引用本文： 陈清, 竺嘉幸, 谢小云, 连霞, 黄爱文. 头孢他啶阿维巴坦治疗移植后碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染的临床应用进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2024, 23(6): 447-452. doi: 10.7507/1671-6205.202211056 复制
肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是引起感染的最常见病原体之一 [1]。碳青霉烯类抗生素是控制KP感染常用药物，然而，近年来随着碳青酶烯类抗生素的广泛使用，耐碳青酶烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant Klebsiella pneumonia，CRKP）逐渐出现并逐年增长。器官移植受者由于免疫系统受抑制，是CRKP 感染高危人群，一旦感染 CRKP 往往难以控制且病死率高达 43.13% [2]。如何治疗器官移植术后CRKP感染是亟需解决的临床问题。治疗CRKP感染常规使用的多黏菌素B、替加环素、氨基糖苷类等治疗药物，往往又表现出毒性、疗效不佳等问题[3]，因此，2015年上市的头孢他啶阿维巴坦（ceftazidime/avibactam，CAZ-AVI）为器官移植患者CRKP 感染提供了一种新的治疗方案。
1 CAZ-AVI简介
CAZ-AVI是由第三代头孢菌素CAZ与新型β-内酰胺酶抑制剂AVI组成的复合制剂，对包括KP在内的肠杆菌和铜绿假单胞菌产生的多种β-内酰胺酶具有活性，包括A类（ESBLs 和 KPC）、C类（AmpC）和某些D类（如OXA-48）[3]。标准给药剂量是每次头孢他啶2 g和阿维巴坦0.5 g，连续输注2 h以上，每日3次。CAZ-AVI呈现线性药代动力学特点，与血浆蛋白的结合率<10%，主要通过肾脏排泄，对于肾功能损伤患者必须减少剂量，当肌酐清除率（estimated creatinine clearance，eCrCl）为31～50 mL/min，推荐CAZ-AVI 1 g/0.25 g，q8h；eCrCl为16～30 mL/min，CAZ-AVI 0.75 g/0.1875 g，q12h；eCrCl为16～30 mL/min，CAZ-AVI 0.75 g/0.1875 g，q24h；对于透析患者，CAZ-AVI 0.75 g/0.1875 g，q48h [4]。CAZ-AVI已被批准用于治疗复杂的腹腔和尿路感染、医院获得性肺炎以及治疗选择有限的革兰阴性菌感染。其用于碳青霉烯类耐药菌感染患者，临床治愈率和微生物治愈率也较高[5]，但用于器官移植受者术后CRKP 感染的实际临床应用经验有限。因此，现汇总分析CAZ-AVI用于治疗各类移植患者术后CRKP感染的文献，了解其临床应用进展，以期为器官移植患者CRKP治疗提供参考。
2 临床应用
根据中英文检索词全面检索CNKI、Wanfang Data、维普、PubMed、The Cochrane Library、Embase 等数据库，检索年限为2015年1月1日—2022年9月10日，收集关于CAZ-AVI治疗各类移植患者术后CRKP感染的临床应用文献。纳入标准：① 研究人群：CRKP 感染的移植患者；② 干预措施：CAZ/AVI 单药治疗或 CAZ/AVI 联合其他抗菌药物治疗；③ 研究设计：回顾性研究、病例报告、前瞻性研究。排除标准：① 患者信息不全；② 未使用CAZ/AVI治疗；③ 未阐述治疗结局；④ 治疗结局数据不全；⑤ 综述。经筛选，最终纳入了16篇回顾性研究，12篇病例报告。
2.1 CAZ/AVI在肾移植CRKP感染患者中的应用
2.1.1 CAZ/AVI单药治疗
2015年Caravaca-Fontán等[6]报告了首例CAZ-AVI成功治愈CRKP致尿路感染的肾移植患者。患者先后给予多种抗生素治疗方案：阿米卡星+多黏菌素、高剂量美罗培南+替加环素以及多黏菌素+替加环素，每个治疗方案疗程均超2周。最后一次复发入院后，予以 CAZ-AVI（1.25 g，2次/d，静脉滴注），疗程14 d，最终患者尿路感染得到根除。2020年Morales Lara等[7]回顾性研究了2016年—2017年64例肾移植患者，其中有2例CRKP（产oxa-48酶）患者使用CAZ-AVI抗感染治疗，最后2例患者均存活。2021年张建东等[8]报道了1例47岁同种异体肾移植男性患者，患者寒战、发热，Tmax 39.1℃，血压85/43 mm Hg，心率121次/min，转入ICU，白细胞计数16.42×109/L，降钙素原1.58 ng/mL，C反应蛋白192 mg/L。尿培养和血培养提示CRKP，予以CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，静脉滴注），总疗程26 d，同时更换尿管并膀胱冲洗，最终患者感染得到控制出院。2021年Zhang等[9]回顾性研究了2019年6月—2021年7月肾移植术后确诊CRKP感染的54例患者临床资料。16例患者予以CAZ-AVI单药治疗，感染部位主要包括血流感染、尿路感染、手术部位感染、肺部感染，平均治疗时间（10.7±4.4）d。最终单用CAZ-AVI组30天病死率为18.8%（3/16）。2021年张飞等[10]回顾性研究了肾移植术后确诊供者来源CRKP感染的8例患者临床资料。2例患者腹腔引流液培养提示CRKP，予以CAZ-AVI单药治疗，治疗周期均为7 d。最终患者治愈。2022年张飞等[11]回顾性研究了肾移植术后确诊CRKP感染的19例患者临床资料。11例患者予以CAZ-AVI单药治疗，治疗平均时间为 12.3 d。最终8例治愈。2022年Zhang等[12]回顾性研究了2018年12月—2020年12月肾移植术后确诊CRKP感染的20例患者临床资料。4例患者予以CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，静脉滴注）单药治疗，平均治疗时间7.7 d，结果4例患者均康复出院。
CAZ-AVI单药治疗在肾移植CRKP感染患者中的应用涉及到7篇文献，其中病例报道2篇[6，8]，回顾性研究5篇[7，9-12]，共纳入患者37例，平均年龄（56.4±18.7）岁，感染部位主要是腹腔感染、肺部感染、手术部位感染、血流感染、尿路感染。两项研究的给药剂量为2. 5 g，3次/d[8，11]，静脉滴注。一项研究的给药剂量为1.25g，2次/d[6]，静脉滴注，其余4篇文献未提及给药剂量。平均治疗时间（13.4±13.3）d。最终37例患者经CAZ-AVI单药治疗存活31例。
2.1.2 CAZ-AVI联合治疗
2018年吴佳晋等[13]回顾性研究了2016年1月—2017年10月上海市3家肾移植中心肾移植术后确诊耐药肺炎克雷伯菌感染的13例患者临床资料。8 例引流液培养出泛耐药肺炎克雷伯杆菌，其中3 例应用CAZ-AVI和碳青霉烯类药物治疗后，患者得以存活。另外5例患者虽引流液培养为阴性，但自从肾脏灌洗液或供肾动脉血管培养出泛耐药肺炎克雷伯杆菌时起，均预防使用CAZ-AVI和碳青霉烯类药物治疗1周，最终患者顺利康复出院。2019年吴佳晋等[14]回顾性研究了2017年3月—2019年5月上海交通大学医学院附属仁济医院肾移植术后确诊CRKP感染的9例患者临床资料。8例患者肾灌洗液培养提示CRKP，均给予CAZ-AVI联合碳青霉烯类治疗，其中5例使用标准剂量（3.75 g/d，静脉滴注），3例使用高剂量（7.5 g/d，静脉滴注）。结果CAZ-AVI标准剂量组中4例患者和移植物均正常存活，1例受者因移植肾动脉吻合口破裂出血而切除，受者存活；高剂量组3例受者和移植物均正常存活。2020年Wang等[15]回顾性研究了肾移植术后确诊CRKP感染的6例患者临床资料。患者血培养或手术部位引流液培养提示CRKP，2例患者予以CAZ-AVI联合替加环素抗感染治疗21 d，1例给予CAZ-AVI +替加环素治疗21 d后继续CAZ-AVI单药治疗10 d。最终此两名患者痊愈。2020年Wang等[16]报道了1例CAZ-AVI联合美罗培南成功治疗CRKP致血流和肺部感染的48岁男性肾移植患者。患者术后3 d，出现寒战、发热、呼吸困难，纸片扩散药敏试验提示CAZ-AVI+碳青霉烯类药物具有协同效应。给予 CAZ-AVI（2.5 g，2次/d，静脉滴注）+美罗培南（1 g，2次/d，静脉滴注），疗程15 d，CT提示肺部病变几乎完全吸收，血标本和尿标本均未再培养出病原体。但不久后，患者发烧，血标本和中段尿再次提示CRKP，于是予CAZ-AVI（2.5 g，2次/d，静脉滴注）和亚胺培南（1 g，2次/d，静脉滴注）继续治疗15 d，发热迅速得到控制，随访15个月，感染未复发。2020年Contreras等[17]报告了1例产NDM-1和OXA-232 CRKP感染的68岁女性肾移植患者。患者腹腔引流管培养提示CRKP，给予CAZ-AVI+头孢地尔+多黏菌素B联合治疗，CRKP感染得到控制，但是患者最终死于缺血性结肠炎和多器官衰竭。2020年刘炎忠等[18]回顾性研究了2015年1月—2019年1月中国人民解放军总医院第八医学中心肾移植术后确诊CRKP感染的17例受者临床资料。其中12例患者给予CAZ-AVI+美罗培南方案治疗，结果8例患者存活且移植肾存活，3例存活但是移植肾丢失，1例死亡但移植肾存活。2021年侯文婧等[19]回顾性研究了2020年5月—2021年1月肾移植术后确诊CRKP感染的12例患者的临床资料。12例患者肾灌洗液均提示CRKP，7 例采用CAZ-AVI联用氨曲南或磷霉素治疗。平均疗程（12.7±2.4）d，结果7例患者感染得到控制，未发生肾动脉破裂、移植肾切除或死亡，未出现不良反应。2021年Zhang等[9]回顾性研究了2019年6月—2021年7月肾移植术后确诊为CRKP感染的54例受者临床资料。6例给予CAZ-AVI联用碳青霉烯类药物，平均疗程（10.7±4.4）d，结果6例患者感染得到控制，30天病死率0%（0/6）。2021年张飞等[10]回顾性研究了肾移植术后确诊供者来源性CRKP感染的8例受者临床资料。6例给予CAZ-AVI联合治疗，感染部位为手术部位感染、尿路感染、血液系统感染，其中3例给予CAZ-AVI+美罗培南抗感染治疗，疗程分别为14 d、12 d、21 d，最终治愈。另外3例先应用替加环素+美罗培南抗感染治疗，疗程分别为5 d、3 d、3 d，而后应用CAZ-AVI进行挽救性治疗，疗程分别为14 d、16 d、14 d，最终受者得以存活。2022年张飞等[11]回顾性研究了肾移植术后确诊CRKP感染的19例患者临床资料。患者感染多为手术部位感染、血流感染、肺部感染、尿路感染。8例接受CAZ-AVI联合治疗，CAZ-AVI标准剂量为2.5 g，2次/d，静脉滴注，并建议根据肾功能调整用法用量，联合的药物分别为美罗培南（5例）、亚胺培南-西司他丁（2例）、替加环素（1例）。治疗平均时间为 12.3 d，结果8例接受CAZ-AVI联合治疗的患者中有4例达到了微生物学治愈，4例微生物学治疗失败，3例达到了临床治愈，5例临床治疗失败。2022年Zhang等[12]回顾性研究了2018年12月—2020年12月肾移植术后保存液培养提示CRKP感染的20例患者临床资料。20例受者中最常见的是手术部位感染，其次是血流感染。8例予以CAZ-AVI联合治疗，其中5例CAZ-AVI联合美罗培南；3例先接受替加环素联合亚胺培南再接受CAZ-AVI补救治疗。平均治疗时间7.7 d。结果5例采用CAZ-AVI联合美罗培南治疗的患者康复；3例挽救治疗的患者中，1例移植物丢失，2例康复及移植物存活。2018年Cani等[20]报告了1例CAZ-AVI 成功治疗CRKP感染致椎体骨髓炎60岁女性肾移植患者。患者在矫正脊柱手术后13天出现了急性发作的背痛和发烧。初始给与CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，静脉滴注）+阿米卡星抗感染治疗，疗程13 d后，药敏结果显示 CAZ-AVI+阿米卡星无体外协同作用，故停用阿米卡星，继续使用CAZ-AVI单药治疗，总疗程6周后，患者背痛消退，红细胞沉降率和C反应蛋白恢复正常，脊柱X线片显示：软组织肿胀消退和无新的骨破坏。随访3个月，感染未再复发。
CAZ-AVI联合治疗在肾移植CRKP感染患者中的应用涉及到12篇文献，病例报道3篇[16-17，20]，回顾性研究9篇[9-15，18-19]，共纳入患者70例，平均年龄（55.1±10.9）岁，感染部位包括血液、尿液、皮下、手术部位、肺、腹腔。给药剂量：2.5 g，3次/d，静脉滴注[11，14]；1.25 g，3次/d，静脉滴注[14]；2.5 g，2次/d，静脉滴注[16]；其余文献给药剂量未知。平均治疗时间（19.8±15.5）d。最终70例患者经CAZ-AVI联合治疗存活63例。
2.2 CAZ-AVI在肝移植CRKP感染患者中的应用
2.2.1 CAZ-AVI单药治疗
2021年朱潇冉等[21]回顾性研究了2019年8月—2020年3月肝移植术后确诊CRKP感染的11例患者临床资料。1例患者感染部位为血液，1例为血液和腹腔。此2例患者给予CAZ-AVI 2.5 g，3次/d，静脉滴注。最终2例患者均临床治愈。2021年张长平等[22]回顾性研究了2020年10月—2021年9月首都医科大学附属北京佑安医院，肝移植术后确诊CRKP感染20例患者临床资料。感染部位主要为：腹腔、呼吸道、血液、胆道。4例患者给予CAZ/AVI单药治疗。
2.2.2 CAZ-AVI联合治疗
2020年席树强等[23]回顾性研究河北医科大学第三医院肝胆外科，肝移植术后供体来源CRKP感染3例受者的临床资料。其中患者1移植术后出现腹腔感染，行腹腔脓肿清除术后使用标准剂量CAZ-AVI（3.75g/d，静脉滴注）联合碳青霉烯类药物抗感染治疗；患者2术后移植肝周引流液培养出现泛耐药肺炎克雷伯杆菌阳性，使用标准剂量CAZ-AVI（3.75 g/d，静脉滴注）和碳青霉烯类药物抗感染治疗，术后3周出现移植肝动脉吻合口破裂出血，行2次手术后使用高剂量CAZ-AVI（7.5 g/d，静脉滴注）治疗；患者3术后多次痰培养及血培养均为泛耐药肺炎克雷伯杆菌阳性，使用高剂量CAZ-AVI（7.5 g/d，静脉滴注）联合碳青霉烯类药物，治疗4周。结果患者1感染未得到控制，最终死亡。患者2感染得到控制，移植肝存活。患者3感染控制，移植肝存活。2021年张长平等[22]回顾性研究了2020年10月—2021年9月首都医科大学附属北京佑安医院，肝移植术后确诊CRKP感染20例患者临床资料。患者的感染部位为腹腔、呼吸道、血液、胆道。10例予以CAZ/AVI联合替加环素、4例予以CAZ/AVI联合美罗培南、1例予以CAZ/AVI先后联合阿米卡星/多黏菌素B、1例予以CAZ/AVI联合哌拉西林他唑巴坦和亚胺培南西司他丁钠。结果16例联合用药患者，12例抗感染有效，4例死亡。2021年朱潇冉等[21]回顾性研究了2019年8月—2020年3月肝移植术后确诊CRKP感染的11例患者临床资料。患者的感染部位为呼吸道、血液、腹腔。9例给予CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，静脉滴注）联合用药，联用药物包括碳青霉烯类、多黏菌素B、喹诺酮类、替加环素、奥硝唑。结果临床治愈6例，临床无效3例。2021年Chen F等[24]回顾性研究了2018年4月—2021年8月期间肝移植术后确诊CRKP感染的21例患者临床资料。患者的感染部位为腹腔、血液、呼吸道。7例患者予以CAZ-AVI单药治疗，14例患者予以联合治疗方案，联合有美罗培南、氨曲南、甲硝唑。治疗持续时间为12 d。14天临床治愈率为71.42%（15/21）；30天的临床治愈率均为61.90%（13/21）。
CAZ-AVI在肝移植CRKP感染患者中的应用涉及到4篇文献[21-24]，均是回顾性研究，共纳入患者55例，最大年龄69岁[21]，最小年龄0.5岁[24]，感染部位包括呼吸道、腹腔、引流液、血液和胆道。标准给药剂量：2.5 g，3次/d，静脉滴注，其肾功能变化调整最低给药剂量1.25 g，2次/d，静脉滴注。给药最大疗程48 d[21]，最小疗程8 d。最终55例患者经CAZ-AVI联合治疗存活38例。
2.3 CAZ-AVI在肺移植CRKP感染患者中的应用
2.3.1 CAZ-AVI单药治疗
2020年Chen等[25]回顾性研究了2017年12 月—2018 年 12 月在中日友好医院接受CAZ-AVI治疗的10例肺移植患者的临床资料。9例患者检测到CRKP，其中1例给予CAZ-AVI单药治疗，感染部位为肺部，疗程19 d，最终患者感染得到控制，存活。2021年李纳等[26]报道了1例CRKP致肺部感染的51岁肺移植男性患者。患者术后出现发热，咳痰，药敏试验提示对米诺环素、替加环素、多黏菌素B、复方磺胺甲唑敏感。先后给予替加环素、多黏菌素B抗感染治疗，未见好转，调整抗感染方案为CAZ-AVI 2.5 g，3次/d，静脉滴注，10 d后停药，最终患者感染得到控制。2020年Amore等[27]回顾性研究了3例双肺移植患者和4例单肺移植患者的临床资料。其中3例确诊MDR肺炎克雷伯菌感染的患者，感染部位为肺部、支气管，给予CAZ-AVI，疗程分别为8 d、10 d、10 d，最终患者感染得到控制出院。
2.3.2 CAZ-AVI联合治疗
2020年Chen等[25]回顾性研究了2017年 12 月—2018 年 12 月在中日友好医院接受CAZ-AVI治疗的10例肺移植患者的临床资料。其中8例患者感染部位为肺部、支气管、胆囊、血液，给予CAZ-AV联合治疗，联合药物：替加环素（7例）、多黏菌素B（1例），平均疗程（15.8±2.8）d，最终7例患者感染得到控制存活，1例死亡。
CAZ-AVI在肺移植CRKP感染患者中的应用涉及到3篇文献[25-27]，病例报道1篇[26]，回顾性研究2篇[25，27]，共纳入患者13例，感染部位包括肺部、气管支气管、胆囊、血液。给药剂量：2.5 g，3次/d，静脉滴注[25-27]。给药最大疗程19 d[25]，最小疗程8.4 d[27]。最终13例患者经CAZ-AVI联合治疗存活12例。
2.4 CAZ-AVI在其他移植CRKP感染患者的应用
2.4.1 小肠移植患者
2015年Camargo等[28] 报告了首例CAZ-AVI成功治疗CRKP致血流感染的64岁小肠移植女性患者。根据患者肌酐清除率予以CAZ-AVI（1.25 g，3次/d，静脉滴注）+厄他培南（1 g，1次/d，静脉滴注），疗程2 周，最终患者感染得到控制。
2.4.2 肾移植合并胰腺移植患者
2016年Jacobs等[29]报告了1例产KPC- 3肺炎克雷伯菌感染47岁肾和胰腺移植女性患者。患者感染部位为腹腔和血液，药敏试验提示美罗培南、阿米卡星耐药，CAZ-AVI、多黏菌素敏感。予以CAZ-AVI 、替加环素和多黏菌素（负荷剂量300 mg，维持剂量200 mg，静脉滴注，2次/d）。在术后第37天，最终患者死亡。
2.4.3 肾移植合并肠道移植患者
2017年Rosa等[30]报告了1例35岁肾脏和肠道移植女性患者。移植前排尿困难和右侧腰痛，肾造瘘管出口处有脓性分泌物，尿培养提示泛耐药的肺炎克雷伯菌。在患者接受肾脏和肠移植时，经验性予CAZ-AVI+氨曲南作为围术期预防，由于患者出血及吻合口漏等问题，抗菌药物疗程延长至4周。在该治疗方案期间及停药后未发生术后感染，移植后9个月表现良好。
2.4.4 肝肾联合移植患者
2021年梁丹等[31]报道了1例32岁男性肝肾联合移植患者。患者移植后因CRKP感染导致肺炎。予以CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，静脉滴注）+美罗培南（2 g，3次/d，静脉滴注）（延长3 h输注）。患者感染得到控制，肺炎较前明显吸收好转。
2.4.5 造血干细胞移植患者
2022年Ding等[32]报告了1例22岁男性造血干细胞移植患者。患者先后由bla KPC-2肺炎克雷伯菌（CRKP）和bla KPC-33肺炎克雷伯菌（CRKP）引起的肺炎。入院后使用CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，静脉滴注）抗感染治疗，症状未明显好转，第14 d，药敏结果提示亚胺培南-西司他丁钠和美罗培南耐药，对CAZ-AVI 敏感，将抗感染方案改为给予CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，静脉滴注）联合亚胺培南西司他丁钠（1 g，3次/d，静脉滴注），第23天，最终获得了病原体清除和临床感染状况的改善。
2.4.6 心脏移植患者
2022年李雪等[33]报道了1例CRKP致手术部位及血流感染的14岁心脏移植男性患者。患者移植术后第4天，给予多黏菌素B 100 mg，2次/d，静脉滴注（首剂150 mg）+CAZ-AVI 2.5 g，3次/d，静脉滴注；术后第7天，行胸部清创缝合术；术后第8天，加注射用替加环素100 mg，2次/d，静脉滴注（首剂200 mg）；术后第11天，停用多黏菌素B，继续CAZ-AVI和替加环素治疗；术后第18天，患者循环稳定、体温正常，感染指标逐渐降至正常范围内，停用CAZ-AVI和替加环素。
CAZ-AVI在其他移植CRKP感染患者的应用涉及到6篇文献，均为病例报道，所涉及的移植分别为小肠移植[28]、肾移植合并胰腺移植[29]、肾移植合并肠道移植[30]、肝肾联合移植[31]、造血干细胞移植[32]、心脏移植[33]，各纳入患者1例，感染部位包括血、尿、肺部、手术部位。给药剂量：除了肾移植合并肠道移植患者[30]给药剂量未知，其余给药剂量均是2.5 g，3次/d，静脉滴注；联合药物包括厄他培南、替加环素、多黏菌素、氨曲南、美罗培南、亚胺培南西司他丁钠等，平均疗程（16.67±7.20）d；最终6例患者经CAZ-AVI联合治疗存活5例，肾移植合并胰腺移植患者[29]停药后死亡。
3 总结与展望
一项纳入4701例实体器官移植患者的荟萃分析显示，感染CRKP的移植受者病死率高达43.13%[34]，但目前尚无明确的控制器官移植术后CRKP感染的治疗方案。尽管多联抗 CRKP感染治疗在器官移植受者中有一定疗效，但替加环素在血和尿中浓度低，多黏菌素B、黏菌素和氨基苷类等药物具有一定的肝肾毒性，对于器官移植受者，尤其是肝肾功能不佳的肝、肾移植受者应用受限[2]。2015年上市的CAZ-AVI在治疗成人CRKP感染方面疗效显著，且不良反应小、安全有效，逐渐引起移植科医师的重视。截至2022年9月10日，CAZ-AVI在治疗各类移植患者CRKP感染方面，国内外报道了：（1）肾移植患者107例，治疗方案有：CAZ-AVI单药（37例）、CAZ-AVI联合碳青霉烯类药物（52例）、CAZ-AVI联合氨曲南或磷霉素（7例）、CAZ-AVI联合替加环素（6例）、先替加环素等其他药物后予CAZ-AVI进行挽救性治疗（3例）、CAZ-AVI联合头孢地尔和多黏菌素B（1例）、CAZ-AVI 联合阿米卡星（1例），最终107例CRKP感染的肾移植患者存活98例。其中，未能控制住感染的有CAZ-AVI单药（6例）、CAZ-AVI联合碳青霉烯类药物（3例），原因考虑：患者感染类型主要为菌血症，病情较重，也不排除出现CAZ-AVI耐药菌株可能，考虑或许与金属-β-内酰胺酶产生、bla-KPC点突变和kpc高表达有关[9，11]。（2）肝移植患者55例，治疗方案：CAZ-AVI单药（13例），CAZ-AVI联合碳青霉烯类（13例）、CAZ-AVI联合替加环素（10例）、CAZ-AVI联合氨曲南（5例）、CAZ-AVI联合甲硝唑（4例）、CAZ-AVI联合哌拉西拉他唑巴坦和亚胺培南西司他啶（1例）、CAZ-AVI联合碳青霉烯类/多黏菌素B/喹诺酮类/替加环素/奥硝唑（9例），最终55例肝移植患者存活38例。其中，未能控制住感染的有CAZ-AVI单药（1例）、CAZ-AVI联合碳青霉烯类（1例），CAZ-AVI联合替加环素/美罗培南/先后阿米卡星和多黏菌素/哌拉西拉他唑巴坦和亚胺培南西司他啶（4例），CAZ-AVI联合碳青霉烯类/多黏菌素B/喹诺酮类/替加环素/奥硝唑（3例）。原因考虑：一方面标本培养结果出来慢，术后早期未使用抗感染治疗，培养出来后单用CAZ-AVI效果不佳，建议一旦明确诊断CRKP感染尽早使用CAZ-AVI联合碳青霉烯类抗菌药物或增加AVI剂量提高疗效[23]；另一方面，连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是 CAZ-AVI治疗失败的唯一危险因素，建议对于需要行CRRT的患者，采用CAZ-AVI联合多黏菌素、碳青霉烯、磷霉素等方案，或给予高剂量CAZ-AVI来提高疗效[22]。（3）肺移植患者13例，治疗方案：CAZ-AVI单用（4例），替加环素和多黏菌素B无效后调整为CAZ-AVI单药治疗（1例），CAZ-AVI联用替加环素（7例），CAZ-AVI联用多黏菌素B（1例），最终13例肺移植患者存活12例。其中，未能控制住感染的是CAZ-AVI联用替加环素（1例），文章未具体分析该例患者治疗失败的原因，但提及肺移植患者气道并发症的发生率很高，考虑支气管狭窄和免疫抑制状态与感染复发有关[25]。（4）其他移植患者：小肠移植、肾合并胰腺移植、肾合并肠道移植、肝肾联合移植、造血干细胞移植、心脏移植患者病例报告各1例。治疗方案分别为：CAZ-AVI联合厄他培南、CAZ-AVI联合替加环素与多黏菌素、CAZ-AVI联合氨曲南、CAZ-AVI联合美罗培南、CAZ-AVI联合亚胺培南西司他丁钠、CAZ-AVI联合多黏菌素与替加环素，最终小肠移植、肾合并肠道移植、肝肾联合移植、造血干细胞移植、心脏移植全部治愈存活。另外，肾合并胰腺移植患者在该治疗方案下疗效尚可，但在停药后的第5天突发饱和度下降、心肺骤停，最终死亡。
综上所述，CAZ-AVI单药或联合方案可有效治疗移植患者的 CRKP 感染，最短的疗程7 d[13]，最长6周[20]，经治疗CRKP感染移植患者存活率较高，CAZ-AVI有望成为世界各国治疗移植患者CRKP感染的新选择。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是引起感染的最常见病原体之一 [1]。碳青霉烯类抗生素是控制KP感染常用药物，然而，近年来随着碳青酶烯类抗生素的广泛使用，耐碳青酶烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant Klebsiella pneumonia，CRKP）逐渐出现并逐年增长。器官移植受者由于免疫系统受抑制，是CRKP 感染高危人群，一旦感染 CRKP 往往难以控制且病死率高达 43.13% [2]。如何治疗器官移植术后CRKP感染是亟需解决的临床问题。治疗CRKP感染常规使用的多黏菌素B、替加环素、氨基糖苷类等治疗药物，往往又表现出毒性、疗效不佳等问题[3]，因此，2015年上市的头孢他啶阿维巴坦（ceftazidime/avibactam，CAZ-AVI）为器官移植患者CRKP 感染提供了一种新的治疗方案。
1 CAZ-AVI简介
CAZ-AVI是由第三代头孢菌素CAZ与新型β-内酰胺酶抑制剂AVI组成的复合制剂，对包括KP在内的肠杆菌和铜绿假单胞菌产生的多种β-内酰胺酶具有活性，包括A类（ESBLs 和 KPC）、C类（AmpC）和某些D类（如OXA-48）[3]。标准给药剂量是每次头孢他啶2 g和阿维巴坦0.5 g，连续输注2 h以上，每日3次。CAZ-AVI呈现线性药代动力学特点，与血浆蛋白的结合率<10%，主要通过肾脏排泄，对于肾功能损伤患者必须减少剂量，当肌酐清除率（estimated creatinine clearance，eCrCl）为31～50 mL/min，推荐CAZ-AVI 1 g/0.25 g，q8h；eCrCl为16～30 mL/min，CAZ-AVI 0.75 g/0.1875 g，q12h；eCrCl为16～30 mL/min，CAZ-AVI 0.75 g/0.1875 g，q24h；对于透析患者，CAZ-AVI 0.75 g/0.1875 g，q48h [4]。CAZ-AVI已被批准用于治疗复杂的腹腔和尿路感染、医院获得性肺炎以及治疗选择有限的革兰阴性菌感染。其用于碳青霉烯类耐药菌感染患者，临床治愈率和微生物治愈率也较高[5]，但用于器官移植受者术后CRKP 感染的实际临床应用经验有限。因此，现汇总分析CAZ-AVI用于治疗各类移植患者术后CRKP感染的文献，了解其临床应用进展，以期为器官移植患者CRKP治疗提供参考。
2 临床应用
根据中英文检索词全面检索CNKI、Wanfang Data、维普、PubMed、The Cochrane Library、Embase 等数据库，检索年限为2015年1月1日—2022年9月10日，收集关于CAZ-AVI治疗各类移植患者术后CRKP感染的临床应用文献。纳入标准：① 研究人群：CRKP 感染的移植患者；② 干预措施：CAZ/AVI 单药治疗或 CAZ/AVI 联合其他抗菌药物治疗；③ 研究设计：回顾性研究、病例报告、前瞻性研究。排除标准：① 患者信息不全；② 未使用CAZ/AVI治疗；③ 未阐述治疗结局；④ 治疗结局数据不全；⑤ 综述。经筛选，最终纳入了16篇回顾性研究，12篇病例报告。
2.1 CAZ/AVI在肾移植CRKP感染患者中的应用
2.1.1 CAZ/AVI单药治疗
2015年Caravaca-Fontán等[6]报告了首例CAZ-AVI成功治愈CRKP致尿路感染的肾移植患者。患者先后给予多种抗生素治疗方案：阿米卡星+多黏菌素、高剂量美罗培南+替加环素以及多黏菌素+替加环素，每个治疗方案疗程均超2周。最后一次复发入院后，予以 CAZ-AVI（1.25 g，2次/d，静脉滴注），疗程14 d，最终患者尿路感染得到根除。2020年Morales Lara等[7]回顾性研究了2016年—2017年64例肾移植患者，其中有2例CRKP（产oxa-48酶）患者使用CAZ-AVI抗感染治疗，最后2例患者均存活。2021年张建东等[8]报道了1例47岁同种异体肾移植男性患者，患者寒战、发热，Tmax 39.1℃，血压85/43 mm Hg，心率121次/min，转入ICU，白细胞计数16.42×109/L，降钙素原1.58 ng/mL，C反应蛋白192 mg/L。尿培养和血培养提示CRKP，予以CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，静脉滴注），总疗程26 d，同时更换尿管并膀胱冲洗，最终患者感染得到控制出院。2021年Zhang等[9]回顾性研究了2019年6月—2021年7月肾移植术后确诊CRKP感染的54例患者临床资料。16例患者予以CAZ-AVI单药治疗，感染部位主要包括血流感染、尿路感染、手术部位感染、肺部感染，平均治疗时间（10.7±4.4）d。最终单用CAZ-AVI组30天病死率为18.8%（3/16）。2021年张飞等[10]回顾性研究了肾移植术后确诊供者来源CRKP感染的8例患者临床资料。2例患者腹腔引流液培养提示CRKP，予以CAZ-AVI单药治疗，治疗周期均为7 d。最终患者治愈。2022年张飞等[11]回顾性研究了肾移植术后确诊CRKP感染的19例患者临床资料。11例患者予以CAZ-AVI单药治疗，治疗平均时间为 12.3 d。最终8例治愈。2022年Zhang等[12]回顾性研究了2018年12月—2020年12月肾移植术后确诊CRKP感染的20例患者临床资料。4例患者予以CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，静脉滴注）单药治疗，平均治疗时间7.7 d，结果4例患者均康复出院。
CAZ-AVI单药治疗在肾移植CRKP感染患者中的应用涉及到7篇文献，其中病例报道2篇[6，8]，回顾性研究5篇[7，9-12]，共纳入患者37例，平均年龄（56.4±18.7）岁，感染部位主要是腹腔感染、肺部感染、手术部位感染、血流感染、尿路感染。两项研究的给药剂量为2. 5 g，3次/d[8，11]，静脉滴注。一项研究的给药剂量为1.25g，2次/d[6]，静脉滴注，其余4篇文献未提及给药剂量。平均治疗时间（13.4±13.3）d。最终37例患者经CAZ-AVI单药治疗存活31例。
2.1.2 CAZ-AVI联合治疗
2018年吴佳晋等[13]回顾性研究了2016年1月—2017年10月上海市3家肾移植中心肾移植术后确诊耐药肺炎克雷伯菌感染的13例患者临床资料。8 例引流液培养出泛耐药肺炎克雷伯杆菌，其中3 例应用CAZ-AVI和碳青霉烯类药物治疗后，患者得以存活。另外5例患者虽引流液培养为阴性，但自从肾脏灌洗液或供肾动脉血管培养出泛耐药肺炎克雷伯杆菌时起，均预防使用CAZ-AVI和碳青霉烯类药物治疗1周，最终患者顺利康复出院。2019年吴佳晋等[14]回顾性研究了2017年3月—2019年5月上海交通大学医学院附属仁济医院肾移植术后确诊CRKP感染的9例患者临床资料。8例患者肾灌洗液培养提示CRKP，均给予CAZ-AVI联合碳青霉烯类治疗，其中5例使用标准剂量（3.75 g/d，静脉滴注），3例使用高剂量（7.5 g/d，静脉滴注）。结果CAZ-AVI标准剂量组中4例患者和移植物均正常存活，1例受者因移植肾动脉吻合口破裂出血而切除，受者存活；高剂量组3例受者和移植物均正常存活。2020年Wang等[15]回顾性研究了肾移植术后确诊CRKP感染的6例患者临床资料。患者血培养或手术部位引流液培养提示CRKP，2例患者予以CAZ-AVI联合替加环素抗感染治疗21 d，1例给予CAZ-AVI +替加环素治疗21 d后继续CAZ-AVI单药治疗10 d。最终此两名患者痊愈。2020年Wang等[16]报道了1例CAZ-AVI联合美罗培南成功治疗CRKP致血流和肺部感染的48岁男性肾移植患者。患者术后3 d，出现寒战、发热、呼吸困难，纸片扩散药敏试验提示CAZ-AVI+碳青霉烯类药物具有协同效应。给予 CAZ-AVI（2.5 g，2次/d，静脉滴注）+美罗培南（1 g，2次/d，静脉滴注），疗程15 d，CT提示肺部病变几乎完全吸收，血标本和尿标本均未再培养出病原体。但不久后，患者发烧，血标本和中段尿再次提示CRKP，于是予CAZ-AVI（2.5 g，2次/d，静脉滴注）和亚胺培南（1 g，2次/d，静脉滴注）继续治疗15 d，发热迅速得到控制，随访15个月，感染未复发。2020年Contreras等[17]报告了1例产NDM-1和OXA-232 CRKP感染的68岁女性肾移植患者。患者腹腔引流管培养提示CRKP，给予CAZ-AVI+头孢地尔+多黏菌素B联合治疗，CRKP感染得到控制，但是患者最终死于缺血性结肠炎和多器官衰竭。2020年刘炎忠等[18]回顾性研究了2015年1月—2019年1月中国人民解放军总医院第八医学中心肾移植术后确诊CRKP感染的17例受者临床资料。其中12例患者给予CAZ-AVI+美罗培南方案治疗，结果8例患者存活且移植肾存活，3例存活但是移植肾丢失，1例死亡但移植肾存活。2021年侯文婧等[19]回顾性研究了2020年5月—2021年1月肾移植术后确诊CRKP感染的12例患者的临床资料。12例患者肾灌洗液均提示CRKP，7 例采用CAZ-AVI联用氨曲南或磷霉素治疗。平均疗程（12.7±2.4）d，结果7例患者感染得到控制，未发生肾动脉破裂、移植肾切除或死亡，未出现不良反应。2021年Zhang等[9]回顾性研究了2019年6月—2021年7月肾移植术后确诊为CRKP感染的54例受者临床资料。6例给予CAZ-AVI联用碳青霉烯类药物，平均疗程（10.7±4.4）d，结果6例患者感染得到控制，30天病死率0%（0/6）。2021年张飞等[10]回顾性研究了肾移植术后确诊供者来源性CRKP感染的8例受者临床资料。6例给予CAZ-AVI联合治疗，感染部位为手术部位感染、尿路感染、血液系统感染，其中3例给予CAZ-AVI+美罗培南抗感染治疗，疗程分别为14 d、12 d、21 d，最终治愈。另外3例先应用替加环素+美罗培南抗感染治疗，疗程分别为5 d、3 d、3 d，而后应用CAZ-AVI进行挽救性治疗，疗程分别为14 d、16 d、14 d，最终受者得以存活。2022年张飞等[11]回顾性研究了肾移植术后确诊CRKP感染的19例患者临床资料。患者感染多为手术部位感染、血流感染、肺部感染、尿路感染。8例接受CAZ-AVI联合治疗，CAZ-AVI标准剂量为2.5 g，2次/d，静脉滴注，并建议根据肾功能调整用法用量，联合的药物分别为美罗培南（5例）、亚胺培南-西司他丁（2例）、替加环素（1例）。治疗平均时间为 12.3 d，结果8例接受CAZ-AVI联合治疗的患者中有4例达到了微生物学治愈，4例微生物学治疗失败，3例达到了临床治愈，5例临床治疗失败。2022年Zhang等[12]回顾性研究了2018年12月—2020年12月肾移植术后保存液培养提示CRKP感染的20例患者临床资料。20例受者中最常见的是手术部位感染，其次是血流感染。8例予以CAZ-AVI联合治疗，其中5例CAZ-AVI联合美罗培南；3例先接受替加环素联合亚胺培南再接受CAZ-AVI补救治疗。平均治疗时间7.7 d。结果5例采用CAZ-AVI联合美罗培南治疗的患者康复；3例挽救治疗的患者中，1例移植物丢失，2例康复及移植物存活。2018年Cani等[20]报告了1例CAZ-AVI 成功治疗CRKP感染致椎体骨髓炎60岁女性肾移植患者。患者在矫正脊柱手术后13天出现了急性发作的背痛和发烧。初始给与CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，静脉滴注）+阿米卡星抗感染治疗，疗程13 d后，药敏结果显示 CAZ-AVI+阿米卡星无体外协同作用，故停用阿米卡星，继续使用CAZ-AVI单药治疗，总疗程6周后，患者背痛消退，红细胞沉降率和C反应蛋白恢复正常，脊柱X线片显示：软组织肿胀消退和无新的骨破坏。随访3个月，感染未再复发。
CAZ-AVI联合治疗在肾移植CRKP感染患者中的应用涉及到12篇文献，病例报道3篇[16-17，20]，回顾性研究9篇[9-15，18-19]，共纳入患者70例，平均年龄（55.1±10.9）岁，感染部位包括血液、尿液、皮下、手术部位、肺、腹腔。给药剂量：2.5 g，3次/d，静脉滴注[11，14]；1.25 g，3次/d，静脉滴注[14]；2.5 g，2次/d，静脉滴注[16]；其余文献给药剂量未知。平均治疗时间（19.8±15.5）d。最终70例患者经CAZ-AVI联合治疗存活63例。
2.2 CAZ-AVI在肝移植CRKP感染患者中的应用
2.2.1 CAZ-AVI单药治疗
2021年朱潇冉等[21]回顾性研究了2019年8月—2020年3月肝移植术后确诊CRKP感染的11例患者临床资料。1例患者感染部位为血液，1例为血液和腹腔。此2例患者给予CAZ-AVI 2.5 g，3次/d，静脉滴注。最终2例患者均临床治愈。2021年张长平等[22]回顾性研究了2020年10月—2021年9月首都医科大学附属北京佑安医院，肝移植术后确诊CRKP感染20例患者临床资料。感染部位主要为：腹腔、呼吸道、血液、胆道。4例患者给予CAZ/AVI单药治疗。
2.2.2 CAZ-AVI联合治疗
2020年席树强等[23]回顾性研究河北医科大学第三医院肝胆外科，肝移植术后供体来源CRKP感染3例受者的临床资料。其中患者1移植术后出现腹腔感染，行腹腔脓肿清除术后使用标准剂量CAZ-AVI（3.75g/d，静脉滴注）联合碳青霉烯类药物抗感染治疗；患者2术后移植肝周引流液培养出现泛耐药肺炎克雷伯杆菌阳性，使用标准剂量CAZ-AVI（3.75 g/d，静脉滴注）和碳青霉烯类药物抗感染治疗，术后3周出现移植肝动脉吻合口破裂出血，行2次手术后使用高剂量CAZ-AVI（7.5 g/d，静脉滴注）治疗；患者3术后多次痰培养及血培养均为泛耐药肺炎克雷伯杆菌阳性，使用高剂量CAZ-AVI（7.5 g/d，静脉滴注）联合碳青霉烯类药物，治疗4周。结果患者1感染未得到控制，最终死亡。患者2感染得到控制，移植肝存活。患者3感染控制，移植肝存活。2021年张长平等[22]回顾性研究了2020年10月—2021年9月首都医科大学附属北京佑安医院，肝移植术后确诊CRKP感染20例患者临床资料。患者的感染部位为腹腔、呼吸道、血液、胆道。10例予以CAZ/AVI联合替加环素、4例予以CAZ/AVI联合美罗培南、1例予以CAZ/AVI先后联合阿米卡星/多黏菌素B、1例予以CAZ/AVI联合哌拉西林他唑巴坦和亚胺培南西司他丁钠。结果16例联合用药患者，12例抗感染有效，4例死亡。2021年朱潇冉等[21]回顾性研究了2019年8月—2020年3月肝移植术后确诊CRKP感染的11例患者临床资料。患者的感染部位为呼吸道、血液、腹腔。9例给予CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，静脉滴注）联合用药，联用药物包括碳青霉烯类、多黏菌素B、喹诺酮类、替加环素、奥硝唑。结果临床治愈6例，临床无效3例。2021年Chen F等[24]回顾性研究了2018年4月—2021年8月期间肝移植术后确诊CRKP感染的21例患者临床资料。患者的感染部位为腹腔、血液、呼吸道。7例患者予以CAZ-AVI单药治疗，14例患者予以联合治疗方案，联合有美罗培南、氨曲南、甲硝唑。治疗持续时间为12 d。14天临床治愈率为71.42%（15/21）；30天的临床治愈率均为61.90%（13/21）。
CAZ-AVI在肝移植CRKP感染患者中的应用涉及到4篇文献[21-24]，均是回顾性研究，共纳入患者55例，最大年龄69岁[21]，最小年龄0.5岁[24]，感染部位包括呼吸道、腹腔、引流液、血液和胆道。标准给药剂量：2.5 g，3次/d，静脉滴注，其肾功能变化调整最低给药剂量1.25 g，2次/d，静脉滴注。给药最大疗程48 d[21]，最小疗程8 d。最终55例患者经CAZ-AVI联合治疗存活38例。
2.3 CAZ-AVI在肺移植CRKP感染患者中的应用
2.3.1 CAZ-AVI单药治疗
2020年Chen等[25]回顾性研究了2017年12 月—2018 年 12 月在中日友好医院接受CAZ-AVI治疗的10例肺移植患者的临床资料。9例患者检测到CRKP，其中1例给予CAZ-AVI单药治疗，感染部位为肺部，疗程19 d，最终患者感染得到控制，存活。2021年李纳等[26]报道了1例CRKP致肺部感染的51岁肺移植男性患者。患者术后出现发热，咳痰，药敏试验提示对米诺环素、替加环素、多黏菌素B、复方磺胺甲唑敏感。先后给予替加环素、多黏菌素B抗感染治疗，未见好转，调整抗感染方案为CAZ-AVI 2.5 g，3次/d，静脉滴注，10 d后停药，最终患者感染得到控制。2020年Amore等[27]回顾性研究了3例双肺移植患者和4例单肺移植患者的临床资料。其中3例确诊MDR肺炎克雷伯菌感染的患者，感染部位为肺部、支气管，给予CAZ-AVI，疗程分别为8 d、10 d、10 d，最终患者感染得到控制出院。
2.3.2 CAZ-AVI联合治疗
2020年Chen等[25]回顾性研究了2017年 12 月—2018 年 12 月在中日友好医院接受CAZ-AVI治疗的10例肺移植患者的临床资料。其中8例患者感染部位为肺部、支气管、胆囊、血液，给予CAZ-AV联合治疗，联合药物：替加环素（7例）、多黏菌素B（1例），平均疗程（15.8±2.8）d，最终7例患者感染得到控制存活，1例死亡。
CAZ-AVI在肺移植CRKP感染患者中的应用涉及到3篇文献[25-27]，病例报道1篇[26]，回顾性研究2篇[25，27]，共纳入患者13例，感染部位包括肺部、气管支气管、胆囊、血液。给药剂量：2.5 g，3次/d，静脉滴注[25-27]。给药最大疗程19 d[25]，最小疗程8.4 d[27]。最终13例患者经CAZ-AVI联合治疗存活12例。
2.4 CAZ-AVI在其他移植CRKP感染患者的应用
2.4.1 小肠移植患者
2015年Camargo等[28] 报告了首例CAZ-AVI成功治疗CRKP致血流感染的64岁小肠移植女性患者。根据患者肌酐清除率予以CAZ-AVI（1.25 g，3次/d，静脉滴注）+厄他培南（1 g，1次/d，静脉滴注），疗程2 周，最终患者感染得到控制。
2.4.2 肾移植合并胰腺移植患者
2016年Jacobs等[29]报告了1例产KPC- 3肺炎克雷伯菌感染47岁肾和胰腺移植女性患者。患者感染部位为腹腔和血液，药敏试验提示美罗培南、阿米卡星耐药，CAZ-AVI、多黏菌素敏感。予以CAZ-AVI 、替加环素和多黏菌素（负荷剂量300 mg，维持剂量200 mg，静脉滴注，2次/d）。在术后第37天，最终患者死亡。
2.4.3 肾移植合并肠道移植患者
2017年Rosa等[30]报告了1例35岁肾脏和肠道移植女性患者。移植前排尿困难和右侧腰痛，肾造瘘管出口处有脓性分泌物，尿培养提示泛耐药的肺炎克雷伯菌。在患者接受肾脏和肠移植时，经验性予CAZ-AVI+氨曲南作为围术期预防，由于患者出血及吻合口漏等问题，抗菌药物疗程延长至4周。在该治疗方案期间及停药后未发生术后感染，移植后9个月表现良好。
2.4.4 肝肾联合移植患者
2021年梁丹等[31]报道了1例32岁男性肝肾联合移植患者。患者移植后因CRKP感染导致肺炎。予以CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，静脉滴注）+美罗培南（2 g，3次/d，静脉滴注）（延长3 h输注）。患者感染得到控制，肺炎较前明显吸收好转。
2.4.5 造血干细胞移植患者
2022年Ding等[32]报告了1例22岁男性造血干细胞移植患者。患者先后由bla KPC-2肺炎克雷伯菌（CRKP）和bla KPC-33肺炎克雷伯菌（CRKP）引起的肺炎。入院后使用CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，静脉滴注）抗感染治疗，症状未明显好转，第14 d，药敏结果提示亚胺培南-西司他丁钠和美罗培南耐药，对CAZ-AVI 敏感，将抗感染方案改为给予CAZ-AVI（2.5 g，3次/d，静脉滴注）联合亚胺培南西司他丁钠（1 g，3次/d，静脉滴注），第23天，最终获得了病原体清除和临床感染状况的改善。
2.4.6 心脏移植患者
2022年李雪等[33]报道了1例CRKP致手术部位及血流感染的14岁心脏移植男性患者。患者移植术后第4天，给予多黏菌素B 100 mg，2次/d，静脉滴注（首剂150 mg）+CAZ-AVI 2.5 g，3次/d，静脉滴注；术后第7天，行胸部清创缝合术；术后第8天，加注射用替加环素100 mg，2次/d，静脉滴注（首剂200 mg）；术后第11天，停用多黏菌素B，继续CAZ-AVI和替加环素治疗；术后第18天，患者循环稳定、体温正常，感染指标逐渐降至正常范围内，停用CAZ-AVI和替加环素。
CAZ-AVI在其他移植CRKP感染患者的应用涉及到6篇文献，均为病例报道，所涉及的移植分别为小肠移植[28]、肾移植合并胰腺移植[29]、肾移植合并肠道移植[30]、肝肾联合移植[31]、造血干细胞移植[32]、心脏移植[33]，各纳入患者1例，感染部位包括血、尿、肺部、手术部位。给药剂量：除了肾移植合并肠道移植患者[30]给药剂量未知，其余给药剂量均是2.5 g，3次/d，静脉滴注；联合药物包括厄他培南、替加环素、多黏菌素、氨曲南、美罗培南、亚胺培南西司他丁钠等，平均疗程（16.67±7.20）d；最终6例患者经CAZ-AVI联合治疗存活5例，肾移植合并胰腺移植患者[29]停药后死亡。
3 总结与展望
一项纳入4701例实体器官移植患者的荟萃分析显示，感染CRKP的移植受者病死率高达43.13%[34]，但目前尚无明确的控制器官移植术后CRKP感染的治疗方案。尽管多联抗 CRKP感染治疗在器官移植受者中有一定疗效，但替加环素在血和尿中浓度低，多黏菌素B、黏菌素和氨基苷类等药物具有一定的肝肾毒性，对于器官移植受者，尤其是肝肾功能不佳的肝、肾移植受者应用受限[2]。2015年上市的CAZ-AVI在治疗成人CRKP感染方面疗效显著，且不良反应小、安全有效，逐渐引起移植科医师的重视。截至2022年9月10日，CAZ-AVI在治疗各类移植患者CRKP感染方面，国内外报道了：（1）肾移植患者107例，治疗方案有：CAZ-AVI单药（37例）、CAZ-AVI联合碳青霉烯类药物（52例）、CAZ-AVI联合氨曲南或磷霉素（7例）、CAZ-AVI联合替加环素（6例）、先替加环素等其他药物后予CAZ-AVI进行挽救性治疗（3例）、CAZ-AVI联合头孢地尔和多黏菌素B（1例）、CAZ-AVI 联合阿米卡星（1例），最终107例CRKP感染的肾移植患者存活98例。其中，未能控制住感染的有CAZ-AVI单药（6例）、CAZ-AVI联合碳青霉烯类药物（3例），原因考虑：患者感染类型主要为菌血症，病情较重，也不排除出现CAZ-AVI耐药菌株可能，考虑或许与金属-β-内酰胺酶产生、bla-KPC点突变和kpc高表达有关[9，11]。（2）肝移植患者55例，治疗方案：CAZ-AVI单药（13例），CAZ-AVI联合碳青霉烯类（13例）、CAZ-AVI联合替加环素（10例）、CAZ-AVI联合氨曲南（5例）、CAZ-AVI联合甲硝唑（4例）、CAZ-AVI联合哌拉西拉他唑巴坦和亚胺培南西司他啶（1例）、CAZ-AVI联合碳青霉烯类/多黏菌素B/喹诺酮类/替加环素/奥硝唑（9例），最终55例肝移植患者存活38例。其中，未能控制住感染的有CAZ-AVI单药（1例）、CAZ-AVI联合碳青霉烯类（1例），CAZ-AVI联合替加环素/美罗培南/先后阿米卡星和多黏菌素/哌拉西拉他唑巴坦和亚胺培南西司他啶（4例），CAZ-AVI联合碳青霉烯类/多黏菌素B/喹诺酮类/替加环素/奥硝唑（3例）。原因考虑：一方面标本培养结果出来慢，术后早期未使用抗感染治疗，培养出来后单用CAZ-AVI效果不佳，建议一旦明确诊断CRKP感染尽早使用CAZ-AVI联合碳青霉烯类抗菌药物或增加AVI剂量提高疗效[23]；另一方面，连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）是 CAZ-AVI治疗失败的唯一危险因素，建议对于需要行CRRT的患者，采用CAZ-AVI联合多黏菌素、碳青霉烯、磷霉素等方案，或给予高剂量CAZ-AVI来提高疗效[22]。（3）肺移植患者13例，治疗方案：CAZ-AVI单用（4例），替加环素和多黏菌素B无效后调整为CAZ-AVI单药治疗（1例），CAZ-AVI联用替加环素（7例），CAZ-AVI联用多黏菌素B（1例），最终13例肺移植患者存活12例。其中，未能控制住感染的是CAZ-AVI联用替加环素（1例），文章未具体分析该例患者治疗失败的原因，但提及肺移植患者气道并发症的发生率很高，考虑支气管狭窄和免疫抑制状态与感染复发有关[25]。（4）其他移植患者：小肠移植、肾合并胰腺移植、肾合并肠道移植、肝肾联合移植、造血干细胞移植、心脏移植患者病例报告各1例。治疗方案分别为：CAZ-AVI联合厄他培南、CAZ-AVI联合替加环素与多黏菌素、CAZ-AVI联合氨曲南、CAZ-AVI联合美罗培南、CAZ-AVI联合亚胺培南西司他丁钠、CAZ-AVI联合多黏菌素与替加环素，最终小肠移植、肾合并肠道移植、肝肾联合移植、造血干细胞移植、心脏移植全部治愈存活。另外，肾合并胰腺移植患者在该治疗方案下疗效尚可，但在停药后的第5天突发饱和度下降、心肺骤停，最终死亡。
综上所述，CAZ-AVI单药或联合方案可有效治疗移植患者的 CRKP 感染，最短的疗程7 d[13]，最长6周[20]，经治疗CRKP感染移植患者存活率较高，CAZ-AVI有望成为世界各国治疗移植患者CRKP感染的新选择。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。