引用本文： 马红红, 王曦, 谢欣芸, 苑群, 耑冰, 杨朝. 血清sRAGE联合肺功能及肺HRCT预测慢性阻塞性肺疾病发生非小细胞肺癌风险的价值. 中国呼吸与危重监护杂志, 2023, 22(7): 457-463. doi: 10.7507/1671-6205.202305026 复制
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）严重危害人类健康，40岁以上人群患病率为13.6%[1]。肺癌是患病人数最多的恶性肿瘤，占全球癌症死亡人数的20%[2]。慢阻肺是肺癌独立于吸烟外的重要危险因素[3]。在11888例肺癌患者中，有慢阻肺病史者占23%，而在37605例无慢阻肺病史的对照组，肺癌的比例仅为6%；并且合并慢阻肺的肺癌患者较不合并者生存时间更短[4]。慢阻肺合并肺癌的发病机制还未完全阐明，而前者呼吸道症状又常常掩盖肺癌表现，临床漏诊及误诊率高，故寻找慢阻肺发生肺癌的预测性指标是临床亟待解决的问题。
慢阻肺的特征是长期不完全可逆的气流受限，肺气肿与肺癌发病率、病死率和全因死亡率独立相关，第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值（ratio of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，FEV1/FVC）<0.7是肺癌发生风险的独立预测因子，且与病死率呈负相关[5]。肺气肿是指终末细支气管远端的气道弹性减退，过度膨胀、充气和肺容积增大或同时伴有气道壁破坏的病理状态。晚期糖基化终产物受体（receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）是晚期糖基化终末产物的信号传导受体，是细胞表面免疫球蛋白超家族成员之一 ，可溶性RAGE（soluble RAGE，sRAGE）是RAGE的抑制性配体，可在外周血中检测到。sRAGE与肺气肿密切相关，是目前慢阻肺生物标志物的研究热点[6]。然而临床仍缺乏早期判断慢阻肺发生肺癌风险的预测性指标，故本研究拟通过血清sRAGE、肺功能及肺高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）来联合评价慢阻肺发生非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的风险，分析血清sRAGE、肺气肿程度与慢阻肺发生NSCLC的关联性，以期早发现，早诊断及早治疗，改善慢阻肺合并NSCLC患者的预后。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取2019年1月—2021年6月就诊于宁夏回族自治区人民医院的稳定期慢阻肺合并NSCLC患者140例、慢阻肺患者137例、NSCLC患者33例。部分为回顾性病例，2021年收集的各组30例为前瞻性，均抽血备用）。慢阻肺诊断符合《2018年慢性阻塞性肺疾病全球倡议诊断及处理和预防策略》[1]，即吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<0.70。NSCLC病理学确诊：鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌等。研究获我院医学伦理学委员会批准［（2019）伦理（科研）375号］，患者均知情同意。
排除标准：① 排除慢阻肺及NSCLC以外的其他肺部疾病；② 其他部位的原发性肿瘤者；③ 既往或目前患结缔组织疾病、血液病者；④ 目前有严重感染者；⑤ 胸部HRCT图像有伪影或质量不佳者；⑥ 肺功能检测不配合者。
1.2 方法
1.2.1 肺功能检测
患者吸入支气管舒张剂（硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂，4揿400 μg）后，用德国Jaeger公司的MasterScreen肺功能仪测定FEV1、FEV1占预计值百分比（FEV1 in percent predicted values，FEV1%pred）、FVC、FEV1/FVC、残气量/肺总量比值（ratio of residual volume to total lung capacity，RV/TLC）。
1.2.2 胸部HRCT检查
患者取仰卧位行Philips Brilliance iCT256层螺旋极速CT肺扫描，于最大吸气末自胸廓入口至双侧肾上腺水平。扫描参数：管电压120 kV；管电流41～67 mA，转速0.27 s，螺距为0.68∶1，窗宽1300～1700 Hu，窗位–600～–700 HU；通过标准算法以层厚1.00 mm和4～6 s的扫描时间进行重建。
（1）肺气肿评估[6]：根据Goddard半定量CT视觉肺气肿评分：取主动脉弓上缘以上1 cm处、隆突下1 cm处、膈肌上方3 cm处划水平线，将肺分为上中下三个区域。肺气肿是在CT图像上与周围正常肺实质对比的低密度衰减区。评分：无肺气肿（0分），0～25%区域面积的肺气肿（1分），26%～50%区域面积的肺气肿（2分），50%～75%区域面积的肺气肿（3分），>75%区域面积的肺气肿（4分），即总分24分。图1显示以1例67岁男性慢阻肺患者为例进行肺气肿评分。
图1
67岁男性慢阻肺患者Goddard半定量CT肺气肿评分
a. 主动脉弓上缘1 cm处，评分6分；b. 隆突下1 cm处，评分4分；c. 膈肌上方3 cm处，评分4分。总评分为14分。
（2）肺气肿自动化分析：用Philips IntelliSpace Portal V9慢阻肺软件自动测量包括单肺、全肺肺容积（lung volume，L）和肺气肿容积 （emphysema volume，E），计算E/L值即为肺气肿指数（emphysema index，EI），其中CT测量肺容积时阈值设定为–1000 HU，测量肺气肿阈值设定为–950 HU（图2）。
图2
Philips IntelliSpace Portal V9 慢阻肺软件自动测算肺气肿程度
软件自动扫描肺组织形成三维图像，计算出肺密度在–950 HU以下的肺组织容积（E）及总肺气肿容积（L）、肺气肿指数（EI），肺气肿处以红色区域标记。a. 慢阻肺合并NSCLC患者：男，73岁，吸烟指数30包年，TNM分期为Ⅳb期，Goddard评分23分，EI值722.8；b. 慢阻肺患者：男，65岁，吸烟指数40包年，Goddard评分8分，EI值113.2；c. NSCLC患者：男，51岁，吸烟指数15包年，Goddard评分0分，EI值0.3。
1.2.3 血清sRAGE检测
入选者当日清晨空腹采肘静脉血3 mL，半小时内以1000 g离心20 min，取上清液置于–80 ℃冰箱保存。人sRAGE试剂盒购自上海江莱生物有限公司，用酶联免疫吸附法，酶标仪（Rayto RT-6100，450 nm波长）测定450 nm处各孔吸光度值，绘制标准曲线计算sRAGE（pg/mL）浓度。因空腹抽血为有创操作，存在样本采集困难、样本保存不当等问题，最终收集合格样本慢阻肺合并NSCLC 31例、慢阻肺32例、NSCLC 47例，每组随机抽取30例进行统计。
1.3 统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件。呈正态分布的计量资料用均数±标准差（
±s）表示，三组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验。双变量相关分析采用Pearson相关分析，计数资料用χ2检验；偏态分布的计量资料应用Kruskal-Wallis H检验或Mann-Whitney U检验。慢阻肺合并NSCLC的危险因素应用二元多因素Logistics回归分析，对诊断效能进行受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组一般资料比较
与NSCLC组比较，慢阻肺合并NSCLC组男性为主，多为老年，吸烟指数较高，咳痰症状明显，病理分型以鳞癌为主，差异均有统计学意义（P<0.05）。慢阻肺合并NSCLC组FEV1、FEV1%pred较慢阻肺组及NSCLC组均显著降低，肺气肿Goddard评分、EI值均显著增高，差异均有统计学意义（P<0.05）。慢阻肺合并NSCLC组血清sRAGE明显低于慢阻肺组及NSCLC组，差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表1。
表1
三组间的临床资料比较［例（%）/（
）］
2.2 血清sRAGE水平与患者肺功能、肺气肿Goddard评分及EI值的相关性
三组血清sRAGE水平与FEV1%pred（r=0.366，P<0.001）、FEV1/FVC（r=0.419，P<0.001）呈正相关，与Goddard评分（r=–0.710，P<0.001）、EI值（r=–0.515，P<0.001）呈负相关，sRAGE与RV/TLC无显著相关性（P>0.05）。
2.3 二元多因素logistics回归分析慢阻肺发生NSCLC的危险因素
对慢阻肺合并NSCLC组与慢阻肺组进行Logistics回归，以是否发生肺癌为因变量（0=否，1=是），将年龄、吸烟指数、EI、Goddard评分、FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC、RV/TLC及血清sRAGE值纳入回归模型，应用前进法。结果显示年龄、吸烟指数、FEV1%pred、FVC、RV/TLC、FEV1/FVC、EI、Goddard评分、血清sRAGE均与慢阻肺发生NSCLC风险相关，其中年龄、吸烟指数、EI、Goddard评分、RV/TLC与慢阻肺发生NSCLC风险呈正相关，FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC及血清sRAGE与慢阻肺发生NSCLC风险呈负相关。结果见表2。
表2
慢阻肺合并NSCLC的危险因素分析
2.4 血清sRAGE联合肺功能、肺HRCT肺气肿评分对慢阻肺合并NSCLC的诊断价值
sRAGE对慢阻肺合并NSCLC的诊断效能行ROC曲线分析，结果sRAGE单一诊断的曲线下面积（area under ROC curve，AUC）为0.990，最佳截断值391.98 pg/mL，敏感性为93.3%，特异性为89.7%。二元Logistic回归结果显示年龄、吸烟指数、EI、Goddard评分、FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC、RV/TLC及血清sRAGE值有意义（P<0.05），sRAGE联合年龄、吸烟指数、EI、Goddard评分、FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC、RV/TLC检测AUC为1.000，敏感性为96.7% ，特异度性96.6%，约登指数为0.933。sRAGE联合肺功能检查及视觉评估肺气肿有助于提高对慢阻肺合并肺癌的诊断。结果见图3。
图3
血清sRAGE水平联合肺功能、肺HRCT对慢阻肺合并NSCLC的诊断ROC曲线分析
3 讨论
肺癌是慢阻肺最主要的合并症之一，也是导致死亡的重要疾病。本研究发现慢阻肺合并NSCLC发病以年龄大于65岁、吸烟指数高、咳嗽明显的男性居多，病理以鳞癌为主，与既往研究一致[7-8]。而三组在临床症状方面，痰中带血、咯血、胸闷、气促、喘息、胸痛、肩背疼痛等差异均无统计学意义，即慢阻肺合并NSCLC与单纯慢阻肺并无特异性症状可以识别，医患双方不易引起重视，容易临床漏诊或误诊。因此，寻找慢阻肺发生NSCLC的预测指标具有重要的临床意义。
肺气肿是慢阻肺常见表型之一，肺功能多表现为阻塞性通气功能障碍，以FEV1和一氧化碳弥散功能下降为主。研究发现FEV1≤70%时，男性患肺癌风险将增加2.23倍，女性将增加3.97倍，即使FEV1仅下降至预测值的90%，男性肺癌风险也会增加1.3倍，而女性则会增加2.64倍[9]。本研究发现慢阻肺合并NSCLC组比单纯慢阻肺及单纯肺癌组肺功能均下降，胸部HRCT评价肺气肿评分均明显增高，相关分析也显示肺功能残气比、肺气肿评分值均与慢阻肺合并NSCLC的发生相关。这些结果均提示肺功能下降、肺气肿严重程度与慢阻肺发生NSCLC密切相关。研究也证实仅视觉可见的肺气肿就可以增加肺癌发生风险[10]，EI明显增高的慢阻肺患者，其肺气肿程度重，肺癌发病率和全因死亡率升高[11-12]。
本研究发现血清sRAGE越低，肺气肿程度越严重，慢阻肺合并NSCLC组sRAGE明显低于慢阻肺组及NSCLC组，并且血清sRAGE水平与肺功能指标呈正相关，与肺气肿评分呈负相关。sRAGE联合肺功能、肺HRCT对慢阻肺合并NSCLC的诊断效能ROC曲线分析结果显示，sRAGE联合肺功能检查及肺HRCT肺气肿评分有助于提高对慢阻肺合并肺癌的诊断，同时也提示sRAGE可成为评价慢阻肺肺气肿程度的有效循环标志物，血清sRAGE与慢阻肺发生NSCLC密切相关。
因慢阻肺和肺癌有共同的遗传、环境易患因素（如氧化应激、炎性反应），故慢阻肺更易发生肺癌。吸烟等有害气体会导致机体活性氧（reactive oxygen species，ROS）的过量积累，破坏肺泡壁，引起或加重肺气肿的发生；慢阻肺相关的气道和肺实质的损害、黏液分泌改变、线粒体功能障碍和炎症可能会增强ROS积累，导致机体不能驱逐致癌物质或对受损细胞作出反应，产生的氧化应激导致不可逆的细胞和DNA损伤，从而形成肿瘤微环境，激活慢阻肺相关肿瘤发生进展的通路[13-14]。Pouwels等[15]研究发现暴露于烟雾和吸烟过程中小鼠RAGE表达明显升高，并且ROS释放增多，引起肺气肿形成及发展，提示RAGE可能是肺气肿形成的靶点。本组前期研究也发现无论在稳定期还是急性加重期的慢阻肺患者，其血清ROS水平均较健康人群升高，其中急性加重期升高更明显，氧化应激反应异常增强在慢阻肺发病中起重要作用[16-17]。研究还证实RAGE可通过氧化应激机制诱导慢阻肺发生及促进肺癌增殖、转移[18-20]。因此，RAGE、氧化应激机制可能均参与了慢阻肺和肺癌的发生发展。
综上所述，联合血清sRAGE、肺功能及肺HRCT肺气肿评分可提高对慢阻肺发生NSCLC风险的预测水平。临床上应更加重视慢阻肺患者肺气肿程度的评估，对肺气肿明显的患者应高度警惕发生肺癌的风险。定期的联合监测可以提高慢阻肺合并NSCLC的早诊断及早治疗率，改善患者的预后。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）严重危害人类健康，40岁以上人群患病率为13.6%[1]。肺癌是患病人数最多的恶性肿瘤，占全球癌症死亡人数的20%[2]。慢阻肺是肺癌独立于吸烟外的重要危险因素[3]。在11888例肺癌患者中，有慢阻肺病史者占23%，而在37605例无慢阻肺病史的对照组，肺癌的比例仅为6%；并且合并慢阻肺的肺癌患者较不合并者生存时间更短[4]。慢阻肺合并肺癌的发病机制还未完全阐明，而前者呼吸道症状又常常掩盖肺癌表现，临床漏诊及误诊率高，故寻找慢阻肺发生肺癌的预测性指标是临床亟待解决的问题。
慢阻肺的特征是长期不完全可逆的气流受限，肺气肿与肺癌发病率、病死率和全因死亡率独立相关，第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值（ratio of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity，FEV1/FVC）<0.7是肺癌发生风险的独立预测因子，且与病死率呈负相关[5]。肺气肿是指终末细支气管远端的气道弹性减退，过度膨胀、充气和肺容积增大或同时伴有气道壁破坏的病理状态。晚期糖基化终产物受体（receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）是晚期糖基化终末产物的信号传导受体，是细胞表面免疫球蛋白超家族成员之一 ，可溶性RAGE（soluble RAGE，sRAGE）是RAGE的抑制性配体，可在外周血中检测到。sRAGE与肺气肿密切相关，是目前慢阻肺生物标志物的研究热点[6]。然而临床仍缺乏早期判断慢阻肺发生肺癌风险的预测性指标，故本研究拟通过血清sRAGE、肺功能及肺高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）来联合评价慢阻肺发生非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的风险，分析血清sRAGE、肺气肿程度与慢阻肺发生NSCLC的关联性，以期早发现，早诊断及早治疗，改善慢阻肺合并NSCLC患者的预后。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取2019年1月—2021年6月就诊于宁夏回族自治区人民医院的稳定期慢阻肺合并NSCLC患者140例、慢阻肺患者137例、NSCLC患者33例。部分为回顾性病例，2021年收集的各组30例为前瞻性，均抽血备用）。慢阻肺诊断符合《2018年慢性阻塞性肺疾病全球倡议诊断及处理和预防策略》[1]，即吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<0.70。NSCLC病理学确诊：鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌等。研究获我院医学伦理学委员会批准［（2019）伦理（科研）375号］，患者均知情同意。
排除标准：① 排除慢阻肺及NSCLC以外的其他肺部疾病；② 其他部位的原发性肿瘤者；③ 既往或目前患结缔组织疾病、血液病者；④ 目前有严重感染者；⑤ 胸部HRCT图像有伪影或质量不佳者；⑥ 肺功能检测不配合者。
1.2 方法
1.2.1 肺功能检测
患者吸入支气管舒张剂（硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂，4揿400 μg）后，用德国Jaeger公司的MasterScreen肺功能仪测定FEV1、FEV1占预计值百分比（FEV1 in percent predicted values，FEV1%pred）、FVC、FEV1/FVC、残气量/肺总量比值（ratio of residual volume to total lung capacity，RV/TLC）。
1.2.2 胸部HRCT检查
患者取仰卧位行Philips Brilliance iCT256层螺旋极速CT肺扫描，于最大吸气末自胸廓入口至双侧肾上腺水平。扫描参数：管电压120 kV；管电流41～67 mA，转速0.27 s，螺距为0.68∶1，窗宽1300～1700 Hu，窗位–600～–700 HU；通过标准算法以层厚1.00 mm和4～6 s的扫描时间进行重建。
（1）肺气肿评估[6]：根据Goddard半定量CT视觉肺气肿评分：取主动脉弓上缘以上1 cm处、隆突下1 cm处、膈肌上方3 cm处划水平线，将肺分为上中下三个区域。肺气肿是在CT图像上与周围正常肺实质对比的低密度衰减区。评分：无肺气肿（0分），0～25%区域面积的肺气肿（1分），26%～50%区域面积的肺气肿（2分），50%～75%区域面积的肺气肿（3分），>75%区域面积的肺气肿（4分），即总分24分。图1显示以1例67岁男性慢阻肺患者为例进行肺气肿评分。
图1
67岁男性慢阻肺患者Goddard半定量CT肺气肿评分
a. 主动脉弓上缘1 cm处，评分6分；b. 隆突下1 cm处，评分4分；c. 膈肌上方3 cm处，评分4分。总评分为14分。
（2）肺气肿自动化分析：用Philips IntelliSpace Portal V9慢阻肺软件自动测量包括单肺、全肺肺容积（lung volume，L）和肺气肿容积 （emphysema volume，E），计算E/L值即为肺气肿指数（emphysema index，EI），其中CT测量肺容积时阈值设定为–1000 HU，测量肺气肿阈值设定为–950 HU（图2）。
图2
Philips IntelliSpace Portal V9 慢阻肺软件自动测算肺气肿程度
软件自动扫描肺组织形成三维图像，计算出肺密度在–950 HU以下的肺组织容积（E）及总肺气肿容积（L）、肺气肿指数（EI），肺气肿处以红色区域标记。a. 慢阻肺合并NSCLC患者：男，73岁，吸烟指数30包年，TNM分期为Ⅳb期，Goddard评分23分，EI值722.8；b. 慢阻肺患者：男，65岁，吸烟指数40包年，Goddard评分8分，EI值113.2；c. NSCLC患者：男，51岁，吸烟指数15包年，Goddard评分0分，EI值0.3。
1.2.3 血清sRAGE检测
入选者当日清晨空腹采肘静脉血3 mL，半小时内以1000 g离心20 min，取上清液置于–80 ℃冰箱保存。人sRAGE试剂盒购自上海江莱生物有限公司，用酶联免疫吸附法，酶标仪（Rayto RT-6100，450 nm波长）测定450 nm处各孔吸光度值，绘制标准曲线计算sRAGE（pg/mL）浓度。因空腹抽血为有创操作，存在样本采集困难、样本保存不当等问题，最终收集合格样本慢阻肺合并NSCLC 31例、慢阻肺32例、NSCLC 47例，每组随机抽取30例进行统计。
1.3 统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件。呈正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，三组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验。双变量相关分析采用Pearson相关分析，计数资料用χ2检验；偏态分布的计量资料应用Kruskal-Wallis H检验或Mann-Whitney U检验。慢阻肺合并NSCLC的危险因素应用二元多因素Logistics回归分析，对诊断效能进行受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组一般资料比较
与NSCLC组比较，慢阻肺合并NSCLC组男性为主，多为老年，吸烟指数较高，咳痰症状明显，病理分型以鳞癌为主，差异均有统计学意义（P<0.05）。慢阻肺合并NSCLC组FEV1、FEV1%pred较慢阻肺组及NSCLC组均显著降低，肺气肿Goddard评分、EI值均显著增高，差异均有统计学意义（P<0.05）。慢阻肺合并NSCLC组血清sRAGE明显低于慢阻肺组及NSCLC组，差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表1。
表1
三组间的临床资料比较［例（%）/（）］
2.2 血清sRAGE水平与患者肺功能、肺气肿Goddard评分及EI值的相关性
三组血清sRAGE水平与FEV1%pred（r=0.366，P<0.001）、FEV1/FVC（r=0.419，P<0.001）呈正相关，与Goddard评分（r=–0.710，P<0.001）、EI值（r=–0.515，P<0.001）呈负相关，sRAGE与RV/TLC无显著相关性（P>0.05）。
2.3 二元多因素logistics回归分析慢阻肺发生NSCLC的危险因素
对慢阻肺合并NSCLC组与慢阻肺组进行Logistics回归，以是否发生肺癌为因变量（0=否，1=是），将年龄、吸烟指数、EI、Goddard评分、FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC、RV/TLC及血清sRAGE值纳入回归模型，应用前进法。结果显示年龄、吸烟指数、FEV1%pred、FVC、RV/TLC、FEV1/FVC、EI、Goddard评分、血清sRAGE均与慢阻肺发生NSCLC风险相关，其中年龄、吸烟指数、EI、Goddard评分、RV/TLC与慢阻肺发生NSCLC风险呈正相关，FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC及血清sRAGE与慢阻肺发生NSCLC风险呈负相关。结果见表2。
表2
慢阻肺合并NSCLC的危险因素分析
2.4 血清sRAGE联合肺功能、肺HRCT肺气肿评分对慢阻肺合并NSCLC的诊断价值
sRAGE对慢阻肺合并NSCLC的诊断效能行ROC曲线分析，结果sRAGE单一诊断的曲线下面积（area under ROC curve，AUC）为0.990，最佳截断值391.98 pg/mL，敏感性为93.3%，特异性为89.7%。二元Logistic回归结果显示年龄、吸烟指数、EI、Goddard评分、FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC、RV/TLC及血清sRAGE值有意义（P<0.05），sRAGE联合年龄、吸烟指数、EI、Goddard评分、FEV1%pred、FVC、FEV1/FVC、RV/TLC检测AUC为1.000，敏感性为96.7% ，特异度性96.6%，约登指数为0.933。sRAGE联合肺功能检查及视觉评估肺气肿有助于提高对慢阻肺合并肺癌的诊断。结果见图3。
图3
血清sRAGE水平联合肺功能、肺HRCT对慢阻肺合并NSCLC的诊断ROC曲线分析
3 讨论
肺癌是慢阻肺最主要的合并症之一，也是导致死亡的重要疾病。本研究发现慢阻肺合并NSCLC发病以年龄大于65岁、吸烟指数高、咳嗽明显的男性居多，病理以鳞癌为主，与既往研究一致[7-8]。而三组在临床症状方面，痰中带血、咯血、胸闷、气促、喘息、胸痛、肩背疼痛等差异均无统计学意义，即慢阻肺合并NSCLC与单纯慢阻肺并无特异性症状可以识别，医患双方不易引起重视，容易临床漏诊或误诊。因此，寻找慢阻肺发生NSCLC的预测指标具有重要的临床意义。
肺气肿是慢阻肺常见表型之一，肺功能多表现为阻塞性通气功能障碍，以FEV1和一氧化碳弥散功能下降为主。研究发现FEV1≤70%时，男性患肺癌风险将增加2.23倍，女性将增加3.97倍，即使FEV1仅下降至预测值的90%，男性肺癌风险也会增加1.3倍，而女性则会增加2.64倍[9]。本研究发现慢阻肺合并NSCLC组比单纯慢阻肺及单纯肺癌组肺功能均下降，胸部HRCT评价肺气肿评分均明显增高，相关分析也显示肺功能残气比、肺气肿评分值均与慢阻肺合并NSCLC的发生相关。这些结果均提示肺功能下降、肺气肿严重程度与慢阻肺发生NSCLC密切相关。研究也证实仅视觉可见的肺气肿就可以增加肺癌发生风险[10]，EI明显增高的慢阻肺患者，其肺气肿程度重，肺癌发病率和全因死亡率升高[11-12]。
本研究发现血清sRAGE越低，肺气肿程度越严重，慢阻肺合并NSCLC组sRAGE明显低于慢阻肺组及NSCLC组，并且血清sRAGE水平与肺功能指标呈正相关，与肺气肿评分呈负相关。sRAGE联合肺功能、肺HRCT对慢阻肺合并NSCLC的诊断效能ROC曲线分析结果显示，sRAGE联合肺功能检查及肺HRCT肺气肿评分有助于提高对慢阻肺合并肺癌的诊断，同时也提示sRAGE可成为评价慢阻肺肺气肿程度的有效循环标志物，血清sRAGE与慢阻肺发生NSCLC密切相关。
因慢阻肺和肺癌有共同的遗传、环境易患因素（如氧化应激、炎性反应），故慢阻肺更易发生肺癌。吸烟等有害气体会导致机体活性氧（reactive oxygen species，ROS）的过量积累，破坏肺泡壁，引起或加重肺气肿的发生；慢阻肺相关的气道和肺实质的损害、黏液分泌改变、线粒体功能障碍和炎症可能会增强ROS积累，导致机体不能驱逐致癌物质或对受损细胞作出反应，产生的氧化应激导致不可逆的细胞和DNA损伤，从而形成肿瘤微环境，激活慢阻肺相关肿瘤发生进展的通路[13-14]。Pouwels等[15]研究发现暴露于烟雾和吸烟过程中小鼠RAGE表达明显升高，并且ROS释放增多，引起肺气肿形成及发展，提示RAGE可能是肺气肿形成的靶点。本组前期研究也发现无论在稳定期还是急性加重期的慢阻肺患者，其血清ROS水平均较健康人群升高，其中急性加重期升高更明显，氧化应激反应异常增强在慢阻肺发病中起重要作用[16-17]。研究还证实RAGE可通过氧化应激机制诱导慢阻肺发生及促进肺癌增殖、转移[18-20]。因此，RAGE、氧化应激机制可能均参与了慢阻肺和肺癌的发生发展。
综上所述，联合血清sRAGE、肺功能及肺HRCT肺气肿评分可提高对慢阻肺发生NSCLC风险的预测水平。临床上应更加重视慢阻肺患者肺气肿程度的评估，对肺气肿明显的患者应高度警惕发生肺癌的风险。定期的联合监测可以提高慢阻肺合并NSCLC的早诊断及早治疗率，改善患者的预后。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
