引用本文: 郭学群, 林洪盛. 入院血清磷酸盐水平对于ICU/RICU重症肺炎患者短期病死率的预测作用. 中国呼吸与危重监护杂志, 2023, 22(7): 486-491. doi: 10.7507/1671-6205.202306002 复制
当肺炎患者出现严重低氧血症或急性呼吸衰竭需要有创通气支持时,或出现低血压、休克或者其他器官功能障碍等循环衰竭的表现时,临床上将其判定为患有重症肺炎[1]。重症肺炎对人类健康构成全球性威胁,特别是在发展中国家。对于重症肺炎患者而言,早期识别预后不良的高危患者至关重要,可以使临床的干预更及时,也更充分[2]。多项研究证实,入院时电解质紊乱与严重感染患者的预后水平相关[3]。目前的研究多集中在钠、钾、钙等方面,血清磷酸盐(简称血磷)水平很少成为临床或者科研的重点。然而,磷酸盐参与人体的多种生理过程,并受到包括肾脏、骨骼及胃肠道等多个器官的调节[4-5]。多项研究表明入院时血磷对于严重感染的预后有着较强的预测作用,高磷血症和低磷血症均提示较差的临床结局,包括更长的住院时间,更高昂的住院费用,甚至更高的病死率[6-9]。目前,关于血磷对重症肺炎患者预后的影响尚缺乏系统的研究,因此我们开展了该项研究,以探讨入住重症监护室(intensive care unit,ICU)/呼吸重症监护室(respiratory intensive care unit,RICU)的重症肺炎患者血磷水平与短期病死率的关系。
1 资料与方法
1.1 临床资料
采用回顾性队列研究,选择2019年11月—2021年9月福建医科大学附属泉州第一医院ICU/RICU收治的重症肺炎患者纳入研究。重症肺炎的诊断符合《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》诊断标准[10]。排除标准:18岁以下;住院时间<24 h;住院期间病程记录病情无恶化,生命征平稳,但因经济及患者依从性差等原因拒绝进一步诊治并于30 d内出院;在住院前或住院后1个月内进行Ⅲ级及以上手术;既往有甲状旁腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、血液肿瘤或慢性肾脏疾病病史;妊娠状态或正处于哺乳期。住院期间,因病情变化多次转入RICU或ICU的,仅纳入第1次入住时的数据。本研究为回顾性研究,不干预患者诊疗过程,福建医科大学附属泉州市第一医院伦理委员会为研究提供了伦理豁免书。
1.2 方法
记录入住ICU/RICU重症肺炎患者的一般临床资料,包括年龄、性别、体温、脉搏、呼吸频率、血压等一般生命体征;慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心脏病、肺血栓栓塞症、间质性肺疾病等合并症;血气指标如pH值、动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)、动脉血氧分压(partial pressure of oxygen in artery,PaO2)、吸入氧浓度(fraction of inspired oxygen,FiO2)等;血常规指标如白细胞(white blood cell,WBC)、红细胞(red blood cell,RBC)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)等;血生化指标如血磷、血清钠、血清钾、血清白蛋白(albumin,Alb)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐、血尿酸、肾小球滤过率估算值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)等;凝血指标如凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、D-二聚体等;炎症标志物如C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和降钙素原(procalcitonin,PCT);肺炎严重指数(pneumonia severity index,PSI)评分、CURB65评分和序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment,SOFA)评分。如入院前24 h内有上述数据的重复记录,选取其中最接近ICU/RICU入院时间的纳入研究。记录30 d的全因死亡结局,如患者病情在30 d内恶化,抢救无效,家属因传统观念拒绝继续治疗而选择离开医院,也被视为死亡结局。
根据30 d是否死亡,将纳入患者分为生存组及非生存组。对生存组和非生存组的基线数据进行比较分析。为验证血磷是否为入住ICU/RICU重症肺炎患者短期死亡的独立危险因素,采用单变量Logistic分析模型对以上方法所得到的与短期死亡有关的变量进行分析,然后进行多因素Logistic分析以进一步排除其他变量的干扰。
为进一步比较不同血磷水平组间短期病死率和严重程度评分的差异,采用泉州市第一医院实验室参考值校准的血磷值截断点对患者进行分组:血磷水平<0.85 mmoL/L为低磷血症组,血磷水平介于0.85~1.51 mmoL/L为正常血磷组,血磷水平>1.51 mmoL/L为高磷血症组。
1.3 统计学方法
本研究采用Stata/IC 14.1软件(StataCorp,Texas,USA)进行以上统计分析。符合正态分布的连续变量数据以均数±标准差(±s)体现,并采用独立样本t检验评估亚组间各变量的差异;非正态分布的连续变量以中位数(四分位数)[M(P25,P75)]表述,采用采用Wilcoxon秩和检验进行比较;二分类变量数据以例(%)形式体现,并采用χ2检验评估亚组间各变量差异。绘制受试者操作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线,评估血磷水平对入住ICU/RICU重症肺炎患者短期病死率的预测作用。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者一般情况
如表1所示,纳入100例患者进入研究,其中生存组54例,非生存组46例。PSI评分、CURB56评分、SOFA评分、pH值、血乳酸值、血尿素氮、血尿酸、血磷、肌钙蛋白I、BNP以及是否合并肿瘤在两组患者间差异有统计学意义(P<0.05);年龄、HCO3–、血肌酐、eGFR、总蛋白有一定程度差异,但差异无统计学意义(P>0.05)。


2.2 短期死亡的独立危险因素分析
如表2所示,对上述可能与重症肺炎短期死亡有关的变量(P<0.10)进行单因素Logistic分析,结果表明pH值、血乳酸值、BUN、血肌酐、血尿酸、血磷、BNP以及是否合并肿瘤均是短期死亡的危险因素。而后将上述变量纳入多因素Logistic模型中进一步分析,结果表明在排除了其他因素的干扰后,血磷是入住ICU/RICU重症肺炎患者短期死亡的独立危险因素(P=0.04)。

2.3 各指标对短期死亡的预测作用分析
以临床上广泛认可的PSI评分做为参考,进一步评估血磷水平对重症肺炎患者临床预后的预测作用。如图1a及表3所示,ROC曲线提示血磷的曲线下面积(area under ROC curve,AUC)为0.681,达到接近PSI评分(AUC=0.687)的水平,超过CRUB65评分(AUC=0.621),但略小于SOFA评分(AUC=0.888)。ROC曲线结果提示血磷对入住ICU/RICU的重症肺炎患者短期死亡有较好的预测作用。同时,上述结果也表明SOFA评分比起其他评分系统,在短期病死率上有较强的预测作用。然后分别将血磷与PSI、CURB65、SOFA结合,通过Logistic分析模型再次绘制ROC曲线。通过比较AUC发现血磷可以增加各预后评分的预测能力。

a. 血磷、PSI、CURB65及SOFA的ROC曲线;b. 血磷、PSI及血磷合并PSI的ROC曲线;c. 血磷、CURB65及血磷合并CURB65的ROC曲线;d. 血磷、SOFA及血磷合并SOFA的ROC曲线。

2.4 血磷水平与短期病死率的关系
高磷血症组短期病死率显著高于正常血磷组(85.7%比47.3%,P=0.010);低磷血症组病死率低于正常血磷组,但差异无统计学意义(25.8%比47.3%,P=0.058),如表4所示。高磷血症组的PSI评分和SOFA评分也同样高于正常血磷组及低磷血症组,而CURB65评分差异没有统计学意义。

3 讨论
血磷是人体各种生理活动的重要组成部分,在呼吸肌收缩、神经元传递及电解质运输中均扮演重要角色,此外还是组织供氧、血浆维持和凝血因子激活的重要组成部分[5, 11]。本研究证实入院时血磷水平是入住ICU/RICU重症肺炎患者短期死亡的独立危险因素,具有接近PSI评分的良好预测效果。此外,将血磷与PSI、CURB65和SOFA联合使用,可提高这些预后评分系统的预测效果。ICU/RICU入院时合并高磷血症的重症肺炎患者的短期死亡风险和包括SOFA在内的预后评分分值明显高于ICU/RICU入院时合并低磷血症或者血磷正常的患者。这一现象在多项关于重症感染的研究中得到过证实。在1966年,乳酸性酸中毒就被证明与高磷血症相关[12]。此后,高磷血症被证明与出血性休克[13]和糖尿病酮症酸中毒[14]有关。同时,多项研究表明在入院时出现高磷血症的脓毒症和脓毒性休克患者死亡风险显著增加[15-16]。Pistolesi等[8]发现严重烧伤患者的高血磷与死亡风险呈正相关。Malinowska等[17]的一项回顾性研究发现,对新型冠状病毒感染患者而言,高于正常水平的血磷可带来2倍以上的病死率。最近的多项对随机医院人群进行的大样本研究证实,入院时的高磷血症在带来死亡风险增加的同时,也可带来更高的急性肾损伤、心血管疾病和呼吸衰竭的发生率[18-22]。
基于以上研究和一些理论分析,我们推测出高磷血症导致重症患者预后不良的三项可能原因。首先,危重患者通常伴随着严重的全身炎症反应,加速细胞凋亡导致细胞破坏,进而使磷酸盐被释放到血管中,损伤内皮细胞引起血管炎症,进而加剧全身炎症反应[22-23]。其次,高血磷可导致细胞线粒体膜电位升高,加速活性氧生成,从而引起细胞死亡[24]。最后,高磷血症患者更容易发生如心血管疾病、急性肾损伤在内的严重并发症[18, 25]。
既往多项研究表明低磷血症的危重患者比正常血磷的危重患者预后更差[7, 26]。近来研究也有着相同的结论,李世刚等[27]发现低磷血症虽然不影响ICU住院患者的短期病死率,但是对其ICU的住院时间及机械通气时间具有预测作用。鲍强等[28]证明低磷血症可能会影响机械通气患者脱机成功率和预后。这与我们的研究结果矛盾。这可能是由于样本量小,环境和患者群体的差异,或研究之间血磷水平的截止点不均匀导致,而阴性结果的研究较少被发表也可能是导致结论矛盾的原因之一。
目前评估重症肺炎预后的评分系统有很多,最常用的是CURB65评分[29]和PSI评分[30]。英国胸科学会护理标准委员会指南推荐CURB65评分用于社区获得性肺炎,将评分≥3被认为是高风险,需要进一步入住ICU诊疗[31]。与CURB65评分相比,PSI评分更详细和复杂,包括生命体征、实验室检查和影像学检查,对入院时危重患者的评估作用更强[32]。美国传染病学会/美国胸科学会指南提出,需要ICU治疗的重症肺炎患者往往患有多器官功能障碍[33]。因此,为更准确地预测预后并更系统的治疗危重患者,提供客观定量的器官功能评价指标具有重要意义,如临床上应用最广泛的SOFA评分。本研究证明SOFA评分是ICU/RICU重症肺炎患者短期病死率的最佳预测指标,其次是PSI评分和CURB65评分。因此,重症肺炎患者入住ICU/RICU时,首选SOFA评分以评估短期预后。而血磷与PSI具有相似的预测功效,这进一步说明了对重症肺炎患者即时检验血磷水平的重要性。我们相信,未来经过更系统的大样本研究和分析,将血磷纳入重症肺炎的预测评分系统是有可行的,这可能会产生更准确、带来更大临床获益的预测模型。
本研究最主要的局限性是样本量较小,数据均获取于同一中心,使得中心特定特征而产生的偏差难以被消除,影响研究的说服力。在未来还需要多中心和更大样本量的研究来验证本研究的结果。
综上所述,入院时血磷水平是入住ICU/RICU重症肺炎患者短期死亡的独立死亡危险因素,对上述患者的短期死亡具有较好的预测作用,入院时的高磷血症与较高的短期死亡风险相关。
利益冲突:本研究不涉及任何利益冲突。
当肺炎患者出现严重低氧血症或急性呼吸衰竭需要有创通气支持时,或出现低血压、休克或者其他器官功能障碍等循环衰竭的表现时,临床上将其判定为患有重症肺炎[1]。重症肺炎对人类健康构成全球性威胁,特别是在发展中国家。对于重症肺炎患者而言,早期识别预后不良的高危患者至关重要,可以使临床的干预更及时,也更充分[2]。多项研究证实,入院时电解质紊乱与严重感染患者的预后水平相关[3]。目前的研究多集中在钠、钾、钙等方面,血清磷酸盐(简称血磷)水平很少成为临床或者科研的重点。然而,磷酸盐参与人体的多种生理过程,并受到包括肾脏、骨骼及胃肠道等多个器官的调节[4-5]。多项研究表明入院时血磷对于严重感染的预后有着较强的预测作用,高磷血症和低磷血症均提示较差的临床结局,包括更长的住院时间,更高昂的住院费用,甚至更高的病死率[6-9]。目前,关于血磷对重症肺炎患者预后的影响尚缺乏系统的研究,因此我们开展了该项研究,以探讨入住重症监护室(intensive care unit,ICU)/呼吸重症监护室(respiratory intensive care unit,RICU)的重症肺炎患者血磷水平与短期病死率的关系。
1 资料与方法
1.1 临床资料
采用回顾性队列研究,选择2019年11月—2021年9月福建医科大学附属泉州第一医院ICU/RICU收治的重症肺炎患者纳入研究。重症肺炎的诊断符合《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》诊断标准[10]。排除标准:18岁以下;住院时间<24 h;住院期间病程记录病情无恶化,生命征平稳,但因经济及患者依从性差等原因拒绝进一步诊治并于30 d内出院;在住院前或住院后1个月内进行Ⅲ级及以上手术;既往有甲状旁腺功能减退、甲状旁腺功能亢进、血液肿瘤或慢性肾脏疾病病史;妊娠状态或正处于哺乳期。住院期间,因病情变化多次转入RICU或ICU的,仅纳入第1次入住时的数据。本研究为回顾性研究,不干预患者诊疗过程,福建医科大学附属泉州市第一医院伦理委员会为研究提供了伦理豁免书。
1.2 方法
记录入住ICU/RICU重症肺炎患者的一般临床资料,包括年龄、性别、体温、脉搏、呼吸频率、血压等一般生命体征;慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心脏病、肺血栓栓塞症、间质性肺疾病等合并症;血气指标如pH值、动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)、动脉血氧分压(partial pressure of oxygen in artery,PaO2)、吸入氧浓度(fraction of inspired oxygen,FiO2)等;血常规指标如白细胞(white blood cell,WBC)、红细胞(red blood cell,RBC)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)等;血生化指标如血磷、血清钠、血清钾、血清白蛋白(albumin,Alb)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐、血尿酸、肾小球滤过率估算值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)等;凝血指标如凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、D-二聚体等;炎症标志物如C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和降钙素原(procalcitonin,PCT);肺炎严重指数(pneumonia severity index,PSI)评分、CURB65评分和序贯器官衰竭评估(sequential organ failure assessment,SOFA)评分。如入院前24 h内有上述数据的重复记录,选取其中最接近ICU/RICU入院时间的纳入研究。记录30 d的全因死亡结局,如患者病情在30 d内恶化,抢救无效,家属因传统观念拒绝继续治疗而选择离开医院,也被视为死亡结局。
根据30 d是否死亡,将纳入患者分为生存组及非生存组。对生存组和非生存组的基线数据进行比较分析。为验证血磷是否为入住ICU/RICU重症肺炎患者短期死亡的独立危险因素,采用单变量Logistic分析模型对以上方法所得到的与短期死亡有关的变量进行分析,然后进行多因素Logistic分析以进一步排除其他变量的干扰。
为进一步比较不同血磷水平组间短期病死率和严重程度评分的差异,采用泉州市第一医院实验室参考值校准的血磷值截断点对患者进行分组:血磷水平<0.85 mmoL/L为低磷血症组,血磷水平介于0.85~1.51 mmoL/L为正常血磷组,血磷水平>1.51 mmoL/L为高磷血症组。
1.3 统计学方法
本研究采用Stata/IC 14.1软件(StataCorp,Texas,USA)进行以上统计分析。符合正态分布的连续变量数据以均数±标准差(±s)体现,并采用独立样本t检验评估亚组间各变量的差异;非正态分布的连续变量以中位数(四分位数)[M(P25,P75)]表述,采用采用Wilcoxon秩和检验进行比较;二分类变量数据以例(%)形式体现,并采用χ2检验评估亚组间各变量差异。绘制受试者操作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线,评估血磷水平对入住ICU/RICU重症肺炎患者短期病死率的预测作用。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者一般情况
如表1所示,纳入100例患者进入研究,其中生存组54例,非生存组46例。PSI评分、CURB56评分、SOFA评分、pH值、血乳酸值、血尿素氮、血尿酸、血磷、肌钙蛋白I、BNP以及是否合并肿瘤在两组患者间差异有统计学意义(P<0.05);年龄、HCO3–、血肌酐、eGFR、总蛋白有一定程度差异,但差异无统计学意义(P>0.05)。


2.2 短期死亡的独立危险因素分析
如表2所示,对上述可能与重症肺炎短期死亡有关的变量(P<0.10)进行单因素Logistic分析,结果表明pH值、血乳酸值、BUN、血肌酐、血尿酸、血磷、BNP以及是否合并肿瘤均是短期死亡的危险因素。而后将上述变量纳入多因素Logistic模型中进一步分析,结果表明在排除了其他因素的干扰后,血磷是入住ICU/RICU重症肺炎患者短期死亡的独立危险因素(P=0.04)。

2.3 各指标对短期死亡的预测作用分析
以临床上广泛认可的PSI评分做为参考,进一步评估血磷水平对重症肺炎患者临床预后的预测作用。如图1a及表3所示,ROC曲线提示血磷的曲线下面积(area under ROC curve,AUC)为0.681,达到接近PSI评分(AUC=0.687)的水平,超过CRUB65评分(AUC=0.621),但略小于SOFA评分(AUC=0.888)。ROC曲线结果提示血磷对入住ICU/RICU的重症肺炎患者短期死亡有较好的预测作用。同时,上述结果也表明SOFA评分比起其他评分系统,在短期病死率上有较强的预测作用。然后分别将血磷与PSI、CURB65、SOFA结合,通过Logistic分析模型再次绘制ROC曲线。通过比较AUC发现血磷可以增加各预后评分的预测能力。

a. 血磷、PSI、CURB65及SOFA的ROC曲线;b. 血磷、PSI及血磷合并PSI的ROC曲线;c. 血磷、CURB65及血磷合并CURB65的ROC曲线;d. 血磷、SOFA及血磷合并SOFA的ROC曲线。

2.4 血磷水平与短期病死率的关系
高磷血症组短期病死率显著高于正常血磷组(85.7%比47.3%,P=0.010);低磷血症组病死率低于正常血磷组,但差异无统计学意义(25.8%比47.3%,P=0.058),如表4所示。高磷血症组的PSI评分和SOFA评分也同样高于正常血磷组及低磷血症组,而CURB65评分差异没有统计学意义。

3 讨论
血磷是人体各种生理活动的重要组成部分,在呼吸肌收缩、神经元传递及电解质运输中均扮演重要角色,此外还是组织供氧、血浆维持和凝血因子激活的重要组成部分[5, 11]。本研究证实入院时血磷水平是入住ICU/RICU重症肺炎患者短期死亡的独立危险因素,具有接近PSI评分的良好预测效果。此外,将血磷与PSI、CURB65和SOFA联合使用,可提高这些预后评分系统的预测效果。ICU/RICU入院时合并高磷血症的重症肺炎患者的短期死亡风险和包括SOFA在内的预后评分分值明显高于ICU/RICU入院时合并低磷血症或者血磷正常的患者。这一现象在多项关于重症感染的研究中得到过证实。在1966年,乳酸性酸中毒就被证明与高磷血症相关[12]。此后,高磷血症被证明与出血性休克[13]和糖尿病酮症酸中毒[14]有关。同时,多项研究表明在入院时出现高磷血症的脓毒症和脓毒性休克患者死亡风险显著增加[15-16]。Pistolesi等[8]发现严重烧伤患者的高血磷与死亡风险呈正相关。Malinowska等[17]的一项回顾性研究发现,对新型冠状病毒感染患者而言,高于正常水平的血磷可带来2倍以上的病死率。最近的多项对随机医院人群进行的大样本研究证实,入院时的高磷血症在带来死亡风险增加的同时,也可带来更高的急性肾损伤、心血管疾病和呼吸衰竭的发生率[18-22]。
基于以上研究和一些理论分析,我们推测出高磷血症导致重症患者预后不良的三项可能原因。首先,危重患者通常伴随着严重的全身炎症反应,加速细胞凋亡导致细胞破坏,进而使磷酸盐被释放到血管中,损伤内皮细胞引起血管炎症,进而加剧全身炎症反应[22-23]。其次,高血磷可导致细胞线粒体膜电位升高,加速活性氧生成,从而引起细胞死亡[24]。最后,高磷血症患者更容易发生如心血管疾病、急性肾损伤在内的严重并发症[18, 25]。
既往多项研究表明低磷血症的危重患者比正常血磷的危重患者预后更差[7, 26]。近来研究也有着相同的结论,李世刚等[27]发现低磷血症虽然不影响ICU住院患者的短期病死率,但是对其ICU的住院时间及机械通气时间具有预测作用。鲍强等[28]证明低磷血症可能会影响机械通气患者脱机成功率和预后。这与我们的研究结果矛盾。这可能是由于样本量小,环境和患者群体的差异,或研究之间血磷水平的截止点不均匀导致,而阴性结果的研究较少被发表也可能是导致结论矛盾的原因之一。
目前评估重症肺炎预后的评分系统有很多,最常用的是CURB65评分[29]和PSI评分[30]。英国胸科学会护理标准委员会指南推荐CURB65评分用于社区获得性肺炎,将评分≥3被认为是高风险,需要进一步入住ICU诊疗[31]。与CURB65评分相比,PSI评分更详细和复杂,包括生命体征、实验室检查和影像学检查,对入院时危重患者的评估作用更强[32]。美国传染病学会/美国胸科学会指南提出,需要ICU治疗的重症肺炎患者往往患有多器官功能障碍[33]。因此,为更准确地预测预后并更系统的治疗危重患者,提供客观定量的器官功能评价指标具有重要意义,如临床上应用最广泛的SOFA评分。本研究证明SOFA评分是ICU/RICU重症肺炎患者短期病死率的最佳预测指标,其次是PSI评分和CURB65评分。因此,重症肺炎患者入住ICU/RICU时,首选SOFA评分以评估短期预后。而血磷与PSI具有相似的预测功效,这进一步说明了对重症肺炎患者即时检验血磷水平的重要性。我们相信,未来经过更系统的大样本研究和分析,将血磷纳入重症肺炎的预测评分系统是有可行的,这可能会产生更准确、带来更大临床获益的预测模型。
本研究最主要的局限性是样本量较小,数据均获取于同一中心,使得中心特定特征而产生的偏差难以被消除,影响研究的说服力。在未来还需要多中心和更大样本量的研究来验证本研究的结果。
综上所述,入院时血磷水平是入住ICU/RICU重症肺炎患者短期死亡的独立死亡危险因素,对上述患者的短期死亡具有较好的预测作用,入院时的高磷血症与较高的短期死亡风险相关。
利益冲突:本研究不涉及任何利益冲突。