引用本文： 陈澄, 何方凯, 沈续瑞, 黄建安, 管小俊. 免疫检查点抑制剂治疗合并乙型肝炎或丙型肝炎的晚期非小细胞肺癌的安全性及疗效分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2022, 21(8): 587-591. doi: 10.7507/1671-6205.202206049 复制
Ⅳ期肺癌的5年生存率仅为0～10%[1]，程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）轴的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）明显改善非小细胞肺癌（non- small cell lung cancer，NSCLC）的预后，成为部分NSCLC的一线治疗[2-4]。病毒性肝炎为全球流行性传染病，全球慢性乙型肝炎和丙型肝炎达到3.8亿[5-6]，我国乙型肝炎和丙型肝炎分别为7000万和760万[7-8]，推测随着NSCLC发病率上升，合并肝炎的NSCLC也会增加。然而目前NSCLC的ICIs三期临床试验均将此类患者排除，此类患者应用ICIs的安全性和疗效缺乏大型临床数据[3-4]，本文收集此类患者，观察ICIs单药或联合化学治疗的安全性和疗效。
1 资料与方法
1.1 临床资料
苏州大学附属第一医院2018年1月—2022年2月共收治7例合并乙型肝炎或丙型肝炎的NSCLC患者。纳入标准：（1）病理确诊为NSCLC；（2）ⅢB或Ⅳ期NSCLC；（3）接受至少1周期抗PD-1/PD-L1免疫治疗；（4）血清乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）核心抗原阳性，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA或HCV-RNA阳性。排除标准：（1）合并有其他恶性肿瘤；（2）因各种原因无法配合治疗及随访。最终纳入5例。
本研究通过苏州大学附属第一医院医学伦理委员会审批（﹝2022﹞伦研批第326号）。
1.2 方法
使用ICIs单药或联合化学治疗。
分析患者临床资料，并通过门诊复查或电话随访。谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）评估肝毒性，乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒抗原或核酸评估病毒载量。RECIST 1.1实体瘤疗效评价标准评估疗效，所有病例随访至2022年2月，观察总生存期（overall survival，OS），即病理学确诊至死亡日期。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25统计软件，计数资料采用描述性分析。
2 结果
2.1 临床资料
病例1，男，54岁，2020年5月13日右锁骨上淋巴结病理腺癌ⅢB期（T1N3M0），PD-L1（22C3，90%）。HBsAg>250（参考值<0.05 IU/mL），乙型肝炎表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb）0.29（<10 mIU/mL），乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBsAg）883.08 S/CO（<1），乙型肝炎e抗体（hepatitis B e antibody，HBeAb）42.02 S/CO（>1），乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）9.53 S/CO（<1），ALT 26.3 U/L。2020年5月20日帕博丽珠单抗200 mg单药免疫治疗，6月12日部分缓解（partial remission，PR），ALT 327.8U/L，异甘草酸镁保肝治疗，6月15日恩替卡韦（0.5 mg 1次/d）抗病毒治疗，6月19日ALT 61.1U/L，8次ICIs（同时恩替卡韦）至2021年1月22日。2021年7月12日评估进一步PR，ALT 48.6 U/L，2021年7月15日信迪利单抗200 mg单药免疫，8月14日ALT 237.7 U/L，HBV-DNA 9.41×106 IU/mL，丙酚替诺福韦抗病毒（1个月后ALT降至正常）至今，暂停ICIs，2022年2月胸部CT完全缓解（complete remission，CR）（图1a～d），HBV-DNA<60 IU /mL，ALT正常水平。
图1
5例患者治疗前后胸部CT检查像
箭头指示治疗前目标病灶。病例1：a～d，靶病灶评估CR；病例2：e～f，靶病灶评估CR；病例3：g～h，靶病灶评估25% PR；病例4：i～j，靶病灶评估80% PR；病例5：k～l，左下肺病灶未展示，靶病灶评估62% PR。
病例2，男，63岁，慢性乙型肝炎20年，2018年5月9日纵隔淋巴结病理示大细胞低分化癌Ⅳ期（T3N3M1c）。HBsAg>450 IU/mL，HBsAb<5 mIU/mL，HBeAg<0.4（0～0.5 PEIU/mL），HBeAb>3.2（0～0.2 PEIU/mL），HBcAb 7.6（0～0.9 PEIU/mL）。2018年5月11日培美曲塞联合卡铂4次，培美曲塞5次至2018年12月，期间右额叶转移行定向放疗。胸部CT纵隔淋巴结增大，2018年12月起信迪利单抗200 mg联合培美曲塞9次，信迪利单抗200 mg单药7次，评估CR（图1e～f）。2020年11月骨转移，白蛋白紫杉醇治疗1次，因无法耐受，信迪利单抗200mg单药2次至2021年3月，HBsAg>250 IU /mL，HBeAg 0.33 S/CO，HBV-DNA<60 IU /mL。ALT全程正常水平，2021年4月1日住院行最佳支持治疗，5月11日死亡。
病例3，男，58岁，糖尿病4年，慢性乙型肝炎1年，2020年9月17日纵隔淋巴结病理鳞癌ⅢB期（T4N2M1c），PD-L1（22C3，80%）。HBsAg>250 IU/mL，HBsAb 0.29 mIU/mL，HBeAg 790.89 S/CO，HBeAb 41.19 S/CO，HBcAb 10.2 S/CO，ALT 26.3 U/L。2020年9月19日信迪利单抗200 mg联合多西他赛、卡铂化学治疗，因地塞米松血糖控制差，2020年10月12日起信迪利单抗200 mg联合白蛋白紫杉醇、卡铂治疗2次，同时恩替卡韦（0.5 mg 1次/d）抗病毒，12月8日调整为信迪利单抗200 mg单药免疫治疗1次，乙型肝炎病毒载量评估稳定（HBsAg>250 IU/mL，HBeAg 723.5 S/CO），病灶PR（图1g～h），ALT全程正常水平。因依从性差，当地医院信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇2次，疾病进展，2021年8月死亡。
病例4，男，67岁，慢性乙型肝炎30年，2020年3月12日纤维支气管镜病理活检左肺鳞癌Ⅳ期（T4N0M1b），PD-L1（TPS，70%）。HBsAg 79.77 IU/mL，HBsAb 0.00 mIU/mL，HBeAg 0.3 S/CO，HBeAb 0.09 S/CO，HBcAb 8.82 S/CO，HBV-DNA<60 IU/mL，ALT 22.9 U/mL。2020年6月2日起帕博丽珠单抗200 mg 9次，6月和7月左下叶新生物堵塞管腔，镜下圈套、激光、氩等离子体凝固热消融治疗2次，9月6日乙型肝炎病毒载量稳定（HBsAg 23.43 IU/mL，HBeAg 0.32 S/CO）。12月颅内转移，信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇6次，2021年6月8日信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗至今，病灶PR（图1i～j），ALT全程正常水平。
病例5，男，69岁，2021年4月28日纵隔淋巴结病理低分化鳞癌Ⅳ期（T4N2M1a），PD-L1（22C3，90%），HCV-IgG 12.3 S/CO，ALT 32.9 U/L。2021年4月28日信迪利单抗200 mg单药免疫，5月20日信迪利单抗2次，6月18日ALT 139.9 U/L，HCV-IgG 12.3 S/CO，HCV核心抗原962.5 fmol/L，HCV-RNA 4.97×105 IU/mL，索磷布韦/维帕他韦（商品名丙通沙，400 mg/100 mg）抗病毒3个疗程（84 d），6月28日ALT 43.8 U/L。7月1日起信迪利单抗免疫治疗8次至今，靶病灶评估PR（图1k～l），10月和12月HCV-RNA<25 IU/mL，ALT正常范围。
5例患者的临床资料总结见表1。
表1
5例合并乙型肝炎或丙型肝炎 NSCLC 的临床资料
2.2 ICIs的安全性和疗效
所有病例肺癌的驱动基因阴性，病例1和3乙型肝炎“大三阳”，病例2“小三阳”，病例4慢性乙型肝炎，病例5活动性丙型肝炎，评估ICIs安全性着重在免疫相关性肝损伤或由此停止免疫治疗。所有病例均未发生免疫性肝炎而暂停ICIs治疗，ALT动态水平见图2，未见肝炎病毒激活，病例1和病例5启动ICIs治疗时，分别发生3级和2级ALT升高（表1），加用抗病毒和保肝治疗，约1周即恢复正常。另外2例活动性（其中1例大三阳 ICIs同时抗病毒治疗）和1例慢性乙型肝炎ICIs治疗，ALT全程均在正常水平。疗效：2例CR（图1a～d），3例PR（25%、62%和80%）（图1e～l）。目前死亡2例，最长OS 35.7个月，另1例依从性差，OS为11个月；随访中3例，其中病例5 2021年4月入组，无进展生存时间（progression-free survival，PFS）9.5个月（表1）。
图2
5例合并乙型肝炎或丙型肝炎的NSCLC患者ICIs治疗期间ALT动态变化图
3 讨论
ICIs联合化学治疗成为部分NSCLC的一线治疗，PD-L1表达大于50%，可以考虑一线单药免疫治疗[3-4]。观察的病例均符合晚期非小细胞肺癌合并肝炎的诊断，ICIs或联合化学治疗后，2例CR，3例PR（25%～80%），病例2（Ⅳ期）OS已经达35.7个月。免疫治疗显著改善肺癌的生存期，如因肝炎将ICIs排除，可能错失ICIs的临床获益。ICIs相关性不良反应，包括免疫性肺炎、心肌炎、肝炎等[9-10]，本文的安全性聚焦肝毒性，同时依据公认的ALT进行肝毒性分级。
病例1和病例5启动ICIs治疗时短暂的ALT上升，潜在的机制推测如下：特异性CD8+T与感染病毒的肝细胞相互作用，病毒的持续存在，通过负性刺激分子（如PD-1L）使CD8+T失活或耗尽，ICIs阻断负性效应，逆转T细胞失活或衰竭，增强抗病毒效应的同时，诱导肝细胞死亡而出现肝损伤；此外，ICIs联合抗病毒治疗，可以增强ICIs的抗肿瘤效应[11-12]。
ICIs治疗合并乙型肝炎或丙型肝炎肿瘤的研究，以肝癌为主，ICIs并未增加乙型肝炎或丙型肝炎的肝癌的不良事件[13-14]，ICIs治疗合并肝炎的NSCLC的安全性和疗效未见中文报道，国外仅有少量回顾性病例报道，均具有良好的安全性和疗效[15-17]。Kothapalli等[15]报道5例ICIs治疗合并慢性乙型肝炎的NSCLC，其中3例既往感染乙型肝炎病毒（即HBsAg阴性），1级ALT升高3例。2020年报道了ICIs或ICIs联合化学治疗治疗19例合并肝炎的NSCLC，慢性乙型肝炎或丙型肝炎7例，12例既往感染乙型肝炎病毒，1级ALT升高6例，无1例3～4级免疫相关性肝损伤[16]。2021年一项最新研究62例乙型肝炎的NSCLC，其中10例慢性乙型肝炎，52例为既往乙型肝炎，86%病例单药ICIs免疫治疗，1～3级ALT升高6例，其中1例3级ALT升高发生在第36次ICIs[17]。上述研究多为既往感染乙型肝炎病毒，理论上发生肝损伤的风险更低，而本研究为2例“大三阳”，1例“小三阳”，1例慢性乙型肝炎，1例活动性丙型肝炎，代表肝炎的不同临床状态，强化了ICIs治疗的安全性依据。
KEYNOTE-224和CheckMate-040研究，ICIs或ICIs联合化学治疗治疗合并肝炎的肝癌，入组标准为乙型肝炎抗病毒使HBV-DNA<100 IU/mL，丙型肝炎无需抗病毒治疗[13-14]，而最新一项研究纳入202例肝癌，全程给予抗病毒治疗，按治疗前HBV-DNA<500 IU/mL或>500 IU/mL（病毒载量从534到2.21×108）分为两组，ICIs或ICIs联合化学治疗，两组病毒再活化率、ICIs治疗中断率及肝毒性均无差异[18]，认为ICIs治疗前并不一定要控制病毒载量，需要权衡抗肿瘤与抗病毒的优先性。此类患者，肝脏存在肝癌和病毒的双重损伤因素，理论上ICIs对合并肝炎的NSCLC安全性更高，我们认为可以弱化ICIs治疗前控制病毒滴度的特定水平，抗病毒时机和疗程均有待研究。病例1和病例5 ICIs时出现3级和2级ALT升高，间断或短期抗病毒即恢复，其余3例无肝损伤，也未发现病毒激活。进一步分析，Kothapalli等[15]研究中5例均未抗病毒治疗；Pertejo-Fernandez等[16]研究中19例全部完成ICIs治疗，对于乙型肝炎患者，仅2例慢性乙型肝炎（其中1例HBV-DNA 5.01×106）ICIs联合抗病毒，1例乙型肝炎预防性抗病毒，ICIs并未增加肝毒性（P=0.13），5例HCV-RNA（拷贝数为4.09×105～1.00×108）亦未抗病毒，专家建议优先治疗NSCLC；Zhang等[17]研究的10例慢性乙型肝炎的NSCLC，8例ICIs之前或同时抗病毒，52例既往乙型肝炎未予抗病毒，以上研究结果均显示ICIs良好的安全性。特别是Zhang等[17]发现，相比既往乙型肝炎，慢性乙型肝炎的NSCLC获得了更好的生存期，疾病控制率分别为60%和23.1%，PFS分别为8.3和2.0个月，OS分别为35.0和18.2个月。本研究中对活动性肝炎选择ICIs联合抗病毒以确保安全性，患者也取得了生存获益，进一步印证了ICIs良好的安全性。
相对抗乙型肝炎病毒，抗丙型肝炎病毒的治疗地位降低，ICIs治疗前无需抗丙型肝炎病毒治疗，即使HCV-RNA拷贝数达到1.0×108[13-14, 16]，提示丙型肝炎的NSCLC患者中，可以优先治疗预后差的NSCLC。另有研究表明ICIs除抗肿瘤作用，同时抑制丙型肝炎病毒的复制，可起到抗病毒作用，但具体机制目前仍不清楚[13, 18-20]。本研究的病例5，虽然检测到HCV-RNA拷贝数，而且患者老年、消瘦、营养状态偏差，但其PD-L1高表达（90%），因此仍优先选择一线ICIs单药免疫治疗NSCLC，目前其PFS达9.5个月。
本研究局限性在于受限于此类病例数量及临床经验有限，只获得小样本的回顾性研究，缺乏病毒拷贝数的定期监测。综上所述，ICIs对乙型肝炎或丙型肝炎的NSCLC具有可靠的安全性和疗效，乙型肝炎或丙型肝炎不影响ICIs在NSCLC患者中的治疗地位，包括在部分NSCLC的一线治疗地位，推荐联合抗病毒治疗（特别对合并乙型肝炎的患者），至于ICIs治疗前或同时抗病毒，以及具体疗程，需监测肝功能和病毒拷贝数，评估肝炎和肺癌所处的状态，从而给出个体化治疗。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
Ⅳ期肺癌的5年生存率仅为0～10%[1]，程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）轴的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）明显改善非小细胞肺癌（non- small cell lung cancer，NSCLC）的预后，成为部分NSCLC的一线治疗[2-4]。病毒性肝炎为全球流行性传染病，全球慢性乙型肝炎和丙型肝炎达到3.8亿[5-6]，我国乙型肝炎和丙型肝炎分别为7000万和760万[7-8]，推测随着NSCLC发病率上升，合并肝炎的NSCLC也会增加。然而目前NSCLC的ICIs三期临床试验均将此类患者排除，此类患者应用ICIs的安全性和疗效缺乏大型临床数据[3-4]，本文收集此类患者，观察ICIs单药或联合化学治疗的安全性和疗效。
1 资料与方法
1.1 临床资料
苏州大学附属第一医院2018年1月—2022年2月共收治7例合并乙型肝炎或丙型肝炎的NSCLC患者。纳入标准：（1）病理确诊为NSCLC；（2）ⅢB或Ⅳ期NSCLC；（3）接受至少1周期抗PD-1/PD-L1免疫治疗；（4）血清乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）核心抗原阳性，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA或HCV-RNA阳性。排除标准：（1）合并有其他恶性肿瘤；（2）因各种原因无法配合治疗及随访。最终纳入5例。
本研究通过苏州大学附属第一医院医学伦理委员会审批（﹝2022﹞伦研批第326号）。
1.2 方法
使用ICIs单药或联合化学治疗。
分析患者临床资料，并通过门诊复查或电话随访。谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）评估肝毒性，乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒抗原或核酸评估病毒载量。RECIST 1.1实体瘤疗效评价标准评估疗效，所有病例随访至2022年2月，观察总生存期（overall survival，OS），即病理学确诊至死亡日期。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25统计软件，计数资料采用描述性分析。
2 结果
2.1 临床资料
病例1，男，54岁，2020年5月13日右锁骨上淋巴结病理腺癌ⅢB期（T1N3M0），PD-L1（22C3，90%）。HBsAg>250（参考值<0.05 IU/mL），乙型肝炎表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb）0.29（<10 mIU/mL），乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBsAg）883.08 S/CO（<1），乙型肝炎e抗体（hepatitis B e antibody，HBeAb）42.02 S/CO（>1），乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）9.53 S/CO（<1），ALT 26.3 U/L。2020年5月20日帕博丽珠单抗200 mg单药免疫治疗，6月12日部分缓解（partial remission，PR），ALT 327.8U/L，异甘草酸镁保肝治疗，6月15日恩替卡韦（0.5 mg 1次/d）抗病毒治疗，6月19日ALT 61.1U/L，8次ICIs（同时恩替卡韦）至2021年1月22日。2021年7月12日评估进一步PR，ALT 48.6 U/L，2021年7月15日信迪利单抗200 mg单药免疫，8月14日ALT 237.7 U/L，HBV-DNA 9.41×106 IU/mL，丙酚替诺福韦抗病毒（1个月后ALT降至正常）至今，暂停ICIs，2022年2月胸部CT完全缓解（complete remission，CR）（图1a～d），HBV-DNA<60 IU /mL，ALT正常水平。
图1
5例患者治疗前后胸部CT检查像
箭头指示治疗前目标病灶。病例1：a～d，靶病灶评估CR；病例2：e～f，靶病灶评估CR；病例3：g～h，靶病灶评估25% PR；病例4：i～j，靶病灶评估80% PR；病例5：k～l，左下肺病灶未展示，靶病灶评估62% PR。
病例2，男，63岁，慢性乙型肝炎20年，2018年5月9日纵隔淋巴结病理示大细胞低分化癌Ⅳ期（T3N3M1c）。HBsAg>450 IU/mL，HBsAb<5 mIU/mL，HBeAg<0.4（0～0.5 PEIU/mL），HBeAb>3.2（0～0.2 PEIU/mL），HBcAb 7.6（0～0.9 PEIU/mL）。2018年5月11日培美曲塞联合卡铂4次，培美曲塞5次至2018年12月，期间右额叶转移行定向放疗。胸部CT纵隔淋巴结增大，2018年12月起信迪利单抗200 mg联合培美曲塞9次，信迪利单抗200 mg单药7次，评估CR（图1e～f）。2020年11月骨转移，白蛋白紫杉醇治疗1次，因无法耐受，信迪利单抗200mg单药2次至2021年3月，HBsAg>250 IU /mL，HBeAg 0.33 S/CO，HBV-DNA<60 IU /mL。ALT全程正常水平，2021年4月1日住院行最佳支持治疗，5月11日死亡。
病例3，男，58岁，糖尿病4年，慢性乙型肝炎1年，2020年9月17日纵隔淋巴结病理鳞癌ⅢB期（T4N2M1c），PD-L1（22C3，80%）。HBsAg>250 IU/mL，HBsAb 0.29 mIU/mL，HBeAg 790.89 S/CO，HBeAb 41.19 S/CO，HBcAb 10.2 S/CO，ALT 26.3 U/L。2020年9月19日信迪利单抗200 mg联合多西他赛、卡铂化学治疗，因地塞米松血糖控制差，2020年10月12日起信迪利单抗200 mg联合白蛋白紫杉醇、卡铂治疗2次，同时恩替卡韦（0.5 mg 1次/d）抗病毒，12月8日调整为信迪利单抗200 mg单药免疫治疗1次，乙型肝炎病毒载量评估稳定（HBsAg>250 IU/mL，HBeAg 723.5 S/CO），病灶PR（图1g～h），ALT全程正常水平。因依从性差，当地医院信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇2次，疾病进展，2021年8月死亡。
病例4，男，67岁，慢性乙型肝炎30年，2020年3月12日纤维支气管镜病理活检左肺鳞癌Ⅳ期（T4N0M1b），PD-L1（TPS，70%）。HBsAg 79.77 IU/mL，HBsAb 0.00 mIU/mL，HBeAg 0.3 S/CO，HBeAb 0.09 S/CO，HBcAb 8.82 S/CO，HBV-DNA<60 IU/mL，ALT 22.9 U/mL。2020年6月2日起帕博丽珠单抗200 mg 9次，6月和7月左下叶新生物堵塞管腔，镜下圈套、激光、氩等离子体凝固热消融治疗2次，9月6日乙型肝炎病毒载量稳定（HBsAg 23.43 IU/mL，HBeAg 0.32 S/CO）。12月颅内转移，信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇6次，2021年6月8日信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗至今，病灶PR（图1i～j），ALT全程正常水平。
病例5，男，69岁，2021年4月28日纵隔淋巴结病理低分化鳞癌Ⅳ期（T4N2M1a），PD-L1（22C3，90%），HCV-IgG 12.3 S/CO，ALT 32.9 U/L。2021年4月28日信迪利单抗200 mg单药免疫，5月20日信迪利单抗2次，6月18日ALT 139.9 U/L，HCV-IgG 12.3 S/CO，HCV核心抗原962.5 fmol/L，HCV-RNA 4.97×105 IU/mL，索磷布韦/维帕他韦（商品名丙通沙，400 mg/100 mg）抗病毒3个疗程（84 d），6月28日ALT 43.8 U/L。7月1日起信迪利单抗免疫治疗8次至今，靶病灶评估PR（图1k～l），10月和12月HCV-RNA<25 IU/mL，ALT正常范围。
5例患者的临床资料总结见表1。
表1
5例合并乙型肝炎或丙型肝炎 NSCLC 的临床资料
2.2 ICIs的安全性和疗效
所有病例肺癌的驱动基因阴性，病例1和3乙型肝炎“大三阳”，病例2“小三阳”，病例4慢性乙型肝炎，病例5活动性丙型肝炎，评估ICIs安全性着重在免疫相关性肝损伤或由此停止免疫治疗。所有病例均未发生免疫性肝炎而暂停ICIs治疗，ALT动态水平见图2，未见肝炎病毒激活，病例1和病例5启动ICIs治疗时，分别发生3级和2级ALT升高（表1），加用抗病毒和保肝治疗，约1周即恢复正常。另外2例活动性（其中1例大三阳 ICIs同时抗病毒治疗）和1例慢性乙型肝炎ICIs治疗，ALT全程均在正常水平。疗效：2例CR（图1a～d），3例PR（25%、62%和80%）（图1e～l）。目前死亡2例，最长OS 35.7个月，另1例依从性差，OS为11个月；随访中3例，其中病例5 2021年4月入组，无进展生存时间（progression-free survival，PFS）9.5个月（表1）。
图2
5例合并乙型肝炎或丙型肝炎的NSCLC患者ICIs治疗期间ALT动态变化图
3 讨论
ICIs联合化学治疗成为部分NSCLC的一线治疗，PD-L1表达大于50%，可以考虑一线单药免疫治疗[3-4]。观察的病例均符合晚期非小细胞肺癌合并肝炎的诊断，ICIs或联合化学治疗后，2例CR，3例PR（25%～80%），病例2（Ⅳ期）OS已经达35.7个月。免疫治疗显著改善肺癌的生存期，如因肝炎将ICIs排除，可能错失ICIs的临床获益。ICIs相关性不良反应，包括免疫性肺炎、心肌炎、肝炎等[9-10]，本文的安全性聚焦肝毒性，同时依据公认的ALT进行肝毒性分级。
病例1和病例5启动ICIs治疗时短暂的ALT上升，潜在的机制推测如下：特异性CD8+T与感染病毒的肝细胞相互作用，病毒的持续存在，通过负性刺激分子（如PD-1L）使CD8+T失活或耗尽，ICIs阻断负性效应，逆转T细胞失活或衰竭，增强抗病毒效应的同时，诱导肝细胞死亡而出现肝损伤；此外，ICIs联合抗病毒治疗，可以增强ICIs的抗肿瘤效应[11-12]。
ICIs治疗合并乙型肝炎或丙型肝炎肿瘤的研究，以肝癌为主，ICIs并未增加乙型肝炎或丙型肝炎的肝癌的不良事件[13-14]，ICIs治疗合并肝炎的NSCLC的安全性和疗效未见中文报道，国外仅有少量回顾性病例报道，均具有良好的安全性和疗效[15-17]。Kothapalli等[15]报道5例ICIs治疗合并慢性乙型肝炎的NSCLC，其中3例既往感染乙型肝炎病毒（即HBsAg阴性），1级ALT升高3例。2020年报道了ICIs或ICIs联合化学治疗治疗19例合并肝炎的NSCLC，慢性乙型肝炎或丙型肝炎7例，12例既往感染乙型肝炎病毒，1级ALT升高6例，无1例3～4级免疫相关性肝损伤[16]。2021年一项最新研究62例乙型肝炎的NSCLC，其中10例慢性乙型肝炎，52例为既往乙型肝炎，86%病例单药ICIs免疫治疗，1～3级ALT升高6例，其中1例3级ALT升高发生在第36次ICIs[17]。上述研究多为既往感染乙型肝炎病毒，理论上发生肝损伤的风险更低，而本研究为2例“大三阳”，1例“小三阳”，1例慢性乙型肝炎，1例活动性丙型肝炎，代表肝炎的不同临床状态，强化了ICIs治疗的安全性依据。
KEYNOTE-224和CheckMate-040研究，ICIs或ICIs联合化学治疗治疗合并肝炎的肝癌，入组标准为乙型肝炎抗病毒使HBV-DNA<100 IU/mL，丙型肝炎无需抗病毒治疗[13-14]，而最新一项研究纳入202例肝癌，全程给予抗病毒治疗，按治疗前HBV-DNA<500 IU/mL或>500 IU/mL（病毒载量从534到2.21×108）分为两组，ICIs或ICIs联合化学治疗，两组病毒再活化率、ICIs治疗中断率及肝毒性均无差异[18]，认为ICIs治疗前并不一定要控制病毒载量，需要权衡抗肿瘤与抗病毒的优先性。此类患者，肝脏存在肝癌和病毒的双重损伤因素，理论上ICIs对合并肝炎的NSCLC安全性更高，我们认为可以弱化ICIs治疗前控制病毒滴度的特定水平，抗病毒时机和疗程均有待研究。病例1和病例5 ICIs时出现3级和2级ALT升高，间断或短期抗病毒即恢复，其余3例无肝损伤，也未发现病毒激活。进一步分析，Kothapalli等[15]研究中5例均未抗病毒治疗；Pertejo-Fernandez等[16]研究中19例全部完成ICIs治疗，对于乙型肝炎患者，仅2例慢性乙型肝炎（其中1例HBV-DNA 5.01×106）ICIs联合抗病毒，1例乙型肝炎预防性抗病毒，ICIs并未增加肝毒性（P=0.13），5例HCV-RNA（拷贝数为4.09×105～1.00×108）亦未抗病毒，专家建议优先治疗NSCLC；Zhang等[17]研究的10例慢性乙型肝炎的NSCLC，8例ICIs之前或同时抗病毒，52例既往乙型肝炎未予抗病毒，以上研究结果均显示ICIs良好的安全性。特别是Zhang等[17]发现，相比既往乙型肝炎，慢性乙型肝炎的NSCLC获得了更好的生存期，疾病控制率分别为60%和23.1%，PFS分别为8.3和2.0个月，OS分别为35.0和18.2个月。本研究中对活动性肝炎选择ICIs联合抗病毒以确保安全性，患者也取得了生存获益，进一步印证了ICIs良好的安全性。
相对抗乙型肝炎病毒，抗丙型肝炎病毒的治疗地位降低，ICIs治疗前无需抗丙型肝炎病毒治疗，即使HCV-RNA拷贝数达到1.0×108[13-14, 16]，提示丙型肝炎的NSCLC患者中，可以优先治疗预后差的NSCLC。另有研究表明ICIs除抗肿瘤作用，同时抑制丙型肝炎病毒的复制，可起到抗病毒作用，但具体机制目前仍不清楚[13, 18-20]。本研究的病例5，虽然检测到HCV-RNA拷贝数，而且患者老年、消瘦、营养状态偏差，但其PD-L1高表达（90%），因此仍优先选择一线ICIs单药免疫治疗NSCLC，目前其PFS达9.5个月。
本研究局限性在于受限于此类病例数量及临床经验有限，只获得小样本的回顾性研究，缺乏病毒拷贝数的定期监测。综上所述，ICIs对乙型肝炎或丙型肝炎的NSCLC具有可靠的安全性和疗效，乙型肝炎或丙型肝炎不影响ICIs在NSCLC患者中的治疗地位，包括在部分NSCLC的一线治疗地位，推荐联合抗病毒治疗（特别对合并乙型肝炎的患者），至于ICIs治疗前或同时抗病毒，以及具体疗程，需监测肝功能和病毒拷贝数，评估肝炎和肺癌所处的状态，从而给出个体化治疗。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
