引用本文： 李琪, 曾惠清, 蔡芋晴, 李艳萍, 郑耐珊. 氧化应激及其标志物在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(7): 528-532. doi: 10.7507/1671-6205.202109071 复制
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是以不可逆持续性气流受限为特征的呼吸系统常见病及多发病。根据2022年慢性阻塞性肺疾病全球倡议指南，慢阻肺目前是全球三大死因之一，其中90%的死亡发生在低中等收入国家，是未来慢性病的主要经济负担[1]。慢阻肺主要受遗传和环境因素共同影响，该病的特点是反复咳嗽、咳痰及呼吸困难。在慢阻肺的发病机制中，有四个基本机制已被证实，分别是氧化应激、炎症、蛋白酶/抗蛋白酶系统失衡和细胞凋亡。每一种机制对慢阻肺的发生和发展都有不同的贡献，其中氧化应激是最重要的因素，因为除了直接损伤作用外，它还可以增强了其他三种机制[2]。在生理情况下，体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的毒性与抗氧化防御系统之间存在着一种动态平衡，对机体是无害的，但是如果失去平衡，就会导致对蛋白质、脂质和核酸的损害：过多的ROS可导致蛋白质电荷分布的改变和新的二硫键的形成，改变蛋白质三级结构和整体蛋白质功能，导致蛋白质失活，还可引起脂质和核酸破坏，随之而来的是细胞膜功能障碍和核酸转录错误，从而进一步导致疾病的发生、发展[3]。
1 ROS的来源
ROS指的是氧自由基，如超氧阴离子和羟自由基，也指不含未配对电子的氧的衍生物，如过氧化氢[3]。一般来说，体内累积的活性氧有两种来源：外源性和内源性。外源性ROS主要来源于吸入的有毒气体或环境污染物，如卷烟烟雾、汽车废气和职业性接触粉尘，其中吸烟是主要因素[4]。由长期吸烟引起的活性氧和炎症介质的增加，反过来又可以引起活性氧的产生，造成恶性的循环[5]。在戒烟的情况下，氧化应激持续存在，这表明内源性产生的ROS也不容小觑[6]。慢阻肺患者线粒体功能障碍所产生的ROS是慢阻肺内源性ROS的主要来源[7]。线粒体ROS是在线粒体电子传递过程中产生的，当线粒体复合体缺陷电子传递不良时，电子从线粒体复合体中泄漏，与氧分子相互作用产生超氧阴离子[5]。除此之外，过氧化物酶体、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶系统也可产生内源性ROS[8]。当肺组织受到病原菌感染、化学和机械因素等刺激时，富含过氧化物酶体、NADPH氧化酶系统的吞噬细胞和上皮细胞也可迅速释放大量ROS[8]。
2 氧化应激与慢阻肺
ROS导致慢阻肺发生和发展的机制主要有以下几个方面：ROS与脂质反应生成的脂质过氧化产物有许多细胞毒性作用，它可引起细胞内钙离子积聚，诱导促炎细胞因子和核因子κB的表达，导致线粒体功能障碍和细胞凋亡，从而导致肺的损害[7]；ROS也可导致DNA损伤，这种损伤可由体内DNA修复机制修复，但是在慢阻肺患者中可能存在修复失败，从而导致细胞组织坏死[9]；ROS还可以诱导蛋白质羰基化，特别是在严重的慢阻肺中，这可导致循环自身抗体的产生，使炎症的产生和肺损伤永久化[10]；ROS也可增加基质金属蛋白酶9的表达，分解弹性蛋白纤维，这是肺气肿的一个重要机制，并通过使α1-抗胰蛋白酶失活和中性粒细胞弹性蛋白酶活性增加而进一步增强弹性溶解，导致肺组织结构破坏，产生肺气肿[11-12]；ROS还可以通过激活转化生长因子-β，导致肺纤维化[10]；ROS也可刺激黏液分泌和粘蛋白的表达，导致慢阻肺气道狭窄，并可增加黏液的交联性，使黏液更粘稠，更难清除[11]。
除了ROS直接损伤作用，慢阻肺患者体内同样也存在抗氧化防御系统的缺陷。在人体内，肺组织内产生一种有效的抗氧化防御系统以对抗氧化应激，主要由抗氧化酶和非酶类抗氧化物组成[13]。大多数抗氧化酶都受转录因子Nrf2的调节，但是在慢阻肺患者中Nrf2活性减弱，从而使抗氧化酶功能下降，不能发挥相应的抗氧化作用[13]。非酶类抗氧化物主要包括谷胱甘肽、清蛋白、维生素和胆红素等，其中谷胱甘肽系统在肺内抗氧化中发挥着重要作用[2]。体内活性氧过多，导致非酶类抗氧化物的过度消耗，也是造成慢阻肺患者氧化/抗氧化失衡的部分原因。
3 氧化应激生物标志物
氧化应激与慢阻肺关系密切，有一些氧化应激生物标志物与慢阻肺的发生发展、预后之间关系已被广泛研究，主要包括以下几类。
3.1 抗氧化剂类
3.1.1 硫醇
作为一种抗氧化剂，是指含有巯基（−SH）的一类有机化合物。血浆硫醇主要由蛋白质硫醇形成，少部分由低分子硫醇形成，如半胱氨酸、谷胱甘肽和同型半胱氨酸等。硫醇含量的下降往往与慢阻肺氧化应激及预后不良有关。Erden等[14]发现慢阻肺患者血浆中的总硫醇浓度与健康对照组相比显著降低。在慢阻肺患者中，低分子硫醇的重要组成成分—谷胱甘肽降低的水平与支气管阻塞的严重程度有关[2]。蛋白质巯基（protein sulfhydryl，PSH）作为血浆硫醇的主要成分之一，是对抗氧化应激的关键屏障和第一防御系统[15]。在人血浆中，PSH主要来源于白蛋白残基，占-SH基团的80%。PSH值代表蛋白质的抗氧化能力，其浓度的降低是氧化应激的最早迹象。在Zinellu等[15]的研究中，PSH被确认为慢阻肺独立相关的氧化应激标志物，他们发现蛋白巯基是轻度慢阻肺氧化应激的敏感和早期的标志物。另有研究通过比较慢阻肺急性加重患者出院前后PSH含量的变化，发现慢阻肺急性加重患者PSH明显降低[16]。PSH可成为评估慢阻肺急性加重及其疗效的指标。
3.1.2 抗氧化营养素
是指可以通过饮食获得的一类抗氧化剂，主要有维生素A、C、E、α/β-胡萝卜素等。抗氧化营养素也构成了人体抗氧化防御系统。饮食或血液中抗氧化营养素水平较高的人往往可以保持较好的肺功能。具有抗氧化功能的营养素在DNA新陈代谢和修复中起着重要作用，有助于维持基因组的稳定，抵消氧化应激的影响。食用富含抗氧化营养素的水果和蔬菜可通过抗氧化和抗炎特性保护肺部免受氧化损伤[17]。一项来自韩国的以全国人口为基础的代表性样本研究显示：增加维生素A、C摄入与男性慢阻肺患者疾病严重程度的降低有关, 低维生素C摄入量被认为是慢阻肺的独立危险因素[18]。另有研究显示：补充维生素C可改善慢阻肺患者的营养和抗氧化状态[19]，补充维生素A治疗1个月后患者气道阻塞会明显改善[3]。但是在另一项3万人研究中，每日补充50 mg维生素E，未发现补充维生素E对慢阻肺症状有好处[20]。补充维生素是否对慢阻肺有益目前尚不能明确，以及如何补充也是有待解决的问题。
3.1.3 尿酸
是一种抗氧化剂，能有效清除氧自由基和羟自由基，保护脂蛋白免受氧化。尿酸在人的呼吸道上皮中浓度很高，似乎是环境氧化剂重要的第一道防线[21]。但在慢阻肺患者中，尿酸浓度较高患者是否有更好的预后以及尿酸是否对肺组织有保护护作用有待于研究。大多数研究结果是否定的。高尿酸水平与慢阻肺肺功能下降有关[22]。慢阻肺患者尿酸的产生增加可能是组织缺氧继发的嘌呤分解代谢增加的结果，在急性加重期这一作用更加明显[23]。此时升高的尿酸水平会干扰氧化还原，产生促氧化的作用。有研究表明：慢阻肺患者的平均尿酸水平明显高于健康对照组[24]。但是也有研究得出不同的结论，他们发现慢阻肺稳定期患者中，高尿酸血症与全因死亡风险增加无关，高尿酸血症不是慢阻肺全因死亡率或未来急性加重的独立预测因子[25]。尿酸作为一种抗氧化剂，在不同的条件中发挥不同的作用，作用机制是复杂的，而对于慢阻肺和尿酸的关系，不同的学者意见不一，有待于进一步研究阐明其关系。
3.1.4 胆红素
胆红素是一种抗氧化剂，根据发表在《美国医学会杂志》上的一项对50多万名成年人数据的回顾性研究，血液中胆红素水平正常但相对较高的人患慢阻肺的风险较低，当胆红素在生理水平每上升0.1 mg/dL时，成年人的慢阻肺会减少6%[26]。另有研究表明，慢阻肺患者血清胆红素水平较健康体检者低，在急性加重期胆红素水平更低[27]，且胆红素含量随着慢阻肺肺功能分级的下降而下降[28]。上述研究都支持胆红素对慢阻肺疾病进展有保护作用这一假设。但是也有部分研究得出相反的结果。一项慢阻肺队列研究显示，较高的血清胆红素水平与重度至极重度慢阻肺患者更高的恶化风险相关，且肺功能与血清胆红素水平无关[29]。因此，在运用胆红素预测不同严重程度慢阻肺临床预后时应慎重。
3.1.5 血浆总抗氧化能力
鉴于单独测量每种抗氧化剂比较繁琐，不能反映体内的血浆总抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAOC），因此，有学者建议可将TAOC作为慢阻肺氧化应激指标。研究表明，慢阻肺急性加重与慢阻肺稳定期对比，血清TAOC水平较低，且与治疗前比较，慢阻肺急性加重组患者治疗3天和1周的血清TAOC水平均升高，TAOC水平与其1年生存率均呈正相关[30]。除此之外，有学者研究了慢阻肺患者在病情恶化开始时及稳定3个月后的诱导痰中的TAOC，发现在慢阻肺急性加重时诱导痰TAOC显著地减少[31]。TAOS是慢阻肺的重要预测因子，稳定期慢阻肺患者TAOC显著高于健康对照组，但TAOC与气道阻塞严重程度无明显相关性[32]。因此TAOC水平可考虑作为反映慢阻肺急性加重的生物标志物。
3.2 过氧化产物类
3.2.1 脂质过氧化产物
脂质很容易被氧化剂氧化，脂质过氧化是氧化应激的主要后果。一些脂质过氧化产物已经被作为生物标志物进行了研究，其中丙二醛（malondialdehyde，MDA）是最常用的脂质氧化损伤指标。研究表明，慢阻肺患者的MDA水平较健康对照组高[33]。动物实验表明熏烟可以使小鼠肺组织MDA明显增高，抗氧化药物隐丹参酮干预可以降低卷烟诱导的MDA产生，减轻卷烟的致氧化应激作用[34]。另有研究通过分析不同GOLD分级的MDA水平之间的差异，发现与GOLD1/2级患者相比，GOLD3/4级患者的MDA水平显著较高[35]。血清MDA水平与慢阻肺的严重程度相关。慢阻肺急性加重治疗前后MDA水平也有差异，Antus等[36]发现，慢阻肺急性加重患者气道MDA水平升高，治疗后降低，这提示MDA可作为评价慢阻肺患者治疗疗效的指标。8-异前列腺素F2α是近年来发现的稳定性、敏感性、特异性良好的脂质过氧化产物。研究发现，慢阻肺患者血清8-异前列腺素F2α水平高于健康对照组，并且与第一秒用力呼气容积占预计值的百分比、用力肺活量占预计值的百分比、1秒率等肺功能指标正相关[37]。
3.2.2 蛋白质氧化产物
蛋白质氧化损伤最多见的产物是蛋白质羰基（protein carbonyl，PC）。PC是蛋白质氧化常用的标志物。研究表明，与健康对照组相比，慢阻肺患者的血浆PC明显升高[16]。但PC水平和慢阻肺疾病进展和肺功能之间没有明显的相关性[38]。晚期氧化蛋白产物（advanced oxidation protein products，AOPP）也是慢阻肺患者蛋白质氧化损伤的另一敏感指标。研究表明慢阻肺患者AOPP高于健康对照组，急性加重患者AOPP治疗后降低[39]。PC和AOPP可考虑作为反映慢阻肺治疗疗效预后及氧化应激损伤的敏感指标。
3.2.3 核酸氧化损伤产物
DNA氧化损伤的最终产物是8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG），常用于评价氧化应激。研究表明，慢阻肺急性加重患者8-OHdG比健康对照组和慢阻肺稳定期患者均高[40]。另有研究表明随着慢阻肺肺功能下降，慢阻肺患者血清8-OHdG也逐渐升高，并且入院时较高水平的8-OHdG慢阻肺急性加重患者住院时间也相对较长[41]。此外8-OHdG与慢阻肺呼吸困难指数评分、慢阻肺评估测试评分和慢阻肺肺功能分级呈正相关[42]。8-OHdG可作为反映慢阻肺肺功能、症状严重程度、恶化风险及进展预后的有前途生物标志物之一。RNA由于其分布广泛、缺乏组蛋白保护等原因容易受氧化应激损伤，已经鉴定出20多种不同类型的RNA的羟基自由基损伤，其中最常见的氧化碱是8-羟基鸟苷。但对于RNA氧化损伤产物与慢阻肺关系相关的研究较少，未来可能需要进一步研究寻找潜在的RNA氧化损伤相关生物标志物。
3.2.4 总氧化状态
总氧化状态（total oxidant status，TOS）可反映体内的TAOC，可测量TOS作为慢阻肺氧化应激指标，研究TOS与慢阻肺的关系。研究表明慢阻肺急性加重患者入院时TOS较治疗出院高[39]，并且急性加重组患者TOS明显高于稳定期组和健康对照组[43]。吸烟对TOS也有影响，不论是否为慢阻肺患者，吸烟时TOS升高，戒烟时TOS会较前下降[43]。TOS可考虑作为反映慢阻肺治疗疗效及氧化应激损伤的指标。
3.3 催化酶活性类
体内的一些氧化剂需要在酶的催化下降解。那么在慢阻肺患者体内，抗氧化酶活性是如何。Antus等[36]发现，与稳定期慢阻肺患者和健康受试者相比，慢阻肺急性加重患者痰中抗氧化酶活性升高，提示抗氧化酶的激活可能是慢阻肺急性加重患者抵御急性加重时相关氧化剂产生增加的防御机制之一。也有大量学者研究了不同情况下慢阻肺患者抗氧化酶的含量，结果显示：慢阻肺组的抗氧化物酶水平显著低于健康对照组[44]，其中急性加重期患者最低[35, 44]。超氧化物歧化酶是唯一消除超氧化物的细胞外酶，其浓度及活性在慢阻肺急性加重中下降[30, 45]。血清超氧化物歧化酶活性较低也是慢阻肺急性加重期患者1年全因死亡率的强的独立预测因子[45]。
4 小结与展望
生物标志物在慢阻肺的诊断、治疗以及预后中的重要预测作用是近几年的研究热点。而氧化应激作为慢阻肺的发病机制之一，其特异性生物标志物也被广泛研究，但仍在许多方面存在争议，值得医学临床及科研工作者思考：（1）血清中整体的氧化应激标志物是否代表肺内气管中局部的氧化应激水平？（2）痰、血清、肺泡灌洗液、呼出气冷凝液等不同标本中的氧化应激生物标志物在慢阻肺中的预测作用是否一致，各自敏感性及特异性如何？（3）抗氧化应激治疗，如提高体内抗氧化剂含量、提高抗氧化酶的含量及活性、减少体内氧化剂含量等，是否可以成为慢阻肺患者新的治疗靶点，其疗效如何？以上问题需要更深入的基础及临床研究来探索。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是以不可逆持续性气流受限为特征的呼吸系统常见病及多发病。根据2022年慢性阻塞性肺疾病全球倡议指南，慢阻肺目前是全球三大死因之一，其中90%的死亡发生在低中等收入国家，是未来慢性病的主要经济负担[1]。慢阻肺主要受遗传和环境因素共同影响，该病的特点是反复咳嗽、咳痰及呼吸困难。在慢阻肺的发病机制中，有四个基本机制已被证实，分别是氧化应激、炎症、蛋白酶/抗蛋白酶系统失衡和细胞凋亡。每一种机制对慢阻肺的发生和发展都有不同的贡献，其中氧化应激是最重要的因素，因为除了直接损伤作用外，它还可以增强了其他三种机制[2]。在生理情况下，体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的毒性与抗氧化防御系统之间存在着一种动态平衡，对机体是无害的，但是如果失去平衡，就会导致对蛋白质、脂质和核酸的损害：过多的ROS可导致蛋白质电荷分布的改变和新的二硫键的形成，改变蛋白质三级结构和整体蛋白质功能，导致蛋白质失活，还可引起脂质和核酸破坏，随之而来的是细胞膜功能障碍和核酸转录错误，从而进一步导致疾病的发生、发展[3]。
1 ROS的来源
ROS指的是氧自由基，如超氧阴离子和羟自由基，也指不含未配对电子的氧的衍生物，如过氧化氢[3]。一般来说，体内累积的活性氧有两种来源：外源性和内源性。外源性ROS主要来源于吸入的有毒气体或环境污染物，如卷烟烟雾、汽车废气和职业性接触粉尘，其中吸烟是主要因素[4]。由长期吸烟引起的活性氧和炎症介质的增加，反过来又可以引起活性氧的产生，造成恶性的循环[5]。在戒烟的情况下，氧化应激持续存在，这表明内源性产生的ROS也不容小觑[6]。慢阻肺患者线粒体功能障碍所产生的ROS是慢阻肺内源性ROS的主要来源[7]。线粒体ROS是在线粒体电子传递过程中产生的，当线粒体复合体缺陷电子传递不良时，电子从线粒体复合体中泄漏，与氧分子相互作用产生超氧阴离子[5]。除此之外，过氧化物酶体、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶系统也可产生内源性ROS[8]。当肺组织受到病原菌感染、化学和机械因素等刺激时，富含过氧化物酶体、NADPH氧化酶系统的吞噬细胞和上皮细胞也可迅速释放大量ROS[8]。
2 氧化应激与慢阻肺
ROS导致慢阻肺发生和发展的机制主要有以下几个方面：ROS与脂质反应生成的脂质过氧化产物有许多细胞毒性作用，它可引起细胞内钙离子积聚，诱导促炎细胞因子和核因子κB的表达，导致线粒体功能障碍和细胞凋亡，从而导致肺的损害[7]；ROS也可导致DNA损伤，这种损伤可由体内DNA修复机制修复，但是在慢阻肺患者中可能存在修复失败，从而导致细胞组织坏死[9]；ROS还可以诱导蛋白质羰基化，特别是在严重的慢阻肺中，这可导致循环自身抗体的产生，使炎症的产生和肺损伤永久化[10]；ROS也可增加基质金属蛋白酶9的表达，分解弹性蛋白纤维，这是肺气肿的一个重要机制，并通过使α1-抗胰蛋白酶失活和中性粒细胞弹性蛋白酶活性增加而进一步增强弹性溶解，导致肺组织结构破坏，产生肺气肿[11-12]；ROS还可以通过激活转化生长因子-β，导致肺纤维化[10]；ROS也可刺激黏液分泌和粘蛋白的表达，导致慢阻肺气道狭窄，并可增加黏液的交联性，使黏液更粘稠，更难清除[11]。
除了ROS直接损伤作用，慢阻肺患者体内同样也存在抗氧化防御系统的缺陷。在人体内，肺组织内产生一种有效的抗氧化防御系统以对抗氧化应激，主要由抗氧化酶和非酶类抗氧化物组成[13]。大多数抗氧化酶都受转录因子Nrf2的调节，但是在慢阻肺患者中Nrf2活性减弱，从而使抗氧化酶功能下降，不能发挥相应的抗氧化作用[13]。非酶类抗氧化物主要包括谷胱甘肽、清蛋白、维生素和胆红素等，其中谷胱甘肽系统在肺内抗氧化中发挥着重要作用[2]。体内活性氧过多，导致非酶类抗氧化物的过度消耗，也是造成慢阻肺患者氧化/抗氧化失衡的部分原因。
3 氧化应激生物标志物
氧化应激与慢阻肺关系密切，有一些氧化应激生物标志物与慢阻肺的发生发展、预后之间关系已被广泛研究，主要包括以下几类。
3.1 抗氧化剂类
3.1.1 硫醇
作为一种抗氧化剂，是指含有巯基（−SH）的一类有机化合物。血浆硫醇主要由蛋白质硫醇形成，少部分由低分子硫醇形成，如半胱氨酸、谷胱甘肽和同型半胱氨酸等。硫醇含量的下降往往与慢阻肺氧化应激及预后不良有关。Erden等[14]发现慢阻肺患者血浆中的总硫醇浓度与健康对照组相比显著降低。在慢阻肺患者中，低分子硫醇的重要组成成分—谷胱甘肽降低的水平与支气管阻塞的严重程度有关[2]。蛋白质巯基（protein sulfhydryl，PSH）作为血浆硫醇的主要成分之一，是对抗氧化应激的关键屏障和第一防御系统[15]。在人血浆中，PSH主要来源于白蛋白残基，占-SH基团的80%。PSH值代表蛋白质的抗氧化能力，其浓度的降低是氧化应激的最早迹象。在Zinellu等[15]的研究中，PSH被确认为慢阻肺独立相关的氧化应激标志物，他们发现蛋白巯基是轻度慢阻肺氧化应激的敏感和早期的标志物。另有研究通过比较慢阻肺急性加重患者出院前后PSH含量的变化，发现慢阻肺急性加重患者PSH明显降低[16]。PSH可成为评估慢阻肺急性加重及其疗效的指标。
3.1.2 抗氧化营养素
是指可以通过饮食获得的一类抗氧化剂，主要有维生素A、C、E、α/β-胡萝卜素等。抗氧化营养素也构成了人体抗氧化防御系统。饮食或血液中抗氧化营养素水平较高的人往往可以保持较好的肺功能。具有抗氧化功能的营养素在DNA新陈代谢和修复中起着重要作用，有助于维持基因组的稳定，抵消氧化应激的影响。食用富含抗氧化营养素的水果和蔬菜可通过抗氧化和抗炎特性保护肺部免受氧化损伤[17]。一项来自韩国的以全国人口为基础的代表性样本研究显示：增加维生素A、C摄入与男性慢阻肺患者疾病严重程度的降低有关, 低维生素C摄入量被认为是慢阻肺的独立危险因素[18]。另有研究显示：补充维生素C可改善慢阻肺患者的营养和抗氧化状态[19]，补充维生素A治疗1个月后患者气道阻塞会明显改善[3]。但是在另一项3万人研究中，每日补充50 mg维生素E，未发现补充维生素E对慢阻肺症状有好处[20]。补充维生素是否对慢阻肺有益目前尚不能明确，以及如何补充也是有待解决的问题。
3.1.3 尿酸
是一种抗氧化剂，能有效清除氧自由基和羟自由基，保护脂蛋白免受氧化。尿酸在人的呼吸道上皮中浓度很高，似乎是环境氧化剂重要的第一道防线[21]。但在慢阻肺患者中，尿酸浓度较高患者是否有更好的预后以及尿酸是否对肺组织有保护护作用有待于研究。大多数研究结果是否定的。高尿酸水平与慢阻肺肺功能下降有关[22]。慢阻肺患者尿酸的产生增加可能是组织缺氧继发的嘌呤分解代谢增加的结果，在急性加重期这一作用更加明显[23]。此时升高的尿酸水平会干扰氧化还原，产生促氧化的作用。有研究表明：慢阻肺患者的平均尿酸水平明显高于健康对照组[24]。但是也有研究得出不同的结论，他们发现慢阻肺稳定期患者中，高尿酸血症与全因死亡风险增加无关，高尿酸血症不是慢阻肺全因死亡率或未来急性加重的独立预测因子[25]。尿酸作为一种抗氧化剂，在不同的条件中发挥不同的作用，作用机制是复杂的，而对于慢阻肺和尿酸的关系，不同的学者意见不一，有待于进一步研究阐明其关系。
3.1.4 胆红素
胆红素是一种抗氧化剂，根据发表在《美国医学会杂志》上的一项对50多万名成年人数据的回顾性研究，血液中胆红素水平正常但相对较高的人患慢阻肺的风险较低，当胆红素在生理水平每上升0.1 mg/dL时，成年人的慢阻肺会减少6%[26]。另有研究表明，慢阻肺患者血清胆红素水平较健康体检者低，在急性加重期胆红素水平更低[27]，且胆红素含量随着慢阻肺肺功能分级的下降而下降[28]。上述研究都支持胆红素对慢阻肺疾病进展有保护作用这一假设。但是也有部分研究得出相反的结果。一项慢阻肺队列研究显示，较高的血清胆红素水平与重度至极重度慢阻肺患者更高的恶化风险相关，且肺功能与血清胆红素水平无关[29]。因此，在运用胆红素预测不同严重程度慢阻肺临床预后时应慎重。
3.1.5 血浆总抗氧化能力
鉴于单独测量每种抗氧化剂比较繁琐，不能反映体内的血浆总抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAOC），因此，有学者建议可将TAOC作为慢阻肺氧化应激指标。研究表明，慢阻肺急性加重与慢阻肺稳定期对比，血清TAOC水平较低，且与治疗前比较，慢阻肺急性加重组患者治疗3天和1周的血清TAOC水平均升高，TAOC水平与其1年生存率均呈正相关[30]。除此之外，有学者研究了慢阻肺患者在病情恶化开始时及稳定3个月后的诱导痰中的TAOC，发现在慢阻肺急性加重时诱导痰TAOC显著地减少[31]。TAOS是慢阻肺的重要预测因子，稳定期慢阻肺患者TAOC显著高于健康对照组，但TAOC与气道阻塞严重程度无明显相关性[32]。因此TAOC水平可考虑作为反映慢阻肺急性加重的生物标志物。
3.2 过氧化产物类
3.2.1 脂质过氧化产物
脂质很容易被氧化剂氧化，脂质过氧化是氧化应激的主要后果。一些脂质过氧化产物已经被作为生物标志物进行了研究，其中丙二醛（malondialdehyde，MDA）是最常用的脂质氧化损伤指标。研究表明，慢阻肺患者的MDA水平较健康对照组高[33]。动物实验表明熏烟可以使小鼠肺组织MDA明显增高，抗氧化药物隐丹参酮干预可以降低卷烟诱导的MDA产生，减轻卷烟的致氧化应激作用[34]。另有研究通过分析不同GOLD分级的MDA水平之间的差异，发现与GOLD1/2级患者相比，GOLD3/4级患者的MDA水平显著较高[35]。血清MDA水平与慢阻肺的严重程度相关。慢阻肺急性加重治疗前后MDA水平也有差异，Antus等[36]发现，慢阻肺急性加重患者气道MDA水平升高，治疗后降低，这提示MDA可作为评价慢阻肺患者治疗疗效的指标。8-异前列腺素F2α是近年来发现的稳定性、敏感性、特异性良好的脂质过氧化产物。研究发现，慢阻肺患者血清8-异前列腺素F2α水平高于健康对照组，并且与第一秒用力呼气容积占预计值的百分比、用力肺活量占预计值的百分比、1秒率等肺功能指标正相关[37]。
3.2.2 蛋白质氧化产物
蛋白质氧化损伤最多见的产物是蛋白质羰基（protein carbonyl，PC）。PC是蛋白质氧化常用的标志物。研究表明，与健康对照组相比，慢阻肺患者的血浆PC明显升高[16]。但PC水平和慢阻肺疾病进展和肺功能之间没有明显的相关性[38]。晚期氧化蛋白产物（advanced oxidation protein products，AOPP）也是慢阻肺患者蛋白质氧化损伤的另一敏感指标。研究表明慢阻肺患者AOPP高于健康对照组，急性加重患者AOPP治疗后降低[39]。PC和AOPP可考虑作为反映慢阻肺治疗疗效预后及氧化应激损伤的敏感指标。
3.2.3 核酸氧化损伤产物
DNA氧化损伤的最终产物是8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG），常用于评价氧化应激。研究表明，慢阻肺急性加重患者8-OHdG比健康对照组和慢阻肺稳定期患者均高[40]。另有研究表明随着慢阻肺肺功能下降，慢阻肺患者血清8-OHdG也逐渐升高，并且入院时较高水平的8-OHdG慢阻肺急性加重患者住院时间也相对较长[41]。此外8-OHdG与慢阻肺呼吸困难指数评分、慢阻肺评估测试评分和慢阻肺肺功能分级呈正相关[42]。8-OHdG可作为反映慢阻肺肺功能、症状严重程度、恶化风险及进展预后的有前途生物标志物之一。RNA由于其分布广泛、缺乏组蛋白保护等原因容易受氧化应激损伤，已经鉴定出20多种不同类型的RNA的羟基自由基损伤，其中最常见的氧化碱是8-羟基鸟苷。但对于RNA氧化损伤产物与慢阻肺关系相关的研究较少，未来可能需要进一步研究寻找潜在的RNA氧化损伤相关生物标志物。
3.2.4 总氧化状态
总氧化状态（total oxidant status，TOS）可反映体内的TAOC，可测量TOS作为慢阻肺氧化应激指标，研究TOS与慢阻肺的关系。研究表明慢阻肺急性加重患者入院时TOS较治疗出院高[39]，并且急性加重组患者TOS明显高于稳定期组和健康对照组[43]。吸烟对TOS也有影响，不论是否为慢阻肺患者，吸烟时TOS升高，戒烟时TOS会较前下降[43]。TOS可考虑作为反映慢阻肺治疗疗效及氧化应激损伤的指标。
3.3 催化酶活性类
体内的一些氧化剂需要在酶的催化下降解。那么在慢阻肺患者体内，抗氧化酶活性是如何。Antus等[36]发现，与稳定期慢阻肺患者和健康受试者相比，慢阻肺急性加重患者痰中抗氧化酶活性升高，提示抗氧化酶的激活可能是慢阻肺急性加重患者抵御急性加重时相关氧化剂产生增加的防御机制之一。也有大量学者研究了不同情况下慢阻肺患者抗氧化酶的含量，结果显示：慢阻肺组的抗氧化物酶水平显著低于健康对照组[44]，其中急性加重期患者最低[35, 44]。超氧化物歧化酶是唯一消除超氧化物的细胞外酶，其浓度及活性在慢阻肺急性加重中下降[30, 45]。血清超氧化物歧化酶活性较低也是慢阻肺急性加重期患者1年全因死亡率的强的独立预测因子[45]。
4 小结与展望
生物标志物在慢阻肺的诊断、治疗以及预后中的重要预测作用是近几年的研究热点。而氧化应激作为慢阻肺的发病机制之一，其特异性生物标志物也被广泛研究，但仍在许多方面存在争议，值得医学临床及科研工作者思考：（1）血清中整体的氧化应激标志物是否代表肺内气管中局部的氧化应激水平？（2）痰、血清、肺泡灌洗液、呼出气冷凝液等不同标本中的氧化应激生物标志物在慢阻肺中的预测作用是否一致，各自敏感性及特异性如何？（3）抗氧化应激治疗，如提高体内抗氧化剂含量、提高抗氧化酶的含量及活性、减少体内氧化剂含量等，是否可以成为慢阻肺患者新的治疗靶点，其疗效如何？以上问题需要更深入的基础及临床研究来探索。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。