引用本文： 余方颖, 胡权铖, 刘璐璐, 方圳鸿, 周亮, 黄波. 肺部豚鼠耳炎诺卡菌感染一例并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(3): 200-204. doi: 10.7507/1671-6205.202112014 复制
肺部豚鼠耳炎诺卡菌病是一种少见肺部感染，国内外仅有少量病例报道或小样本报道。我院于2020年7月确诊1例肺豚鼠耳炎诺卡菌病病例，现结合文献回顾总结其临床特点。
1 临床资料
患者女，44岁，因“咳嗽、咳痰及痰中带血伴发热1 d”于2020年7月25日就诊我院。1 d前患者因受凉咳嗽、咳痰，咳有黄色脓痰，量较大，偶伴有痰中带血，同时伴随发热，最高体温达39 ℃，无畏寒、寒战等，轻度活动后即感气促，遂就诊于我院。既往有9年余“支气管扩张”病史，表现为咳嗽、咳痰及咯血，伴气促，咳大量黄脓痰，经输液治疗后（具体用药不详）上述症状稍有好转，但受凉后仍反复发作咳嗽、咳痰症状。个人史等无特殊。
入院查体：体温37 ℃，脉搏123次/min，呼吸频率24次/min，血压87/50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脉搏氧饱和度87%（未吸氧）。精神萎靡，四肢冰凉，呼吸节律浅快，呼吸音减弱，双肺可闻及湿性啰音，心脏、血管及腹部检查未见明显异常，双下肢无水肿。余无特殊。胸部CT平扫：左上肺斑片状阴影并空洞，纵隔及双肺门淋巴结显示增多、增大；双侧少量胸腔积液（图1）。血常规：白细胞计数（white blood cell count，WBC）25.11×109/L，中性粒细胞百分比90%，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）188.80 mg/L，降钙素原（procalcitonin，PCT）20.99 ng/mL。血气分析：pH值7.49，动脉血氧分压55 mm Hg，动脉血二氧化碳分压27 mm Hg，HCO3－ 20.1 mmol/L。SARS-CoV-2核酸检测阴性。肝功能转氨酶轻微增高，白蛋白27.8 g/L；D-二聚体0.89 μg/mL，余实验室检查未见异常。
图1
2020-07-25胸部CT检查像
a（肺窗）、b（纵隔窗）：左上肺斑片状阴影并空洞，双侧少量胸腔积液；c（肺窗）、d（纵隔窗）：双下肺斑片状阴影病空洞，双侧少量胸腔积液。
入院诊断：（1）双侧社区获得性肺炎（重症混合菌感染）并类肺炎性胸膜炎？（2）脓毒症休克；（3）支气管扩张；（4）左侧继发性肺脓肿？（5）急性呼吸衰竭Ⅰ型；（6）血电解质紊乱（低钾、低钠、低氯、低钙血症）；（7）低蛋白血症；（8）肝功能损害：药物性？感染性？
治疗经过：（1）抗感染：入院后予美罗培南1 g静脉滴注、3次/d联合奥硝唑0.5 g静脉滴注、2次/d；（2）积极纠正感染中毒性休克，予积极补液，生理盐水40 mL+去甲肾上腺素18 mg静脉泵入升压，动态监测血压；（3）无创呼吸机辅助通气治疗；（4）甲强龙抗全身及气道炎症；（5）止咳化痰、舒张支气管、止血、保肝等对症支持治疗。经上述方案治疗2 d后患者症状未缓解，仍有发热，复查WBC、PCT仍高，考虑合并耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染可能，联合使用去甲万古霉素1.0 g 静脉滴注、2次/d抗感染治疗，4 d后患者病情好转，热退，咳嗽、咳痰明显减轻，血压平稳。复查血常规、肝肾功能、PCT等指标均较前改善，血气分析大致正常，查痰涂片见网状细菌生长。2次痰细菌培养均为革兰染色阳性，抗酸染色弱阳性的串珠样分枝杆菌，进一步经质谱分析法明确为豚鼠耳炎诺卡菌（99.9%）。10 d后复查胸部增强CT：双肺肺炎，多发肺脓肿，双侧少量胸腔积液；与2020-07-25胸部CT比较，双肺病变有所减少，空洞减少（图2）。同日行支气管镜检查：考虑急性炎症性改变，支气管刷检物未见恶性细胞及抗酸杆菌，支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）培养后通过质谱分析法检出豚鼠耳炎诺卡菌生长，结核分枝杆菌核酸检测及利福平耐药试验阴性。患者病情平稳，出院。出院后嘱口服复方磺胺甲噁唑（每片含甲氧苄啶160 mg+磺胺异噁唑800 mg，每次2片，2次/d）治疗。3个月后返院复查，无明显发热、咳嗽、咳痰等症状，胸部CT示双肺病变较前减少、缩小，双侧胸腔积液吸（图3）。胸部CT结果提示患者病情明显好转，遂停药，嘱其定期随访复查。2021年7月30日复查胸部CT示双肺病变、双侧胸腔积液吸，双下肺纤维条索状阴影（图4）。病情未复发。
图2
2020-08-01胸部增强CT检查像
a、b. 纵隔窗：双肺肺炎，多发肺脓肿，双侧少量胸腔积液，与2020-07-25胸部CT比较，双肺病变有所减少，空洞减少。
图3
2020-10-30治疗3个月后胸部CT检查像
a. 肺窗；b. 纵隔窗；c. 肺窗；d. 纵隔窗。双肺病变较前减少、缩小，双侧胸腔积液吸收。
图4
2021-07-30治疗1年后胸部CT检查像
a. 肺窗；b. 纵隔窗；c. 肺窗；d. 纵隔窗。双肺病变、双侧胸腔积液吸，双下肺纤维条索状阴影。
2 文献复习
以“肺豚鼠耳炎诺卡菌病”为关键词在国内万方、知网数据库进行检索，筛选2016年—2021年肺豚鼠耳炎诺卡菌的确诊病例报道，共有9例（表1）[1-9]。通过PubMed以关键词“Pulmonary”和“Nocardia otitidiscaviarum”组合检索，近5年共有4篇病例报告，共报道了5例[10-13]，其中1例未接受治疗即死亡（表1）。肺豚鼠耳炎诺卡菌感染患者中，约64.3%合并有免疫力低下，合并重症肺炎占21.4%，病死率为42.9%。肺部主要影像表现为肺实变影、肺结节伴胸腔积液，主要由肺豚鼠耳炎诺卡菌感染化脓性改变所致。复方磺胺甲噁唑为治疗该病的首选药物。
表1
近5年国内外报道的肺豚鼠耳炎诺卡菌病患者临床资料汇总
3 讨论
诺卡菌目前已知有92种，其中54种被确认具有临床意义[14]，其中绝大部分为星形诺卡菌，约占90%，而豚鼠耳炎诺卡菌仅占3%[9]。诺卡菌可经呼吸道或皮肤伤口侵入人体，导致肺部、皮肤和中枢神经系统感染，为少见的机会性致病菌，主要感染免疫功能低下者，包括恶性肿瘤、移植术后、人类免疫缺陷病毒感染及长期应用糖皮质激素的人群[15-16]。肺部占诺卡菌感染部位的60%～80%[17]，是豚鼠耳炎诺卡菌最常见的感染脏器，并且近年国内报道发病率有所上升[18]。肺诺卡菌病病理改变为急性、慢性的化脓性或肉芽肿性感染，也可发生播散感染全身其他部位；预后较差，病死率可达41%[5]。79%的诺卡菌病例伴有基础疾病[19]，慢阻肺、支气管扩张及肺囊性纤维化等结构性肺疾病亦是肺部诺卡菌感染的危险因素，也可见于无基础疾病的健康人群[20]。本例患者合并支气管扩张与报道一致[21]。
豚鼠耳炎诺卡菌导致的肺诺卡菌病临床症状、影像学检查及实验室检查缺乏特异性，早期诊断难度大。因其病理改变以化脓性炎症为主，可形成孤立的肺脓肿、急性化脓性肺炎或散在的粟粒样浸润，慢性病灶可见进行性纤维化样改变，有时合并肉芽肿改变[22]，故相应肺部CT表现以斑片渗出、实变影多见，多肺叶浸润、多形性改变，最常见不规则结节样改变或空腔形成，为其次为单个或多个结节、团块影，空洞、胸腔积液等，偶见散在小结节、包块及间质改变等[23-24]；约1/3患者有空洞[25]，更易见于免疫抑制者[26]。上述影像学改变可出现于同一患者不同疾病阶段。实验室检查中不少患者提示炎症的指标如WBC、中性粒细胞百分比、PCT和CRP等水平升高，与其他感染性疾病相似，并无特异性；此外低淋巴细胞以及低白蛋白血症也比较常见。本例WBC、CRP、PCT、胸部CT均提示为肺部感染性病变，无特异性，需注意与肺部结核、真菌病、恶性肿瘤等鉴别。
病原学检查是豚鼠耳炎诺卡菌病诊断金标准，由于豚鼠耳炎诺卡菌生长缓慢、实验室观察时间短和检出阳性率不高、临床上血培养常为阴性[27]等原因，所以经常造成漏检。该菌在37℃需氧培养下多数2～7 d后才可生长为肉眼可见的菌落，但有时需4～6周。病原学涂片见到革兰染色阳性及改良抗酸染色弱阳性分枝丝状细菌，应初步考虑诺卡菌感染的可能。传统方法不能早期明确致病菌种，不利于重症患者的早期诊断及抢救。通过高通量测序技术检查诺卡菌的特殊基因片段，综合临床表现可帮助早期诊断[21]。16 S rDNA是鉴定豚鼠耳炎诺卡菌最可靠的方法[28]，也可通过质谱分析确诊。既往认为该病菌极少为定植菌[29]，但近来亦有学者认为存在气道定植[30]，重复痰培养经济有效，阳性率可达90%[31]，亦可通过BALF、肺组织等标本结合多种检查方法检测明确诊断。本例患者2次痰培养以及1次BALF通过质谱分析后均检出豚鼠耳炎诺卡菌，明确诊断。
根据Brown-Elliott等[32]的药敏试验分类方法，将诺卡菌属分为9群，豚鼠耳炎诺卡菌为未归类型。豚鼠耳炎诺卡菌作为诺卡菌属一种亚型通常对β-内酰胺类抗生素耐药，对磺胺类药物、利奈唑胺、阿米卡星及万古霉素敏感[5, 33-34]，对于重症患者建议采用3种药物联合治疗，即复方磺胺甲噁唑、阿米卡星、头孢曲松钠或亚胺培南[35]。根据国内指南，诺卡菌病平稳期推荐首选一线方案为口服磺胺类药物，疗程为3～4个月[36]。本例豚鼠耳炎诺卡菌病合并感染性休克为重症，感染急性期抗感染方案选择美罗培南联合去甲万古霉素，肺部病变明显吸收。出院降阶为口服磺胺类药物，3个月后复查胸部CT提示病灶明显减少，随访1年病情未复发。
综上所述，肺部豚鼠耳炎诺卡菌重症感染病临床症状不典型，实验室、影像学检查缺乏特异性，早期诊断有难度，确诊后应早期应用联合、足量抗生素治疗。对于疑似该病原菌，尽早完善痰涂片、痰培养，BALF、胸腔积液、活检组或者感染灶坏死物亦可作为标本，必要行高通量测序检测。该病原菌对磺胺类药物敏感性高，待感染急性期渡过、病情稳定后，使用该药维持治疗并定期随访复查。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
肺部豚鼠耳炎诺卡菌病是一种少见肺部感染，国内外仅有少量病例报道或小样本报道。我院于2020年7月确诊1例肺豚鼠耳炎诺卡菌病病例，现结合文献回顾总结其临床特点。
1 临床资料
患者女，44岁，因“咳嗽、咳痰及痰中带血伴发热1 d”于2020年7月25日就诊我院。1 d前患者因受凉咳嗽、咳痰，咳有黄色脓痰，量较大，偶伴有痰中带血，同时伴随发热，最高体温达39 ℃，无畏寒、寒战等，轻度活动后即感气促，遂就诊于我院。既往有9年余“支气管扩张”病史，表现为咳嗽、咳痰及咯血，伴气促，咳大量黄脓痰，经输液治疗后（具体用药不详）上述症状稍有好转，但受凉后仍反复发作咳嗽、咳痰症状。个人史等无特殊。
入院查体：体温37 ℃，脉搏123次/min，呼吸频率24次/min，血压87/50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脉搏氧饱和度87%（未吸氧）。精神萎靡，四肢冰凉，呼吸节律浅快，呼吸音减弱，双肺可闻及湿性啰音，心脏、血管及腹部检查未见明显异常，双下肢无水肿。余无特殊。胸部CT平扫：左上肺斑片状阴影并空洞，纵隔及双肺门淋巴结显示增多、增大；双侧少量胸腔积液（图1）。血常规：白细胞计数（white blood cell count，WBC）25.11×109/L，中性粒细胞百分比90%，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）188.80 mg/L，降钙素原（procalcitonin，PCT）20.99 ng/mL。血气分析：pH值7.49，动脉血氧分压55 mm Hg，动脉血二氧化碳分压27 mm Hg，HCO3－ 20.1 mmol/L。SARS-CoV-2核酸检测阴性。肝功能转氨酶轻微增高，白蛋白27.8 g/L；D-二聚体0.89 μg/mL，余实验室检查未见异常。
图1
2020-07-25胸部CT检查像
a（肺窗）、b（纵隔窗）：左上肺斑片状阴影并空洞，双侧少量胸腔积液；c（肺窗）、d（纵隔窗）：双下肺斑片状阴影病空洞，双侧少量胸腔积液。
入院诊断：（1）双侧社区获得性肺炎（重症混合菌感染）并类肺炎性胸膜炎？（2）脓毒症休克；（3）支气管扩张；（4）左侧继发性肺脓肿？（5）急性呼吸衰竭Ⅰ型；（6）血电解质紊乱（低钾、低钠、低氯、低钙血症）；（7）低蛋白血症；（8）肝功能损害：药物性？感染性？
治疗经过：（1）抗感染：入院后予美罗培南1 g静脉滴注、3次/d联合奥硝唑0.5 g静脉滴注、2次/d；（2）积极纠正感染中毒性休克，予积极补液，生理盐水40 mL+去甲肾上腺素18 mg静脉泵入升压，动态监测血压；（3）无创呼吸机辅助通气治疗；（4）甲强龙抗全身及气道炎症；（5）止咳化痰、舒张支气管、止血、保肝等对症支持治疗。经上述方案治疗2 d后患者症状未缓解，仍有发热，复查WBC、PCT仍高，考虑合并耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染可能，联合使用去甲万古霉素1.0 g 静脉滴注、2次/d抗感染治疗，4 d后患者病情好转，热退，咳嗽、咳痰明显减轻，血压平稳。复查血常规、肝肾功能、PCT等指标均较前改善，血气分析大致正常，查痰涂片见网状细菌生长。2次痰细菌培养均为革兰染色阳性，抗酸染色弱阳性的串珠样分枝杆菌，进一步经质谱分析法明确为豚鼠耳炎诺卡菌（99.9%）。10 d后复查胸部增强CT：双肺肺炎，多发肺脓肿，双侧少量胸腔积液；与2020-07-25胸部CT比较，双肺病变有所减少，空洞减少（图2）。同日行支气管镜检查：考虑急性炎症性改变，支气管刷检物未见恶性细胞及抗酸杆菌，支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）培养后通过质谱分析法检出豚鼠耳炎诺卡菌生长，结核分枝杆菌核酸检测及利福平耐药试验阴性。患者病情平稳，出院。出院后嘱口服复方磺胺甲噁唑（每片含甲氧苄啶160 mg+磺胺异噁唑800 mg，每次2片，2次/d）治疗。3个月后返院复查，无明显发热、咳嗽、咳痰等症状，胸部CT示双肺病变较前减少、缩小，双侧胸腔积液吸（图3）。胸部CT结果提示患者病情明显好转，遂停药，嘱其定期随访复查。2021年7月30日复查胸部CT示双肺病变、双侧胸腔积液吸，双下肺纤维条索状阴影（图4）。病情未复发。
图2
2020-08-01胸部增强CT检查像
a、b. 纵隔窗：双肺肺炎，多发肺脓肿，双侧少量胸腔积液，与2020-07-25胸部CT比较，双肺病变有所减少，空洞减少。
图3
2020-10-30治疗3个月后胸部CT检查像
a. 肺窗；b. 纵隔窗；c. 肺窗；d. 纵隔窗。双肺病变较前减少、缩小，双侧胸腔积液吸收。
图4
2021-07-30治疗1年后胸部CT检查像
a. 肺窗；b. 纵隔窗；c. 肺窗；d. 纵隔窗。双肺病变、双侧胸腔积液吸，双下肺纤维条索状阴影。
2 文献复习
以“肺豚鼠耳炎诺卡菌病”为关键词在国内万方、知网数据库进行检索，筛选2016年—2021年肺豚鼠耳炎诺卡菌的确诊病例报道，共有9例（表1）[1-9]。通过PubMed以关键词“Pulmonary”和“Nocardia otitidiscaviarum”组合检索，近5年共有4篇病例报告，共报道了5例[10-13]，其中1例未接受治疗即死亡（表1）。肺豚鼠耳炎诺卡菌感染患者中，约64.3%合并有免疫力低下，合并重症肺炎占21.4%，病死率为42.9%。肺部主要影像表现为肺实变影、肺结节伴胸腔积液，主要由肺豚鼠耳炎诺卡菌感染化脓性改变所致。复方磺胺甲噁唑为治疗该病的首选药物。
表1
近5年国内外报道的肺豚鼠耳炎诺卡菌病患者临床资料汇总
3 讨论
诺卡菌目前已知有92种，其中54种被确认具有临床意义[14]，其中绝大部分为星形诺卡菌，约占90%，而豚鼠耳炎诺卡菌仅占3%[9]。诺卡菌可经呼吸道或皮肤伤口侵入人体，导致肺部、皮肤和中枢神经系统感染，为少见的机会性致病菌，主要感染免疫功能低下者，包括恶性肿瘤、移植术后、人类免疫缺陷病毒感染及长期应用糖皮质激素的人群[15-16]。肺部占诺卡菌感染部位的60%～80%[17]，是豚鼠耳炎诺卡菌最常见的感染脏器，并且近年国内报道发病率有所上升[18]。肺诺卡菌病病理改变为急性、慢性的化脓性或肉芽肿性感染，也可发生播散感染全身其他部位；预后较差，病死率可达41%[5]。79%的诺卡菌病例伴有基础疾病[19]，慢阻肺、支气管扩张及肺囊性纤维化等结构性肺疾病亦是肺部诺卡菌感染的危险因素，也可见于无基础疾病的健康人群[20]。本例患者合并支气管扩张与报道一致[21]。
豚鼠耳炎诺卡菌导致的肺诺卡菌病临床症状、影像学检查及实验室检查缺乏特异性，早期诊断难度大。因其病理改变以化脓性炎症为主，可形成孤立的肺脓肿、急性化脓性肺炎或散在的粟粒样浸润，慢性病灶可见进行性纤维化样改变，有时合并肉芽肿改变[22]，故相应肺部CT表现以斑片渗出、实变影多见，多肺叶浸润、多形性改变，最常见不规则结节样改变或空腔形成，为其次为单个或多个结节、团块影，空洞、胸腔积液等，偶见散在小结节、包块及间质改变等[23-24]；约1/3患者有空洞[25]，更易见于免疫抑制者[26]。上述影像学改变可出现于同一患者不同疾病阶段。实验室检查中不少患者提示炎症的指标如WBC、中性粒细胞百分比、PCT和CRP等水平升高，与其他感染性疾病相似，并无特异性；此外低淋巴细胞以及低白蛋白血症也比较常见。本例WBC、CRP、PCT、胸部CT均提示为肺部感染性病变，无特异性，需注意与肺部结核、真菌病、恶性肿瘤等鉴别。
病原学检查是豚鼠耳炎诺卡菌病诊断金标准，由于豚鼠耳炎诺卡菌生长缓慢、实验室观察时间短和检出阳性率不高、临床上血培养常为阴性[27]等原因，所以经常造成漏检。该菌在37℃需氧培养下多数2～7 d后才可生长为肉眼可见的菌落，但有时需4～6周。病原学涂片见到革兰染色阳性及改良抗酸染色弱阳性分枝丝状细菌，应初步考虑诺卡菌感染的可能。传统方法不能早期明确致病菌种，不利于重症患者的早期诊断及抢救。通过高通量测序技术检查诺卡菌的特殊基因片段，综合临床表现可帮助早期诊断[21]。16 S rDNA是鉴定豚鼠耳炎诺卡菌最可靠的方法[28]，也可通过质谱分析确诊。既往认为该病菌极少为定植菌[29]，但近来亦有学者认为存在气道定植[30]，重复痰培养经济有效，阳性率可达90%[31]，亦可通过BALF、肺组织等标本结合多种检查方法检测明确诊断。本例患者2次痰培养以及1次BALF通过质谱分析后均检出豚鼠耳炎诺卡菌，明确诊断。
根据Brown-Elliott等[32]的药敏试验分类方法，将诺卡菌属分为9群，豚鼠耳炎诺卡菌为未归类型。豚鼠耳炎诺卡菌作为诺卡菌属一种亚型通常对β-内酰胺类抗生素耐药，对磺胺类药物、利奈唑胺、阿米卡星及万古霉素敏感[5, 33-34]，对于重症患者建议采用3种药物联合治疗，即复方磺胺甲噁唑、阿米卡星、头孢曲松钠或亚胺培南[35]。根据国内指南，诺卡菌病平稳期推荐首选一线方案为口服磺胺类药物，疗程为3～4个月[36]。本例豚鼠耳炎诺卡菌病合并感染性休克为重症，感染急性期抗感染方案选择美罗培南联合去甲万古霉素，肺部病变明显吸收。出院降阶为口服磺胺类药物，3个月后复查胸部CT提示病灶明显减少，随访1年病情未复发。
综上所述，肺部豚鼠耳炎诺卡菌重症感染病临床症状不典型，实验室、影像学检查缺乏特异性，早期诊断有难度，确诊后应早期应用联合、足量抗生素治疗。对于疑似该病原菌，尽早完善痰涂片、痰培养，BALF、胸腔积液、活检组或者感染灶坏死物亦可作为标本，必要行高通量测序检测。该病原菌对磺胺类药物敏感性高，待感染急性期渡过、病情稳定后，使用该药维持治疗并定期随访复查。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
