者的自主呼吸频率时，反向触发完全消除[30]。Rodriguez等[9]研究发现当设置的呼吸频率每分钟降低5次时，不合并呼吸叠加的反向触发降低。在麻醉和睡眠的健康受试者中，机械通气不久，当刺激频率大于基线呼吸频率时，即可出现反向触发[16]。因此，呼吸频率对反向触发的影响可能不在于次数的增加或减少，而在于控制频率是否接近患者的中枢自主频率。（4）降低触发灵敏度：虽然降低呼吸机的触发灵敏度可以有效地防止呼吸叠加，但它不能消除潜在的呼吸肌收缩或负胸腔内压的有害影响[11]。（5）暂不处理：对于轻度ARDS无明显肺和膈肌损伤以及循环抑制风险的患者，可以继续观察、暂不处理。
6 小结与展望
目前很多研究仅为个案报道，反向触发模式的持久性以及患者群体的普遍性是不确定的。反向触发受患者疾病严重程度、呼吸机的设置、呼吸驱动、意识水平以及镇静、肌松药物的使用等因素影响，而一定程度的允许反向触发的存在对于肺或膈损伤的低风险患者可能是有益的。而对于高危患者，包括中、重度ARDS患者，其临床后果可能取决于反向触发不同的表型、暴露时间的长短，以及与干预措施（如肌松剂）带来的不良反应之间的权衡。下一步需要对不同病情中反向触发的不同表现形式做更多的研究，根据其生理学效应及特点采取不同的处理措施，以更好地实施肺与膈肌的保护性通气策略，为改善患者预后发挥积极作用。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
反向触发是近年来在危重症患者机械通气中被逐渐认识的一种新的人机不同步形式，指在一定条件下呼吸机控制通气时会诱发患者产生一定比例的周期性自主呼吸，与正常情况下自主吸气努力触发呼吸机送气相反，因呼吸机送气触发患者自主吸气努力，故称为反向触发。它通常可通过呼吸叠加（breath stacking）的形式增加潮气量和跨肺压，从而可能导致肺损伤[1-3]，也有学者认为它在肺复张及膈肌保护性通气方面可能有一定益处[1, 4]。随着呼吸监测手段的广泛应用，近年来临床对反向触发的关注越来越多。以下从反向触发的发生机制、临床特点、潜在利弊以及处理措施等方面作详细综述，以加深临床上对反向触发的认识，为临床研究者提供更多的处理措施。
1 反向触发的生理学机制
19世纪曾提出的一种生理现象叫“呼吸夹带（Respiratory Entrainment）”，指在神经和机械呼吸周期之间建立一种固定、重复的时间关系，即呼吸相位锁定，在机械通气领域中被称为反向触发。它可以发生在机械通气的动物[5]和正常人[6]中，也可以发生在清醒、睡眠以及麻醉患者中[6-7]，在成人急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者中报道较多[7-10]，儿童病例也有报道[11]。到目前为止，为解释反向触发产生的机制，国内外学者开展了相关研究。（1）牵张反射理论：Petrillo等[12]的研究发现，在切断麻醉动物的双侧迷走神经后，呼吸夹带随即消失，提示其由黑–伯反射引起气道反射刺激牵张感受器介导。目前多数学者认同上述观点，认为呼吸机施加的流量和压力激活了上呼吸道、肺和胸壁的牵张感受器，这些受体的反馈使呼吸中枢产生与外界刺激相匹配的相位和频率固定的自主吸气努力[13-14]。（2）局部感受器的刺激及呼吸肌的激活：研究发现在迷走神经冷却的动物或接受肺移植的患者（迷走神经已被切断）中仍然可观察到反向触发现象[15]。Delisle等[14]也在2例脑死亡的患者中发现反向触发的现象。这些研究说明在没有来自脑干的呼吸驱动以及迷走神经支配的情况下，呼吸机送气后呼吸肌的激活可能是由其他通路介导的，如胸部或膈肌的牵张感受器或通过激活呼吸肌进行的被动的胸部运动[6, 16]。在Blokpoel等[11]的研究中，在反向触发时机械通气后膈肌电活动增强，而肋间肌、腹肌无电活动，因此其他吸气肌并未参与吸气活动，膈肌电活动增强由呼吸机直接触发膈肌收缩所致。（3）其他：更多的研究提供了以前未知的反向触发的潜在机制，如脊髓反射现象[17]或更复杂的模式值得我们进一步研究。
2 反向触发的表现形式
早期Simon等[18]用夹带模式/比（entrainment pattern or ratio）来表示机械循环周期（T tot mech）与神经呼吸周期（T tot neu）的比例关系。1∶1即1次机控通气对应1次神经呼吸，2∶1即2次机控通气对应1次神经呼吸，以此类推。众多研究表明机控通气与反向触发出现的频次固定，其比例通常为1∶1、2∶1、3∶1，且每次反向触发周期、时相、强度等呼吸特征基本一致，其中1∶1夹带是最为常见、也最为稳定的[7, 9]。
为了更精确地描述机控通气与神经呼吸之间的关系，有学者提出了相位差（phase difference，dP）和相位角（phase angle，θ）的概念。dP是指从呼吸机控制通气到神经呼吸之间的时间差。患者神经呼吸活动的起点可参考食道压（esophagus pressure，Pes）突然降低或膈肌肌电突然升高的点。考虑到周期的长短不同，采用相位角这一标准化的表达方式可以更为准确地反映T tot mech和T tot neu之间的关系（图1）。θ=dP/T tot mech×360°。相位角的大小，可用于指导反向触发的分型。最近，有学者根据反向触发出现的时间以及伴与不伴呼吸叠加将其分为前期（吸气相出现）、中期（始于吸气相、但最大吸气努力在呼气相）、后期（呼气相出现），以观察不同表型对潮气量和跨肺压的影响[10]。
图1
反向触发的模式及相位差与相位角
dp=0.3 s，T tot mech=2.1 s，θ=dP/T tot mech×360°=（0.3/2.1）×360°=51.43°；a图所示夹带比为1∶1，b图所示夹带比为2∶1。
3 反向触发的监测方法
早期主要使用流量和气道压力信号区分双触发、反向触发、呼吸叠加以及误触发等。反向触发可通过呼气末屏气停止呼吸机送气，从而消除了诱因后无压力、流量波形的变化。而双触发在呼吸末屏气时可能诱发患者更强的吸气努力，仍可引起压力及流量波形改变。对于管道积水随气流震荡及其他因素引起的误触发，则可能随呼气屏气后气流终止流动后现象消失，在没有Pes或膈肌电位监测的情况下则不易与反向触发鉴别。通过Pes或膈肌电活动的监测可以诊断反向触发[19-20]（图2），且这两种方法都可以量化反向触发期间吸气努力强度的大小。Pes可能受心脏震荡波的影响，且当患者的吸气努力很小时，Pes的评估可能会造成反向触发的漏诊，而膈肌电活动作为一种更灵敏的工具，可以克服这种情况。Rodriguez等[21]开发了一种计算机自动算法，能够准确检测出容量控制通气模式下ARDS患者的反向触发。但目前的研究仅采用恒流速（方波）的容量控制通气模式，对其他模式下的应用还需要进一步的研究。
图2
四种人机不同步类型
a. 反向触发（reverse triggering）；b. 为双触发（double triggering）；c. 误触发（auto triggering）；d. 伴有呼吸叠加的反向触发（reverse triggering with breath stacking）
4 反向触发的影响
反向触发反映了一定程度的人机不同步，因此它可产生不同的生理学效应，对患者的临床预后也有一定的影响。
4.1 反向触发的生理学效应
4.1.1 对呼吸力学的影响
在容量控制通气模式下，反向触发会产生更高的平台压，在压力支持模式下产生更大的潮气量及跨肺压的波动，从而引起肺脏整体应力和应变的增加。有研究表明尽管整体潮气量不变，反向触发会导致吸气初期时气体从非重力依赖区向重力依赖区转移，即摆动呼吸（Pendelluft）现象，产生剪切力并且增加区域性的应力和应变[22-24]，且重力依赖区肺过度牵张与Pes负向偏转幅度成正比[23]，因此长时间、频繁发生反向触发可能会增加肺损伤的风险。也有研究证实反向触发也可以增加胸内负压而增加血管跨壁压而诱发肺水肿[11]。但是，部分学者认为在相对同步期间发生的反向触发也有可能产生有利的影响[1]。就像呼吸机“叹气”有助于维持肺复张和改善氧合一样，偶尔的反向触发也可以起到类似微复张的作用。而且，即使当努力不足以触发额外的呼吸叠加，在呼气阶段膈肌收缩可能也有助于维持肺的复张[25]。因此，反向触发对于肺部的影响取决于反向触发呼吸努力的强度、持续时间以及肺部基础疾病情况、个体化差异等情况。
4.1.2 对呼吸肌的影响
一方面，反向触发做功会导致膈肌过负荷，造成相应肌肉组织的细胞因子释放及肌纤维的损伤，导致呼吸肌功能障碍，延长脱机时间。Schreiber等[26]指出，如果在呼气时发生反向触发，可能会引起膈肌离心收缩，它比向心收缩对肌肉纤维的损害更大，肌肉纤维收缩时延长，导致更多的肌肉破裂和损伤[27]；另一方面，膈肌功能障碍在机械通气时发生率高，而反向触发可以保留在被动通气时的膈肌活动，从而防止呼吸肌肉的废用性萎缩。因此，对于呼吸肌功能的影响取决于反向触发的强度在废用性萎缩和负荷性损伤之间的平衡。
4.1.3 对循环系统以及全身的影响
de Vries等[13]研究表明反向触发增加了胸腔内负压，引起右心室的前负荷和左心室后负荷的增加，而这两者都可能导致心力衰竭。患者发生反向触发时与自主呼吸相比Pes明显下降，说明反向触发的呼吸努力可增加呼吸肌做功和氧耗，甚至导致分钟通气量以及二氧化碳分压的升高。
4.2 反向触发对临床预后的影响
迷走神经完整的人和动物中有完整的呼吸节律，反向触发反映了中枢控制系统对输入信号的刺激调整自身肌体的能力，作为一种适应性策略以适应机械通气过程中的不适。有反向触发的患者比没有反向触发的患者可能更有能力触发呼吸机，甚至在第2天拔管[28]。反向触发与机械通气时间长短无关，但它与90天住院病死率的降低独立相关[9]。因此，反向触发的存在表明患者更有可能完全恢复自主呼吸，反向触发与患者的预后有一定相关性。
5 反向触发的临床处理
由于反向触发的产生机制尚不明确，对反向触发的处理尚无确切措施，但通过目前较多的研究发现可以从以下几个方面来处理。（1）减少镇静药物的应用，慎用肌松剂：重症监护病房中镇静、镇痛及肌松剂应用较为普遍。研究表明镇静虽然可以减少因呼吸努力过强而造成的肺损伤，但会增加反向触发的发生率[23]。Rodriguez等[9]的研究纳入100例18岁以上机械通气72 h内ARDS患者，排除持续输注神经肌肉阻滞剂，50%的患者出现反向触发。ARDS患者病情越重、pH越高，反向触发的发生率越低，考虑可能是由于病情重的患者呼吸驱动较强，使用抑制呼吸驱动药物累计剂量较多所致[9]。因此，临床则应尽可能减少镇静药物的应用。若患者仍处于肺损伤急性期，需要避免过强的吸气努力，可考虑镇静剂加量，以消除中枢与机械通气以及神经肌肉之间的藕联，必要时加用肌松剂来终止反向触发及其带来的临床后果。（2）改变潮气量或压力：随着小潮气量在ARDS患者中的的广泛使用，研究表明急性呼吸衰竭患者三分之一的呼吸叠加与反向触发有关，同时也证实了反向触发与低潮气量独立相关[9]。而Jochmans等[29]的研究也发现在容量控制通气下将潮气量由6 mL/kg增加到8 mL/kg时反向触发消失，推测可能是因为过小的潮气量不符合呼吸生理最终导致了肺的牵张反射所致。（3）降低或增加指令频率：对1例镇静和控制通气的患者的研究发现，在不对呼吸机设置进行其他更改的情况下，逐渐降低设置的呼吸频率会降低反向触发的次数，当呼吸频率设置低于患者的自主呼吸频率时，反向触发完全消除[30]。Rodriguez等[9]研究发现当设置的呼吸频率每分钟降低5次时，不合并呼吸叠加的反向触发降低。在麻醉和睡眠的健康受试者中，机械通气不久，当刺激频率大于基线呼吸频率时，即可出现反向触发[16]。因此，呼吸频率对反向触发的影响可能不在于次数的增加或减少，而在于控制频率是否接近患者的中枢自主频率。（4）降低触发灵敏度：虽然降低呼吸机的触发灵敏度可以有效地防止呼吸叠加，但它不能消除潜在的呼吸肌收缩或负胸腔内压的有害影响[11]。（5）暂不处理：对于轻度ARDS无明显肺和膈肌损伤以及循环抑制风险的患者，可以继续观察、暂不处理。
6 小结与展望
目前很多研究仅为个案报道，反向触发模式的持久性以及患者群体的普遍性是不确定的。反向触发受患者疾病严重程度、呼吸机的设置、呼吸驱动、意识水平以及镇静、肌松药物的使用等因素影响，而一定程度的允许反向触发的存在对于肺或膈损伤的低风险患者可能是有益的。而对于高危患者，包括中、重度ARDS患者，其临床后果可能取决于反向触发不同的表型、暴露时间的长短，以及与干预措施（如肌松剂）带来的不良反应之间的权衡。下一步需要对不同病情中反向触发的不同表现形式做更多的研究，根据其生理学效应及特点采取不同的处理措施，以更好地实施肺与膈肌的保护性通气策略，为改善患者预后发挥积极作用。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
