引用本文： 汪海祥, 王扬, 陈军, 范春磊, 周好, 钱佳杰, 施麦青, 王旭. 重症监护病房中获得性高钠血症的危险因素及其对脓毒症休克患者预后的影响. 中国呼吸与危重监护杂志, 2023, 22(8): 566-571. doi: 10.7507/1671-6205.202304019 复制
脓毒症被定义为对感染反应失调导致的致死性的多器官功能障碍综合征，脓毒症休克是其更严重的形式[1]。2017年，全球约有4890万例脓毒症发生，约1100万与其相关的死亡，约占全球死亡总数的19.7%[2]。高钠血症（血清钠浓度>145 mmol/L）是一种常见的电解质紊乱。尽管其原因可以归结为总钠的净增加或游离水的损失，但钠的变化也与脓毒症的炎症和器官功能障碍密切相关[3-5]。一方面，炎症导致的持续性分解代谢可造成高钠血症；另一方面，高钠血症本身可再次促进蛋白质分解代谢和全身炎症，即持续性炎症–免疫抑制–分解代谢综合征（persistent inflammation, immunosuppression and catabolism syndrome，PICS）[6]。可见，炎症不仅可引起高钠血症，而且钠也是炎症反应的重要促进剂，持续的高钠状态可能会恶化脓毒症休克患者后续的临床轨迹。但是，关于重症监护病房（intensive care unit，ICU）获得性高钠血症（ICU-acquired hypernatremia，IAH）与脓毒症休克患者临床轨迹的具体关系及其相关危险因素等问题目前仍不清楚。因此，IAH已成为国内外学者关注的重点。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入2018年8月—2022年12月在苏州大学附属第一医院ICU收治的116例脓毒症休克患者。患者分为两组：IAH组（n = 62，53.45%）和正常血钠组（n = 54，46.55%）。其中，男76例，女40例。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）入ICU之后血钠浓度超过135 mmol/L；（3）脓毒症休克。排除标准：（1）血清钠浓度数据缺失的患者；（2）脑死亡的患者；（3）可能在48 h内死亡的患者；（4）低钠血症患者。
1.2 方法
收集脓毒症休克患者的临床资料，包括：年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、冠心病病史、脑出血病史、脑梗死病史、肾功能不全、脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）、K+、Ca2+、Cl–、尿素氮/肌酐、白蛋白、前白蛋白、胱抑素C、降钙素原、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞、淋巴细胞数、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、肌红蛋白、肌酸磷酸激酶同工酶、热峰、是否机械通气治疗、是否行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement treatment，CRRT）、APACHE II评分、全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、慢性危重病（chronic critical illness，CCI）、快速恢复（rapid recovery，RR）、PICS、ICU住院时间、ICU外住院时长、血糖峰值、肠内营养（enteral nutrition，EN）制剂中含钠量及尿量等。并评估IAH及其持续天数对患者28 d存活率的影响。
CCI：ICU住院时间≥14 d、并存在持续器官功能障碍；RR：14 d内出院、器官功能障碍得到恢复；PICS：住院时间>14 d、持续CRP>50 mg/L、总淋巴细胞计数<0.8×109/L、住院期间体重下降>10%或体重指数<18 kg/m2、白蛋白<30 g/L；脓毒症：感染后序贯器官衰竭评估评分每日变化≥2分；脓毒症休克：确定为脓毒症后需要使用血管升压药物维持平均动脉压≥65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和血清乳酸水平>2 mmol/L。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件。正态分布资料计量数据用均数±标准差（
±s）表示，计数资料用百分比（%）表示；偏态分布资料用中位数（四分位数）表示。二分类变量采用χ2检验，正态分布的连续性变量用的t检验，非正态分布的连续性变量用的Mann-Whitney U检验比较两组间的差异。对导致IAH的危险因素进行单因素logistic回归分析，对有统计学意义的变量进行多因素logistic回归分析。在确定独立危险因素后进行受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析，计算单个独立危险因素的曲线下面积（area under ROC curve，AUC）。采用Kaplan-Meier曲线评估IAH及其持续天数对脓毒症休克患者28 d存活率的影响。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 脓毒症休克患者基本临床特征
如表1所示，肾功能不全、K+浓度、热峰、是否行机械通气、SAE、CCI、RR、PICS和ICU住院时间差异有统计学意义（P<0.05）。
表1
脓毒症休克患者基本临床特征［（
）/例（%）/中位数（四分位数）］
2.2 导致IAH发生的危险因素分析
单因素logistic回归分析显示：肾病病史、热峰、SAE、前3 d总尿量、利尿剂使用和EN制剂中含钠量670 mg是发生IAH的危险因素。多因素logistic回归分析显示：前3 d总尿量［比值比（odds ratio，OR） =1.09，95%可信区间（confidence interval，CI）1.01～1.16，P=0.019）］和EN制剂中含钠量670 mg（OR=6.00，95%CI=1.61～22.42，P=0.006）是导致IAH发生的独立危险因素（表2）。
表2
脓毒症休克患者获得性高钠血症的危险因素分析［例（%）/中位数（四分位数）/（
）］
2.3 预测IAH的发生
如图1和表3所示，第1 d～第3 d的尿量对IAH具有较好的预测潜力。值得注意的是，前3 d总尿量的AUC达到0.800（95%CI=0.678～0.922，P=0.001）时，表明这3个变量的组合比单独的任何一个变量更能预测IAH的发生。然而，EN制剂中含钠量的AUC=0.603（95%CI=0.426～0.780，P=0.274）<0.7。
图1
不同指标对预测IAH的ROC曲线
表3
ICU不同预测因素的AUC比较
2.4 IAH及其持续天数对脓毒症休克患者存活率的影响
Kaplan-Meier生存分析显示，与正常血钠相比，IAH对脓毒症休克患者的28 d存活率无明显影响（P=0.410）；IAH的持续天数对脓毒症休克患者28 d存活率的影响有统计学差异（P=0.020）。结果见图2。
图2
IAH及其持续天数对脓毒症休克患者存活率影响的Kaplan-Meier生存分析
a. ICU获得性高钠血症对脓毒症休克患者28d存活率的影响；b. ICU获得性高钠血症持续天数对脓毒症休克患者28 d存活率的影响
3 讨论
通过对本中心脓毒症休克患者IAH的回顾性研究，我们完成了两项重要的临床观察。首先，IAH与不良的临床轨迹（CCI）高度相关；其次，脓毒症休克患者的预后与高钠状态的持续时间显著相关。因此，我们通过多因素分析确定了IAH的独立危险因素，并确定了它们的预测效用，为改善脓毒症休克患者预后提供了新视野。
本研究结果发现高钠状态与PICS阳性之间存在显著相关性（P=0.002）。这也间接证明了脓毒症患者体内的高钠状态和机体的炎症环境及免疫调节功能密切相关。既往已有研究证明，高钠状态可促进巨噬细胞促炎表型的增加及T细胞的活化，进而导致免疫稳态的整体失衡[7-8]。而免疫微环境的变化可以改变下丘脑-垂体-肾上腺轴的活性，导致机体游离水分的丢失，从而造成浓缩性高钠血症的发生[9]。可见，二者互为因果关系。由于PICS推动了CCI的发展，导致IAH组患者CCI的发生率显著高于正常血钠组（P<0.001），可能是导致ICU患者住院时间延长的原因之一（P<0.001）。显然，和正常血钠相比，IAH可导致ICU患者更差的临床轨迹，故应重视ICU中脓毒症休克患者血清钠浓度的升高以及预防IAH的发生。
高钠血症的原因一般与体内净水量的减少和钠摄入量的增加有关[3, 5, 10]。首先，进入肾元的约65%的钠被肾小管重新吸收到间质液中，但Henle环的上升支不透水，钠被持续地泵出，最终导致血钠水平升高[11]。我们的多因素分析支持了这一理论，即：患者入ICU前3 d的总尿量是IAH的独立危险因素之一，是IAH的良好预测指标（AUC=0.800，95%CI=0.678～0.922，P=0.001）。其次，EN中过高的含钠量（670 mg）是导致IAH的另一个独立危险因素。当EN钠含量为670 mg时，IAH的发生风险增加了6.00倍（P=0.006）。一般认为EN制剂的高渗透压增加肠道对钠的吸收，导致真性高钠血症，同时肠道需要分泌大量的水分以稀释溶液浓度，容易造成渗透性腹泻，导致假性高钠血症[12]。因此，通过IAH的危险因素分析，我们建议对于脓毒症休克的患者应选择钠含量较低的EN制剂，并严格控制患者尿量及体温，以减少IAH的发生。
尽管本研究中IAH对脓毒症休克患者的28 d存活率无明显影响（P=0.410），但IAH的持续天数对该类患者28 d存活率具有显著意义，即高钠状态持续时间较长的患者28 d存活率显著更高（P=0.020）。结合既往文献及本研究的数据［IAH组患者比血钠正常组患者伴有更多SAE存在（32.26%比14.81%，P=0.029）］，发现该现象的发生可能与SAE相关。因为在脓毒症高钠血症的影响下，脑组织是最先受到影响的器官，脑细胞会迅速失水收缩而出现临床症状[13-14]。在及时治疗颅内高压期间，虽然理想的血清钠浓度仍难以确定，但相较于中度和重度的血钠升高，维持轻度的高钠血症可能更有益于改善颅内高压，从而改善患者的预后[15]。另外一项荟萃分析研究也表明，血清钠浓度的适当升高可降低颅内压，降低院内病死率，且不会增加不良神经系统结局的风险[16]。因此，轻度的持续性的高钠状态缓解了脓毒症相关性脑病所致的脑水肿的逐渐进展，最终改善了患者的生存率。但对于适当的轻度高钠浓度的界定尚未达成共识，需要更多的研究加以证实高钠的阈值。
综上所述，我们的研究对脓毒症休克患者IAH与PICS和临床轨迹（CCI和RR）之间的关系提供了有价值的见解，同时确定了导致IAH发生的独立危险因素，提出了高钠血症是预测脓毒症休克患者临床预后的一个潜在的重要指标。虽然研究结果取得了部分成果，但也存在着一定的局限性，即单中心的研究，样本量相对较小，许多因素可能混淆IAH与死亡率之间的关系。因此，未来需要大规模的多中心研究，以扩大样本量，从而排除由于ICU患者的多样性及脓毒症休克的复杂性而导致的偏倚。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
脓毒症被定义为对感染反应失调导致的致死性的多器官功能障碍综合征，脓毒症休克是其更严重的形式[1]。2017年，全球约有4890万例脓毒症发生，约1100万与其相关的死亡，约占全球死亡总数的19.7%[2]。高钠血症（血清钠浓度>145 mmol/L）是一种常见的电解质紊乱。尽管其原因可以归结为总钠的净增加或游离水的损失，但钠的变化也与脓毒症的炎症和器官功能障碍密切相关[3-5]。一方面，炎症导致的持续性分解代谢可造成高钠血症；另一方面，高钠血症本身可再次促进蛋白质分解代谢和全身炎症，即持续性炎症–免疫抑制–分解代谢综合征（persistent inflammation, immunosuppression and catabolism syndrome，PICS）[6]。可见，炎症不仅可引起高钠血症，而且钠也是炎症反应的重要促进剂，持续的高钠状态可能会恶化脓毒症休克患者后续的临床轨迹。但是，关于重症监护病房（intensive care unit，ICU）获得性高钠血症（ICU-acquired hypernatremia，IAH）与脓毒症休克患者临床轨迹的具体关系及其相关危险因素等问题目前仍不清楚。因此，IAH已成为国内外学者关注的重点。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入2018年8月—2022年12月在苏州大学附属第一医院ICU收治的116例脓毒症休克患者。患者分为两组：IAH组（n = 62，53.45%）和正常血钠组（n = 54，46.55%）。其中，男76例，女40例。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）入ICU之后血钠浓度超过135 mmol/L；（3）脓毒症休克。排除标准：（1）血清钠浓度数据缺失的患者；（2）脑死亡的患者；（3）可能在48 h内死亡的患者；（4）低钠血症患者。
1.2 方法
收集脓毒症休克患者的临床资料，包括：年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、冠心病病史、脑出血病史、脑梗死病史、肾功能不全、脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）、K+、Ca2+、Cl–、尿素氮/肌酐、白蛋白、前白蛋白、胱抑素C、降钙素原、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞、淋巴细胞数、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、肌红蛋白、肌酸磷酸激酶同工酶、热峰、是否机械通气治疗、是否行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement treatment，CRRT）、APACHE II评分、全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、慢性危重病（chronic critical illness，CCI）、快速恢复（rapid recovery，RR）、PICS、ICU住院时间、ICU外住院时长、血糖峰值、肠内营养（enteral nutrition，EN）制剂中含钠量及尿量等。并评估IAH及其持续天数对患者28 d存活率的影响。
CCI：ICU住院时间≥14 d、并存在持续器官功能障碍；RR：14 d内出院、器官功能障碍得到恢复；PICS：住院时间>14 d、持续CRP>50 mg/L、总淋巴细胞计数<0.8×109/L、住院期间体重下降>10%或体重指数<18 kg/m2、白蛋白<30 g/L；脓毒症：感染后序贯器官衰竭评估评分每日变化≥2分；脓毒症休克：确定为脓毒症后需要使用血管升压药物维持平均动脉压≥65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和血清乳酸水平>2 mmol/L。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0统计软件。正态分布资料计量数据用均数±标准差（±s）表示，计数资料用百分比（%）表示；偏态分布资料用中位数（四分位数）表示。二分类变量采用χ2检验，正态分布的连续性变量用的t检验，非正态分布的连续性变量用的Mann-Whitney U检验比较两组间的差异。对导致IAH的危险因素进行单因素logistic回归分析，对有统计学意义的变量进行多因素logistic回归分析。在确定独立危险因素后进行受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析，计算单个独立危险因素的曲线下面积（area under ROC curve，AUC）。采用Kaplan-Meier曲线评估IAH及其持续天数对脓毒症休克患者28 d存活率的影响。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 脓毒症休克患者基本临床特征
如表1所示，肾功能不全、K+浓度、热峰、是否行机械通气、SAE、CCI、RR、PICS和ICU住院时间差异有统计学意义（P<0.05）。
表1
脓毒症休克患者基本临床特征［（）/例（%）/中位数（四分位数）］
2.2 导致IAH发生的危险因素分析
单因素logistic回归分析显示：肾病病史、热峰、SAE、前3 d总尿量、利尿剂使用和EN制剂中含钠量670 mg是发生IAH的危险因素。多因素logistic回归分析显示：前3 d总尿量［比值比（odds ratio，OR） =1.09，95%可信区间（confidence interval，CI）1.01～1.16，P=0.019）］和EN制剂中含钠量670 mg（OR=6.00，95%CI=1.61～22.42，P=0.006）是导致IAH发生的独立危险因素（表2）。
表2
脓毒症休克患者获得性高钠血症的危险因素分析［例（%）/中位数（四分位数）/（）］
2.3 预测IAH的发生
如图1和表3所示，第1 d～第3 d的尿量对IAH具有较好的预测潜力。值得注意的是，前3 d总尿量的AUC达到0.800（95%CI=0.678～0.922，P=0.001）时，表明这3个变量的组合比单独的任何一个变量更能预测IAH的发生。然而，EN制剂中含钠量的AUC=0.603（95%CI=0.426～0.780，P=0.274）<0.7。
图1
不同指标对预测IAH的ROC曲线
表3
ICU不同预测因素的AUC比较
2.4 IAH及其持续天数对脓毒症休克患者存活率的影响
Kaplan-Meier生存分析显示，与正常血钠相比，IAH对脓毒症休克患者的28 d存活率无明显影响（P=0.410）；IAH的持续天数对脓毒症休克患者28 d存活率的影响有统计学差异（P=0.020）。结果见图2。
图2
IAH及其持续天数对脓毒症休克患者存活率影响的Kaplan-Meier生存分析
a. ICU获得性高钠血症对脓毒症休克患者28d存活率的影响；b. ICU获得性高钠血症持续天数对脓毒症休克患者28 d存活率的影响
3 讨论
通过对本中心脓毒症休克患者IAH的回顾性研究，我们完成了两项重要的临床观察。首先，IAH与不良的临床轨迹（CCI）高度相关；其次，脓毒症休克患者的预后与高钠状态的持续时间显著相关。因此，我们通过多因素分析确定了IAH的独立危险因素，并确定了它们的预测效用，为改善脓毒症休克患者预后提供了新视野。
本研究结果发现高钠状态与PICS阳性之间存在显著相关性（P=0.002）。这也间接证明了脓毒症患者体内的高钠状态和机体的炎症环境及免疫调节功能密切相关。既往已有研究证明，高钠状态可促进巨噬细胞促炎表型的增加及T细胞的活化，进而导致免疫稳态的整体失衡[7-8]。而免疫微环境的变化可以改变下丘脑-垂体-肾上腺轴的活性，导致机体游离水分的丢失，从而造成浓缩性高钠血症的发生[9]。可见，二者互为因果关系。由于PICS推动了CCI的发展，导致IAH组患者CCI的发生率显著高于正常血钠组（P<0.001），可能是导致ICU患者住院时间延长的原因之一（P<0.001）。显然，和正常血钠相比，IAH可导致ICU患者更差的临床轨迹，故应重视ICU中脓毒症休克患者血清钠浓度的升高以及预防IAH的发生。
高钠血症的原因一般与体内净水量的减少和钠摄入量的增加有关[3, 5, 10]。首先，进入肾元的约65%的钠被肾小管重新吸收到间质液中，但Henle环的上升支不透水，钠被持续地泵出，最终导致血钠水平升高[11]。我们的多因素分析支持了这一理论，即：患者入ICU前3 d的总尿量是IAH的独立危险因素之一，是IAH的良好预测指标（AUC=0.800，95%CI=0.678～0.922，P=0.001）。其次，EN中过高的含钠量（670 mg）是导致IAH的另一个独立危险因素。当EN钠含量为670 mg时，IAH的发生风险增加了6.00倍（P=0.006）。一般认为EN制剂的高渗透压增加肠道对钠的吸收，导致真性高钠血症，同时肠道需要分泌大量的水分以稀释溶液浓度，容易造成渗透性腹泻，导致假性高钠血症[12]。因此，通过IAH的危险因素分析，我们建议对于脓毒症休克的患者应选择钠含量较低的EN制剂，并严格控制患者尿量及体温，以减少IAH的发生。
尽管本研究中IAH对脓毒症休克患者的28 d存活率无明显影响（P=0.410），但IAH的持续天数对该类患者28 d存活率具有显著意义，即高钠状态持续时间较长的患者28 d存活率显著更高（P=0.020）。结合既往文献及本研究的数据［IAH组患者比血钠正常组患者伴有更多SAE存在（32.26%比14.81%，P=0.029）］，发现该现象的发生可能与SAE相关。因为在脓毒症高钠血症的影响下，脑组织是最先受到影响的器官，脑细胞会迅速失水收缩而出现临床症状[13-14]。在及时治疗颅内高压期间，虽然理想的血清钠浓度仍难以确定，但相较于中度和重度的血钠升高，维持轻度的高钠血症可能更有益于改善颅内高压，从而改善患者的预后[15]。另外一项荟萃分析研究也表明，血清钠浓度的适当升高可降低颅内压，降低院内病死率，且不会增加不良神经系统结局的风险[16]。因此，轻度的持续性的高钠状态缓解了脓毒症相关性脑病所致的脑水肿的逐渐进展，最终改善了患者的生存率。但对于适当的轻度高钠浓度的界定尚未达成共识，需要更多的研究加以证实高钠的阈值。
综上所述，我们的研究对脓毒症休克患者IAH与PICS和临床轨迹（CCI和RR）之间的关系提供了有价值的见解，同时确定了导致IAH发生的独立危险因素，提出了高钠血症是预测脓毒症休克患者临床预后的一个潜在的重要指标。虽然研究结果取得了部分成果，但也存在着一定的局限性，即单中心的研究，样本量相对较小，许多因素可能混淆IAH与死亡率之间的关系。因此，未来需要大规模的多中心研究，以扩大样本量，从而排除由于ICU患者的多样性及脓毒症休克的复杂性而导致的偏倚。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
