引用本文： 陈晴, 何畏, 吴桂辉, 鲁小莉, 孙纪英, 代莉, 黄涛, 邹莉萍, 梁丽, 高雅, 黄晓秋. 接种新型冠状病毒疫苗对老年新型冠状病毒感染者的影响. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(7): 484-492. doi: 10.7507/1671-6205.202206019 复制
自2019年底至今，新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，简称新冠病毒）感染导致的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，简称新冠肺炎）仍是全世界面临的巨大公共卫生难题。截止2022年5月22日，世界卫生组织共报告全球确诊病例5.2亿例（中国205万例），造成627万例死亡[1]，其中60岁以上老年人出现新冠肺炎重症的风险更高，并发症和病死率更高[2-4]。接种新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）是保护易感者和建立人群免疫屏障的关键。截止2022年5月20日，全球已开展疫苗研究累计355项，其中157项正在进行临床研究[5]。根据我国新冠疫苗接种指南[6]，60岁及以上人群为新冠疫苗接种的特定人群，但目前国内暂无对此类人群接种与未接种新冠疫苗感染新冠病毒后临床特征及预后的比较，故本研究旨在通过比较接种新冠疫苗后老年新冠病毒感染者的临床特征和预后差异，对老年人群的疫苗接种及临床决策提供一定的临床依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
以成都市公共卫生临床医疗中心连续收治的新冠病毒感染老年患者（≥60岁）为研究对象。本研究已通过成都市公共卫生临床医疗中心医学伦理委员会伦理审查（伦理号：PJ-K2020-28-01）。
1.2 方法
1.2.1 纳入排除标准
纳入标准：选取2020年12月—2022年5月成都市公共卫生临床医疗中心收治的新冠病毒感染患者，年龄均≥60岁。排除标准：（1）复阳患者；（2）合并其他免疫系统疾病、肿瘤、人类免疫缺陷病毒感染及服用免疫抑制者。
1.2.2 分组
根据是否接种新冠疫苗将研究对象分为2组：接种新冠疫苗组和未接种新冠疫苗组，比较两组在临床特征、治疗及预后上的差异；接种疫苗组按照接种疫苗剂次分为接种1剂次、2剂次和3剂次的亚组，比较亚组间的差异。
1.2.3 资料收集
收集所有纳入患者院外核酸首次阳性时间、住院时的疫苗接种情况、人口学基线特征、症状、合并症、入院时实验室检查、影像学检查、治疗、住院时间、核酸阴转时间、住院期间是否加重、预后、入院时的无症状感染者是否加重等。其中，咽部不适包括咽干、咽痛、咽痒；慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、慢性支气管炎、支气管哮喘一并记入慢性呼吸系统疾病；记录胸部CT可见病灶（磨玻璃影或斑片影）是否累及双肺。
治疗方法包括是否使用抗生素、抗病毒药物（包括重组人干扰素α2b、阿兹夫定、阿比多尔等）、中药（包括中成药或中药汤剂）、糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、新冠病毒疫苗免疫后血浆及新冠病毒感染者恢复期血浆、机械通气情况、体外膜肺氧合治疗等。
住院时间及随访界定：住院时间为本次入院到符合新冠核酸转阴标准后出院的时间，随访界定为在以上住院时间内的随访。
由于不同时期的患者出院标准存在差异，为统一标准，本研究中核酸阴转时间参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》[7]，以连续两次新冠病毒核酸检测N基因和ORF基因Ct值均≥35（荧光定量聚合酶链反应，界限值为40，采样时间至少间隔24 h）中的首次检测时间为本研究核酸阴转时间的统计节点。
1.2.4 诊断标准
确诊病例的临床分型主要参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》[7]，无症状感染者的定义参照《新型冠状病毒肺炎防控方案（第八版）》[8]。
1.2.5 实验室检测
新冠病毒核酸检测：采集患者的鼻咽拭子、鼻拭子或咽拭子标本，采用磁珠法和病毒核酸提取试剂盒提取核酸，实时荧光逆转录聚合酶链反应法和新冠病毒核酸检测试剂盒进行检测，对新冠病毒基因组的N基因和开放读码框1ab（open-reading frame 1ab，ORF1ab）基因手动调整阈值线读取Ct值，作为病毒载量参考依据。
血清新冠病毒抗体检测：采集患者外周血标本，采用磁微粒化学发光法和i3000全自动化学发光免疫分析仪进行血清抗体检测，结果以样本光子数/Cutoff光子数（cut off index，COI）表示，COI≥1.0为阳性，COI<1.0为阴性。
其他实验室检测指标：采集患者入院后首次空腹外周血标本，采用迈瑞BC-6600全自动血液细胞分析仪检测血常规；日立LST008全自动生化分析仪检测肝肾功、心肌酶谱；赛科希德SF-8100全自动凝血测试仪检测凝血功能、D-二聚体；贝克曼流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群；全自动Astep特定蛋白分析仪检测C反应蛋白；EVERESYS A1800系列化学发光测定仪检测降钙素原 [9]。
此外，设定白细胞计数异常为计数<4×109/L或>10×109/L，淋巴细胞计数降低为计数<0.8×109/L，贫血为男性血红蛋白<130 g/L，女性血红蛋白<120 g/L，谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高为测定值>40 U/L，总胆红素升高为测定值>17.1 μmol/L，白蛋白降低为测定值<35 g/L，血肌酐升高为测定值>133 μmol/L，肌酸激酶升高为测定值>185 U/L，乳酸脱氢酶升高为测定值>245 U/L，D-二聚体升高为测定值>1 μg/mL，C反应蛋白升高为测定值>5 mg/L，CD3+ T淋巴细胞降低为计数<770个/μL，CD4+ T淋巴细胞降低为计数<414个/μL，CD8+T淋巴细胞降低为计数<238个/μL[10-11]。
1.3 统计学方法
采用SPSS 22.0统计软件。计量资料首先进行正态性检验，符合正态分布的以均数±标准差（
±s）表示，两两比较采用t检验，方差不齐采用t’检验，不符合正态分布的由中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］表示，两两比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料由频数（百分比）表示，两两比较采用Pearson χ2、连续校正χ2或Fisher精确检验。所有检验为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 人口学资料及疫苗接种情况
本研究共纳入92例老年（≥60岁）新冠病毒感染者，男女比例1.3∶1，中位年龄66（62，71）岁。接种疫苗组79例、未接种疫苗组13例，前三位接种疫苗依次为北京科兴中维灭活疫苗（57.0%，45/79）、辉瑞mRNA疫苗（27.8%，22/79）和国药集团灭活疫苗（11.4%，9/79）。总研究对象中13%（12/92）有吸烟史，47.8%（44/92）的体重指数≥24 kg/m2，12%的体重指数≥28 kg/m2，常见基础疾病依次为高血压、脂肪肝、糖尿病、冠心病和慢性呼吸系统疾病；咳嗽为最常见首发症状，其次为咽部不适；无症状感染者为66.3%，普通型26.1%，轻型7.6%。胸部CT异常的肺炎表现多为单发或多灶性、位于胸膜下或血管束周围的磨玻璃影或斑片影。
接种疫苗组患者来源于中国香港的比例高于未接种疫苗组（81.0%比15.4%），来源于成都本土和国外的比例低于未接种疫苗组，未接种疫苗组首发症状表现为咳痰的比例高于接种疫苗组（23.1%比3.8%），入院时收缩压和舒张压均低于接种疫苗组，未接种疫苗组胸部CT见磨玻璃影或斑片影累及双肺的比例高于接种疫苗组（30.8%比17.8%），以上差异均有统计学意义（均P<0.05）。此外两组在年龄、性别、体重指数、基础疾病、出现症状到入院时间，入院时临床分型及无症状感染者比例、呼吸频率、氧饱和度、心率、影像学表现的差异无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
表1
患者人口学资料及临床情况［M（Q1，Q3）/例（%）/（
）］
2.2 实验室检查
92例患者的新冠总抗体阳性率为91.3%（84/92）、新冠抗体IgG和IgM阳性率分别为89.1%（82/92）和37%（34/92），其中接种疫苗组新冠总抗体、新冠抗体IgM和IgG阳性率和化学发光COI值高于未接种疫苗组，两组以上差异除IgM阳性率外均有统计学意义（均P<0.01）；接种疫苗组的血白细胞计数、血小板计数高于未接种疫苗组，凝血酶原时间、D-二聚体低于未接种疫苗组，差异有统计学意义（均P<0.05）。两组其他实验室检查结果之间的差异无统计学意义（均P>0.05）（表2）。
表2
老年新冠病毒感染患者的实验室检查指标［M（Q1，Q3）/例（%）/（
）］
2.3 接种不同新冠疫苗剂次患者的亚组比较
接种新冠疫苗的患者51.9%（41/79）已接种3剂，45.6%（36/79）接种2剂，2.5%（2/79）接种1剂。接种3剂次组的总抗体COI值、白细胞计数均高于接种2剂次组（均P<0.05），两组在年龄、性别、吸烟史、体重指数、合并症、基线生命体征、临床症状、临床分型、无症状感染者比例、其他实验室检查中的差异无统计学意义（均P>0.05）（表3）。
表3
接种2剂次与接种3剂次老年新冠病毒感染者的临床特征比较［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.4 治疗与预后
住院过程中，61例无症状感染者中7例（11.5%）因出现呼吸道相关症状或胸部CT示肺部病灶增多加重为普通型，3例（4.9%）出现轻微呼吸道症状转为轻型，1例（1.6%）病情迅速加重转为危重型；7例轻型患者中14.3%（1/7）因呼吸道症状加重转为普通型；24例普通型患者中1例（4.2%）加重为危重型。未接种疫苗组最终临床分型为危重型的比例高于接种疫苗组（15.4%比0%），接受静脉注射免疫球蛋白、无创和有创机械通气、新冠疫苗免疫后血浆或新冠病毒感染者恢复期血浆的比例高于接种疫苗组，差异有统计学意义（P<0.05）。接种疫苗组有1例患者因住院期间突发性耳聋接受糖皮质激素治疗。未接种疫苗组使用中药治疗的比例高于接种疫苗组（84.6%比55.7%），差异有统计学意义（P=0.049）。在预后上，未接种疫苗组出现呼吸功能衰竭、继发性感染、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、心脏功能衰竭、低蛋白血症的比例高于接种疫苗组，差异有统计学意义（均P<0.05）。未接种疫苗组住院中位时间和核酸转阴中位时间均显著长于接种疫苗组（均P<0.05）。两组其他治疗及预后差异无统计学意义（均P>0.05）（表4）。
表4
老年新冠病毒感染患者的治疗与预后情况［例（%）/M（Q1，Q3）］
3 讨论
60岁及以上老年人群通常免疫功能低下，临床表现常不典型，多伴有慢性基础疾病和营养不良，为感染新冠病毒后的重症、死亡高风险人群[6, 10]。接种新冠疫苗能使人体产生相应的中和抗体，人体感染新冠病毒后能否快速产生特异性抗体及抗体滴度的高低对预后尤为关键[12]。目前国内尚无疫苗对60岁及以上人群的保护效力数据[6]，故本研究探讨了60岁及以上老年人群接种新冠疫苗后感染新冠病毒的临床特征及预后，以期为老年人群接受新冠疫苗提供临床依据。
本研究的纳入对象均为诊断明确的新冠病毒感染老年患者，接种疫苗组中98.7%已至少完成标准接种剂次，接种类型为灭活疫苗或mRNA疫苗，以上疫苗的血清转化率和保护效力可达90%以上[13-14]，提示本研究中涉及的新冠疫苗能够使机体获得较强的免疫保护。此外接种疫苗组与未接种疫苗组在年龄、性别、体重指数和基础疾病上的差异无统计学意义（均P>0.05），表明两组能够在临床表现、治疗和预后上进行较为可信的对比分析。
本研究在临床症状上咳嗽、咽部不适最为常见，与既往报道的老年新冠肺炎患者相比[11]，咽部不适、流涕等上呼吸道症状为新增表现，总体症状偏轻，考虑与病毒株变化、病例筛查和转运更及时、新冠疫苗接种率更高等因素相关。未接种疫苗组首发症状为咳痰的比例高于接种疫苗组，未出现咽部不适，而接种疫苗组咽部不适症状占13.9%，仅次于咳嗽，提示接种疫苗能够在病程早期减轻下呼吸道症状，以上呼吸道表现为主，考虑疫苗接种后产生的抗体能在新冠病毒感染早期迅速起效，减少呼吸道分泌物的产生。此外，纳入患者出现症状到入院的中位时间为1天，考虑因遵循新冠防控方案，患者大多在疾病早期即进行主动筛查，故而出现症状到入院时间较短。
本研究发现在临床分型上，未接种疫苗组表现为普通型的比例高于接种疫苗组（46.2%比22.8%），提示接种疫苗可减轻老年患者感染新冠病毒后的病情，但差异暂无统计学意义（P=0.151），考虑与样本量较小有关，未来需加大样本量进一步研究。在入院生命体征上，接种疫苗组的收缩压和舒张压均高于接种疫苗组，考虑与接种疫苗组中合并高血压比例更高相关。
在影像学表现上，老年新冠患者胸部CT异常的肺炎表现多为单发或多灶性、位于胸膜下或血管束周围的磨玻璃影或斑片影，与诊疗方案和既往研究一致[7, 15]。未接种疫苗组病灶累及双肺的比例高于接种疫苗组，考虑接种疫苗有利于减少肺内病灶的广泛播散，继而局限病灶、减轻患者病情。
纳入患者的新冠病毒总抗体阳性率（91.3%）高于新冠病毒抗体IgM（37.0%）和IgG（89.1%），考虑因总抗体采用双抗原夹心法，可降低杂蛋白的非特异性干扰，并能同时检测IgM、IgG和IgA，故而检测灵敏度更高。接种疫苗组新冠病毒总抗体、新冠病毒抗体IgM、IgG的阳性率和化学发光COI值高于未接种疫苗组，以上除IgM阳性率外的差异均有统计学意义（均P<0.01），两组IgM阳性率差异无统计学意义的原因考虑可能与样本量较小相关。IgG抗体水平与血清中和新冠病毒的能力显著正相关[16]，而IgM抗体、IgA抗体水平虽然有一定中和病毒的效力，但远小于IgG抗体[17]，提示总抗体、IgG抗体的水平可在一定程度上评估疫苗的保护力度，而亚组分析也显示，接种3剂次组的总抗体COI值高于接种2剂次组，已接种疫苗的老年人群如感染新冠病毒，能在感染早期迅速产生高滴度抗体以保护机体，提示增加接种剂次可能有助于加强高滴度抗体的产生。
接种疫苗组的血白细胞、血小板计数高于未接种疫苗组，凝血酶原时间、D-二聚体低于未接种疫苗组，其中两组血白细胞、血小板和凝血酶原时间的中位数和四分位数均在正常值范围内，未接种疫苗组的D-二聚体中位数和四分位数均>0.5 μg/mL，其中值得关注的是D-二聚体>1 μg/mL的比例达46.2%（6/13），且在6例D-二聚体高于1 μg/mL的患者中3例（50%，3/6）住院期间病情加重，其中2例（33.3%，2/6）进展为危重型，与既往研究发现危重型患者入院时的D-二聚体显著升高[18]、D-二聚体>1 μg/mL与较高死亡率显著相关的结果一致[10]，考虑接种新冠疫苗可能在病毒感染早期降低机体处于高凝状态的风险，具体机制尚不明确，仍待进一步探讨。
住院期间未接种疫苗组中2例进展为危重型，出现呼吸困难、氧合指数持续下降、双肺病灶迅速进展，其中1例为男性，有吸烟史，主要合并症为肺气肿和高血压，另1例为女性，有左肺下叶结节（性质不明），其病情加重均考虑为新冠肺炎更重所致，而非基础疾病。两组在抗生素、抗病毒和糖皮质激素治疗上的差异无统计学意义（P>0.05），而对2例危重型患者的后续治疗使两组在静脉注射免疫球蛋白、无创和有创机械通气、新冠疫苗免疫后血浆或新冠病毒感染者恢复期血浆治疗的比例高于接种疫苗组，差异有统计学意义（均P=0.019），未接种疫苗组患者出现呼吸功能衰竭、继发性感染、ARDS、心脏功能衰竭、低蛋白血症的比例高于接种疫苗组，住院时间和核酸阴转时间更长，提示接种疫苗使老年人群获得了免疫保护，使之感染新冠病毒后病情轻型化、预后更佳，减少多器官功能衰竭等重症出现，并使新冠病毒核酸阳性持续时间更短，患者康复更快，国外研究也发现接种疫苗可减轻疾病严重程度[19-21]，与本研究结果类似。本研究也未观察到疫苗相关不良事件，印证了在包括老年人群中接种疫苗的安全性[22]。结合预后显示，接种新冠疫苗有助于全面减少老年患者疾病负担、提高生存质量、降低社会人力和经济浪费，同时安全性良好，具有普及性和可实施性。另外值得注意是，2例进展为危重型的患者经过积极治疗，新冠病毒核酸转阴，但仍存在严重肺部细菌、真菌感染或多器官功能障碍、脓毒症等严重情况，虽然给予积极抢救治疗，最终患者均因病情危重死亡，进一步提示接种疫苗患者在新冠病毒核酸转阴后的预后优于未接种疫苗者。
此外，本研究中不同时期的患者住院时间可受当时政策影响，故还需将政策变化因素纳入考虑。在核酸转阴时间上，本研究以N基因和ORF基因Ct值均≥35为核酸转阴统计节点，而有14.1%患者入院首次复查核酸即转阴，35.9%在入院第2天即转阴，考虑核酸转阴较快可能与院外筛查核酸阳性时其N基因和ORF基因Ct值已经处于35～40区间内相关，但由于本中心仅接受院外核酸阳性的电话报告、缺乏院外核酸Ct具体数值，故参考本研究核酸阴转时间结果时需将此类情况纳入考虑。
本研究存在一定局限性，本研究为回顾性单中心研究，由于条件所限，无法获取病毒毒株具体信息，下一步需扩大样本量进行前瞻性分析，并可增加出院后随访，对老年新冠病毒感染者的康复情况进行进一步分析。另外本研究为连续纳入的真实世界研究，其中19%的患者完成疫苗接种时间已长于6个月，有研究发现在≥50岁人群中，疫苗效力在接种1～6个月后降低9.5%～20.7%[23]，故本研究中疫苗效力可能存在一定衰减，故在参考本研究结果时需考虑此因素的影响。
综上所述，60岁及以上老年患者接种新冠疫苗后可提高新冠总抗体和新冠抗体IgG阳性率，使早期下呼吸道症状更轻、肺部病灶更局限，病情更不易进展为重型、危重型，并能缩短住院时间和核酸转阴时间，说明老年人群接种新冠疫苗可减轻病情和改善预后，为老年人群接种新冠疫苗的重要性和必要性提供了临床依据。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
自2019年底至今，新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，简称新冠病毒）感染导致的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19，简称新冠肺炎）仍是全世界面临的巨大公共卫生难题。截止2022年5月22日，世界卫生组织共报告全球确诊病例5.2亿例（中国205万例），造成627万例死亡[1]，其中60岁以上老年人出现新冠肺炎重症的风险更高，并发症和病死率更高[2-4]。接种新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）是保护易感者和建立人群免疫屏障的关键。截止2022年5月20日，全球已开展疫苗研究累计355项，其中157项正在进行临床研究[5]。根据我国新冠疫苗接种指南[6]，60岁及以上人群为新冠疫苗接种的特定人群，但目前国内暂无对此类人群接种与未接种新冠疫苗感染新冠病毒后临床特征及预后的比较，故本研究旨在通过比较接种新冠疫苗后老年新冠病毒感染者的临床特征和预后差异，对老年人群的疫苗接种及临床决策提供一定的临床依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
以成都市公共卫生临床医疗中心连续收治的新冠病毒感染老年患者（≥60岁）为研究对象。本研究已通过成都市公共卫生临床医疗中心医学伦理委员会伦理审查（伦理号：PJ-K2020-28-01）。
1.2 方法
1.2.1 纳入排除标准
纳入标准：选取2020年12月—2022年5月成都市公共卫生临床医疗中心收治的新冠病毒感染患者，年龄均≥60岁。排除标准：（1）复阳患者；（2）合并其他免疫系统疾病、肿瘤、人类免疫缺陷病毒感染及服用免疫抑制者。
1.2.2 分组
根据是否接种新冠疫苗将研究对象分为2组：接种新冠疫苗组和未接种新冠疫苗组，比较两组在临床特征、治疗及预后上的差异；接种疫苗组按照接种疫苗剂次分为接种1剂次、2剂次和3剂次的亚组，比较亚组间的差异。
1.2.3 资料收集
收集所有纳入患者院外核酸首次阳性时间、住院时的疫苗接种情况、人口学基线特征、症状、合并症、入院时实验室检查、影像学检查、治疗、住院时间、核酸阴转时间、住院期间是否加重、预后、入院时的无症状感染者是否加重等。其中，咽部不适包括咽干、咽痛、咽痒；慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、慢性支气管炎、支气管哮喘一并记入慢性呼吸系统疾病；记录胸部CT可见病灶（磨玻璃影或斑片影）是否累及双肺。
治疗方法包括是否使用抗生素、抗病毒药物（包括重组人干扰素α2b、阿兹夫定、阿比多尔等）、中药（包括中成药或中药汤剂）、糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、新冠病毒疫苗免疫后血浆及新冠病毒感染者恢复期血浆、机械通气情况、体外膜肺氧合治疗等。
住院时间及随访界定：住院时间为本次入院到符合新冠核酸转阴标准后出院的时间，随访界定为在以上住院时间内的随访。
由于不同时期的患者出院标准存在差异，为统一标准，本研究中核酸阴转时间参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》[7]，以连续两次新冠病毒核酸检测N基因和ORF基因Ct值均≥35（荧光定量聚合酶链反应，界限值为40，采样时间至少间隔24 h）中的首次检测时间为本研究核酸阴转时间的统计节点。
1.2.4 诊断标准
确诊病例的临床分型主要参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》[7]，无症状感染者的定义参照《新型冠状病毒肺炎防控方案（第八版）》[8]。
1.2.5 实验室检测
新冠病毒核酸检测：采集患者的鼻咽拭子、鼻拭子或咽拭子标本，采用磁珠法和病毒核酸提取试剂盒提取核酸，实时荧光逆转录聚合酶链反应法和新冠病毒核酸检测试剂盒进行检测，对新冠病毒基因组的N基因和开放读码框1ab（open-reading frame 1ab，ORF1ab）基因手动调整阈值线读取Ct值，作为病毒载量参考依据。
血清新冠病毒抗体检测：采集患者外周血标本，采用磁微粒化学发光法和i3000全自动化学发光免疫分析仪进行血清抗体检测，结果以样本光子数/Cutoff光子数（cut off index，COI）表示，COI≥1.0为阳性，COI<1.0为阴性。
其他实验室检测指标：采集患者入院后首次空腹外周血标本，采用迈瑞BC-6600全自动血液细胞分析仪检测血常规；日立LST008全自动生化分析仪检测肝肾功、心肌酶谱；赛科希德SF-8100全自动凝血测试仪检测凝血功能、D-二聚体；贝克曼流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群；全自动Astep特定蛋白分析仪检测C反应蛋白；EVERESYS A1800系列化学发光测定仪检测降钙素原 [9]。
此外，设定白细胞计数异常为计数<4×109/L或>10×109/L，淋巴细胞计数降低为计数<0.8×109/L，贫血为男性血红蛋白<130 g/L，女性血红蛋白<120 g/L，谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高为测定值>40 U/L，总胆红素升高为测定值>17.1 μmol/L，白蛋白降低为测定值<35 g/L，血肌酐升高为测定值>133 μmol/L，肌酸激酶升高为测定值>185 U/L，乳酸脱氢酶升高为测定值>245 U/L，D-二聚体升高为测定值>1 μg/mL，C反应蛋白升高为测定值>5 mg/L，CD3+ T淋巴细胞降低为计数<770个/μL，CD4+ T淋巴细胞降低为计数<414个/μL，CD8+T淋巴细胞降低为计数<238个/μL[10-11]。
1.3 统计学方法
采用SPSS 22.0统计软件。计量资料首先进行正态性检验，符合正态分布的以均数±标准差（±s）表示，两两比较采用t检验，方差不齐采用t’检验，不符合正态分布的由中位数（四分位数）［M（Q1，Q3）］表示，两两比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料由频数（百分比）表示，两两比较采用Pearson χ2、连续校正χ2或Fisher精确检验。所有检验为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 人口学资料及疫苗接种情况
本研究共纳入92例老年（≥60岁）新冠病毒感染者，男女比例1.3∶1，中位年龄66（62，71）岁。接种疫苗组79例、未接种疫苗组13例，前三位接种疫苗依次为北京科兴中维灭活疫苗（57.0%，45/79）、辉瑞mRNA疫苗（27.8%，22/79）和国药集团灭活疫苗（11.4%，9/79）。总研究对象中13%（12/92）有吸烟史，47.8%（44/92）的体重指数≥24 kg/m2，12%的体重指数≥28 kg/m2，常见基础疾病依次为高血压、脂肪肝、糖尿病、冠心病和慢性呼吸系统疾病；咳嗽为最常见首发症状，其次为咽部不适；无症状感染者为66.3%，普通型26.1%，轻型7.6%。胸部CT异常的肺炎表现多为单发或多灶性、位于胸膜下或血管束周围的磨玻璃影或斑片影。
接种疫苗组患者来源于中国香港的比例高于未接种疫苗组（81.0%比15.4%），来源于成都本土和国外的比例低于未接种疫苗组，未接种疫苗组首发症状表现为咳痰的比例高于接种疫苗组（23.1%比3.8%），入院时收缩压和舒张压均低于接种疫苗组，未接种疫苗组胸部CT见磨玻璃影或斑片影累及双肺的比例高于接种疫苗组（30.8%比17.8%），以上差异均有统计学意义（均P<0.05）。此外两组在年龄、性别、体重指数、基础疾病、出现症状到入院时间，入院时临床分型及无症状感染者比例、呼吸频率、氧饱和度、心率、影像学表现的差异无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
表1
患者人口学资料及临床情况［M（Q1，Q3）/例（%）/（）］
2.2 实验室检查
92例患者的新冠总抗体阳性率为91.3%（84/92）、新冠抗体IgG和IgM阳性率分别为89.1%（82/92）和37%（34/92），其中接种疫苗组新冠总抗体、新冠抗体IgM和IgG阳性率和化学发光COI值高于未接种疫苗组，两组以上差异除IgM阳性率外均有统计学意义（均P<0.01）；接种疫苗组的血白细胞计数、血小板计数高于未接种疫苗组，凝血酶原时间、D-二聚体低于未接种疫苗组，差异有统计学意义（均P<0.05）。两组其他实验室检查结果之间的差异无统计学意义（均P>0.05）（表2）。
表2
老年新冠病毒感染患者的实验室检查指标［M（Q1，Q3）/例（%）/（）］
2.3 接种不同新冠疫苗剂次患者的亚组比较
接种新冠疫苗的患者51.9%（41/79）已接种3剂，45.6%（36/79）接种2剂，2.5%（2/79）接种1剂。接种3剂次组的总抗体COI值、白细胞计数均高于接种2剂次组（均P<0.05），两组在年龄、性别、吸烟史、体重指数、合并症、基线生命体征、临床症状、临床分型、无症状感染者比例、其他实验室检查中的差异无统计学意义（均P>0.05）（表3）。
表3
接种2剂次与接种3剂次老年新冠病毒感染者的临床特征比较［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.4 治疗与预后
住院过程中，61例无症状感染者中7例（11.5%）因出现呼吸道相关症状或胸部CT示肺部病灶增多加重为普通型，3例（4.9%）出现轻微呼吸道症状转为轻型，1例（1.6%）病情迅速加重转为危重型；7例轻型患者中14.3%（1/7）因呼吸道症状加重转为普通型；24例普通型患者中1例（4.2%）加重为危重型。未接种疫苗组最终临床分型为危重型的比例高于接种疫苗组（15.4%比0%），接受静脉注射免疫球蛋白、无创和有创机械通气、新冠疫苗免疫后血浆或新冠病毒感染者恢复期血浆的比例高于接种疫苗组，差异有统计学意义（P<0.05）。接种疫苗组有1例患者因住院期间突发性耳聋接受糖皮质激素治疗。未接种疫苗组使用中药治疗的比例高于接种疫苗组（84.6%比55.7%），差异有统计学意义（P=0.049）。在预后上，未接种疫苗组出现呼吸功能衰竭、继发性感染、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、心脏功能衰竭、低蛋白血症的比例高于接种疫苗组，差异有统计学意义（均P<0.05）。未接种疫苗组住院中位时间和核酸转阴中位时间均显著长于接种疫苗组（均P<0.05）。两组其他治疗及预后差异无统计学意义（均P>0.05）（表4）。
表4
老年新冠病毒感染患者的治疗与预后情况［例（%）/M（Q1，Q3）］
3 讨论
60岁及以上老年人群通常免疫功能低下，临床表现常不典型，多伴有慢性基础疾病和营养不良，为感染新冠病毒后的重症、死亡高风险人群[6, 10]。接种新冠疫苗能使人体产生相应的中和抗体，人体感染新冠病毒后能否快速产生特异性抗体及抗体滴度的高低对预后尤为关键[12]。目前国内尚无疫苗对60岁及以上人群的保护效力数据[6]，故本研究探讨了60岁及以上老年人群接种新冠疫苗后感染新冠病毒的临床特征及预后，以期为老年人群接受新冠疫苗提供临床依据。
本研究的纳入对象均为诊断明确的新冠病毒感染老年患者，接种疫苗组中98.7%已至少完成标准接种剂次，接种类型为灭活疫苗或mRNA疫苗，以上疫苗的血清转化率和保护效力可达90%以上[13-14]，提示本研究中涉及的新冠疫苗能够使机体获得较强的免疫保护。此外接种疫苗组与未接种疫苗组在年龄、性别、体重指数和基础疾病上的差异无统计学意义（均P>0.05），表明两组能够在临床表现、治疗和预后上进行较为可信的对比分析。
本研究在临床症状上咳嗽、咽部不适最为常见，与既往报道的老年新冠肺炎患者相比[11]，咽部不适、流涕等上呼吸道症状为新增表现，总体症状偏轻，考虑与病毒株变化、病例筛查和转运更及时、新冠疫苗接种率更高等因素相关。未接种疫苗组首发症状为咳痰的比例高于接种疫苗组，未出现咽部不适，而接种疫苗组咽部不适症状占13.9%，仅次于咳嗽，提示接种疫苗能够在病程早期减轻下呼吸道症状，以上呼吸道表现为主，考虑疫苗接种后产生的抗体能在新冠病毒感染早期迅速起效，减少呼吸道分泌物的产生。此外，纳入患者出现症状到入院的中位时间为1天，考虑因遵循新冠防控方案，患者大多在疾病早期即进行主动筛查，故而出现症状到入院时间较短。
本研究发现在临床分型上，未接种疫苗组表现为普通型的比例高于接种疫苗组（46.2%比22.8%），提示接种疫苗可减轻老年患者感染新冠病毒后的病情，但差异暂无统计学意义（P=0.151），考虑与样本量较小有关，未来需加大样本量进一步研究。在入院生命体征上，接种疫苗组的收缩压和舒张压均高于接种疫苗组，考虑与接种疫苗组中合并高血压比例更高相关。
在影像学表现上，老年新冠患者胸部CT异常的肺炎表现多为单发或多灶性、位于胸膜下或血管束周围的磨玻璃影或斑片影，与诊疗方案和既往研究一致[7, 15]。未接种疫苗组病灶累及双肺的比例高于接种疫苗组，考虑接种疫苗有利于减少肺内病灶的广泛播散，继而局限病灶、减轻患者病情。
纳入患者的新冠病毒总抗体阳性率（91.3%）高于新冠病毒抗体IgM（37.0%）和IgG（89.1%），考虑因总抗体采用双抗原夹心法，可降低杂蛋白的非特异性干扰，并能同时检测IgM、IgG和IgA，故而检测灵敏度更高。接种疫苗组新冠病毒总抗体、新冠病毒抗体IgM、IgG的阳性率和化学发光COI值高于未接种疫苗组，以上除IgM阳性率外的差异均有统计学意义（均P<0.01），两组IgM阳性率差异无统计学意义的原因考虑可能与样本量较小相关。IgG抗体水平与血清中和新冠病毒的能力显著正相关[16]，而IgM抗体、IgA抗体水平虽然有一定中和病毒的效力，但远小于IgG抗体[17]，提示总抗体、IgG抗体的水平可在一定程度上评估疫苗的保护力度，而亚组分析也显示，接种3剂次组的总抗体COI值高于接种2剂次组，已接种疫苗的老年人群如感染新冠病毒，能在感染早期迅速产生高滴度抗体以保护机体，提示增加接种剂次可能有助于加强高滴度抗体的产生。
接种疫苗组的血白细胞、血小板计数高于未接种疫苗组，凝血酶原时间、D-二聚体低于未接种疫苗组，其中两组血白细胞、血小板和凝血酶原时间的中位数和四分位数均在正常值范围内，未接种疫苗组的D-二聚体中位数和四分位数均>0.5 μg/mL，其中值得关注的是D-二聚体>1 μg/mL的比例达46.2%（6/13），且在6例D-二聚体高于1 μg/mL的患者中3例（50%，3/6）住院期间病情加重，其中2例（33.3%，2/6）进展为危重型，与既往研究发现危重型患者入院时的D-二聚体显著升高[18]、D-二聚体>1 μg/mL与较高死亡率显著相关的结果一致[10]，考虑接种新冠疫苗可能在病毒感染早期降低机体处于高凝状态的风险，具体机制尚不明确，仍待进一步探讨。
住院期间未接种疫苗组中2例进展为危重型，出现呼吸困难、氧合指数持续下降、双肺病灶迅速进展，其中1例为男性，有吸烟史，主要合并症为肺气肿和高血压，另1例为女性，有左肺下叶结节（性质不明），其病情加重均考虑为新冠肺炎更重所致，而非基础疾病。两组在抗生素、抗病毒和糖皮质激素治疗上的差异无统计学意义（P>0.05），而对2例危重型患者的后续治疗使两组在静脉注射免疫球蛋白、无创和有创机械通气、新冠疫苗免疫后血浆或新冠病毒感染者恢复期血浆治疗的比例高于接种疫苗组，差异有统计学意义（均P=0.019），未接种疫苗组患者出现呼吸功能衰竭、继发性感染、ARDS、心脏功能衰竭、低蛋白血症的比例高于接种疫苗组，住院时间和核酸阴转时间更长，提示接种疫苗使老年人群获得了免疫保护，使之感染新冠病毒后病情轻型化、预后更佳，减少多器官功能衰竭等重症出现，并使新冠病毒核酸阳性持续时间更短，患者康复更快，国外研究也发现接种疫苗可减轻疾病严重程度[19-21]，与本研究结果类似。本研究也未观察到疫苗相关不良事件，印证了在包括老年人群中接种疫苗的安全性[22]。结合预后显示，接种新冠疫苗有助于全面减少老年患者疾病负担、提高生存质量、降低社会人力和经济浪费，同时安全性良好，具有普及性和可实施性。另外值得注意是，2例进展为危重型的患者经过积极治疗，新冠病毒核酸转阴，但仍存在严重肺部细菌、真菌感染或多器官功能障碍、脓毒症等严重情况，虽然给予积极抢救治疗，最终患者均因病情危重死亡，进一步提示接种疫苗患者在新冠病毒核酸转阴后的预后优于未接种疫苗者。
此外，本研究中不同时期的患者住院时间可受当时政策影响，故还需将政策变化因素纳入考虑。在核酸转阴时间上，本研究以N基因和ORF基因Ct值均≥35为核酸转阴统计节点，而有14.1%患者入院首次复查核酸即转阴，35.9%在入院第2天即转阴，考虑核酸转阴较快可能与院外筛查核酸阳性时其N基因和ORF基因Ct值已经处于35～40区间内相关，但由于本中心仅接受院外核酸阳性的电话报告、缺乏院外核酸Ct具体数值，故参考本研究核酸阴转时间结果时需将此类情况纳入考虑。
本研究存在一定局限性，本研究为回顾性单中心研究，由于条件所限，无法获取病毒毒株具体信息，下一步需扩大样本量进行前瞻性分析，并可增加出院后随访，对老年新冠病毒感染者的康复情况进行进一步分析。另外本研究为连续纳入的真实世界研究，其中19%的患者完成疫苗接种时间已长于6个月，有研究发现在≥50岁人群中，疫苗效力在接种1～6个月后降低9.5%～20.7%[23]，故本研究中疫苗效力可能存在一定衰减，故在参考本研究结果时需考虑此因素的影响。
综上所述，60岁及以上老年患者接种新冠疫苗后可提高新冠总抗体和新冠抗体IgG阳性率，使早期下呼吸道症状更轻、肺部病灶更局限，病情更不易进展为重型、危重型，并能缩短住院时间和核酸转阴时间，说明老年人群接种新冠疫苗可减轻病情和改善预后，为老年人群接种新冠疫苗的重要性和必要性提供了临床依据。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
