引用本文： 何阳, 王易轩, 胡克. 治疗性间歇低氧–高氧研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2023, 22(11): 815-820. doi: 10.7507/1671-6205.202307023 复制
传统的间歇低氧（intermittent hypoxia，IH）是将受试者周期性、交替暴露于低氧和常氧的呼吸方式。间歇低氧训练在体育界较为盛行，是一种有效提高体育运动员成绩的手段[1]，也是一种预防和治疗疾病的非药物干预方法[2-3]。近年来出现了一种新的IH方式，即将传统IH中的常氧阶段以高氧替换，成为间歇低氧–高氧（intermittent hypoxia-hyperoxia，IHH）。这种干预手段在运动时进行，称之为间歇低氧–高氧训练（intermittent hypoxic-hyperoxia training，IHHT）；在静息时进行，即间歇低氧–高氧暴露（intermittent hypoxic-hyperoxia exposure，IHHE）。已证明IHH在多个方面对机体产生积极影响，能提高传统IH的效率。本文概述了IHH对人体健康的影响，以及作为一项治疗性干预措施的研究进展。
1 IH与IHH
IH可以带来有害或者有益的生物学效应，这主要取决于IH的剂量，包括低氧强度、频率、持续时间等影响因素[4]。间歇缺氧是阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）重要的病理生理过程之一，重症OSA患者睡眠过程中每小时会发生至少30次的低通气或呼吸暂停，动脉血氧饱和度（oxygen saturation in arterial blood，SaO2）可降至80%以下，这是严重的长期慢性IH，是OSA多种病理损害的原因之一[5]。研究发现，轻度低氧（吸入氧浓度为9%～16%）、低频率（每天3～15个循环）不会对人体产生损伤[6]，并且常能产生积极的生理影响[3-4]，例如，清醒时进行轻度IH，15天后可使OSA患者血压下降［IH前（142.9±8.6）mm Hg，IH后（132.0±10.7）mm Hg，P<0.001，1 mm Hg=0.133 kPa］，且下降程度较仅进行正压通气治疗的OSA患者更为明显（P<0.001）[7]。OSA和IH引起的血流动力学和通气反应是不同的。在OSA中严重的长时间呼吸暂停会导致机体出现高碳酸血症，并引起夜间血压升高。而IH会通过增加受试者的潮气量（+20%，P=0.001）进而增加每分钟通气量[8]。不同于OSA引起的高碳酸血症，IH会使机体出现急性低碳酸血症[9]。并且，潮气量的增加会降低胸内压，使头胸部的压力梯度增加，促进脑部的静脉回流来增加脑部血液灌注。对轻度认知功能障碍的患者进行IH干预，还观察到在低氧期间脑部的血管舒张[9]，脑血管的舒张和脑血流灌注的增加可促进代谢废物和过量组织液和溶质从脑实质清除，因此在认知功能受损领域中，IH作为一种安全的非药物干预手段正在被广泛研究。
合理的IH方案可将SaO2控制在适度的范围内，SaO2下降可使缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors，HIF）的水平更加稳定，而HIF是细胞在低氧环境下维持氧稳态的关键氧浓度感受器和主要调控因子[10]。研究发现，在长期低压或常压低氧训练后能激活HIF α亚单位（HIF-1α），上调红细胞生成、血管生成和各种代谢的适应性基因的表达[11]，从而增强身体机能。因此，IH是体育届常用的提升运动成绩的方法。IH也被用于疾病的防治。健康人在IH干预后，生理指标和各项测试结果都朝向有益方向改变（红细胞计数增加7.7%，P <0.05；血红蛋白计数增加14.7%，P<0.05；红细胞比容增加12.7%，P<0.05；促红细胞生成素增加65%，P<0.05）[6，12-13]。对各种疾病患者，IH也是一种有效的干预手段。糖尿病前期患者在IH暴露后，空腹血糖［IH前为（5.6±0.6）mmol/L，IH 1个月后为（5.2±0.4）mmol/L，P<0.05］和餐后两小时血糖［IH前为（7.9±1.5）mmol/L，IH 1个月后为（6.4±1.0）mmol/L，P<0.05］均有明显下降，且可持续1个月[14]。此外，IH能够增加轻度慢性阻塞性肺疾病患者的运动耐量（总运动时间+9.7%，P<0.05）；降低轻度高血压患者的平均收缩压（–15%，P<0.05）、平均舒张压（–17%，P<0.05）、夜间舒张压（–27%，P<0.005）[15]；改善老年人认知能力，简易智能评估得分由（25.7±0.4）分增加至（27.7±0.6）分，数字跨度测试得分由（24.7±1.2）分增加至（26.1±1.3）分（P<0.05）[9]；降低肥胖和超重者的体重［（–1.8±0.6）%，P<0.05］[16]。有研究者比较了IH与IHH的效果，Serebrovska等[17]对糖尿病前期患者的研究发现两种干预对糖、脂代谢和SaO2的作用相同，IHHE的优势在于复氧时间更短（IH常氧复氧5 min，IHHE高氧复氧3 min）。另一项对比性研究的对象是超重、非胰岛素依赖2型糖尿病患者，结合40 min踏车有氧锻炼，比较IHHT、持续低氧训练和假性低氧的急性作用[18]。结果发现，与假性低氧时的有氧锻炼相比，IHHT和持续低氧训练能更大程度地诱导血管内皮生长因子的上调（IHHT +30 %，持续低氧+16%，P<0.05），而IHHT与持续低氧的效果差异并不明显，但IHHT时受试者感觉更为轻松（通过Borg体力量表评估），研究者认为在IHH锻炼比在IH锻炼更加持久[18]。总之，初步研究表明，IHH条件下锻炼是一种方便、有效、要求较低的训练策略，可以达到与持续低氧或IH条件下训练同样的积极效果。
建立IH的方式通常有两种：低压低氧和常压低氧。低压低氧是通过降低大气压实现低氧，包括提高海拔高度和使用低压氧舱等方法；常压低氧主要通过氧气过滤或氮气稀释来降低吸入气中的氧浓度，可以通过常压低氧舱、低氧面罩和重复呼吸技术等方法来实现[19]。这两种建立IH的方式都能实现受试者SaO2的降低［低压低氧最低降低（4.6±1.0）%/km，常压低氧最少降低（5.0±1.8）%/km）］[20]。对比低压低氧，常压低氧更加方便、高效和经济，因此广泛应用于IH和IHH。建立常压低氧-高氧方式常通过面罩调节吸入氧浓度，使受试者交替吸入低浓度氧气（10%～14%）和高浓度氧气（30%～40%）的混合气体，低氧时间和高氧时间分别为2～7 min和1~5 min，如此交替循环4～8次，总时间为30～50 min。每周进行2~5次IHH干预，持续3~6周。对已发表研究进行分析，发现其中8项研究在正式IHH前先测试受试者对低氧刺激的反应，并根据受试者的心率和SaO2来个性化制定IHH方案[21-28]；另5项研究则使用固定参数进行IHH[17-18，29-31]。
2 IHH对机体功能的影响
2.1 对认知功能的影响
在神经系统疾病方面，IHH主要应用于轻度认知功能障碍患者。不同的研究表明，无论是间歇低氧-常氧或低氧-高氧对神经认知功能均有益处，可以作为一种治疗方式用以保护或增强大脑功能，延缓与年龄或疾病相关的认知障碍发生和进展，如轻度认知障碍或痴呆症[9，32-33]。将IHET与多模式训练（multimodal training programs，MTP）结合，与仅接受后者的老年患者相比，接受IHHT老年患者的整体认知功能得到改善，体现在痴呆症检测测试DemTect［（6.9 ±6.1）分至（8.4 ± 6.2）分，P <0.05］和画钟测试（+28%，P<0.005）[23]。与单纯接受MTP患者相比，联合IHHT的痴呆症患者的认知功能改善更明显［DemTect：IHHT +MTP后（14.2±3.7）分，MTP后（11.3±3.6）分，P<0.05；画钟测试：IHHT +MTP后（8.4±3.0）分，MTP后（6.8±2.6）分，P<0.05）］[29]。
另有研究发现，轻度认知功能障碍老年人在接受IHHE 3周后，整体认知功能增加［IHHE前、后蒙特利尔认知测试分别为（19.6±1.6）%、（22.1±1.7）%，P<0.05］，而对照组认知测试结果无显著变化[30]。该研究还发现，3周IHHE干预后，轻度认知障碍患者外周血中神经保护蛋白即淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）增加，其中APP130在IHHE前为0.4±0.1，IHHE 1天后为0.7±0.1，1个月后为0.6±0.1，均P<0.05；APP110在IHHE前为0.6±0.1，IHHE 1天后为0.7±0.1，1个月后为0.8±0.1，均P<0.05；同时，阿尔茨海默病循环生物标志物均减少，包括β淀粉样蛋白、中性粒细胞胞外诱捕网和β淀粉样前体蛋白裂解酶1等。由于中性粒细胞胞外诱捕网形成和β淀粉样蛋白积累被认为参与了阿尔茨海默病的发病机制，因此IHHE可能为该疾病提供了一种减缓认知衰退的干预措施[34]。随后的研究发现，IHHE能上调部分炎症标志物（如高迁移率族蛋白1、生长分化因子15、基质金属蛋白酶2和9）的循环水平，这可能是细胞适应性重编程的潜在触发因素，从而在阿尔兹海默病进展过程中对认知功能障碍和神经病理改变产生有益性效果[31]。因此，IHHE可能改善认知功能，但仍需要得到更多良好对照的研究证实。
2.2 对心血管功能的影响
2.2.1 对运动耐量的影响
多项研究比较了IHHE干预前后的心肺功能试验，以评价运动耐量[25-28]。接受IHHE的患者在干预结束或1个月随访时的运动耐量增加（按照Bruce或改良Bruce方案达最大运动量的时间为评估标准），而对照组无显著改善[26-28]。5周的IHHE后，受试者的峰值耗氧量较前有显著改善，包括老年冠心病患者［IHHE前（14.3±4.2）mL·min–1·kg–1，IHHE 1天后（16.1±4.2）mL·min–1·kg–1，+12.6%，P<0.05］[26]以及心内科门诊患者［IHHE前（13.9±2.5）mL·min–1·kg–1，IHHE 1天后（19.9±6.1）mL·min–1·kg–1，+43.2%，P<0.05］[25]。在Glazachev等[27]和Syrkin等[28]的研究中，3周IHHE能增加冠心病患者的峰值耗氧量，明显高于接受假IHHE的患者［IHHE组（16.9±1.4）mL·min–1·kg–1，对照组（12.0±6.3）mL·min–1·kg–1）[27]。这些结果提示IHHE可能对心血管疾病患者的心肺功能及运动耐量有积极影响，特别是冠心病患者。体能的改善可以用心血管和肌肉对IHHE的特定适应来解释，例如，对炎症反应、血管生成的调节和改善糖酵解、葡萄糖运输、血管扩张、线粒体功能等。此四项研究[25-28]还提示，IHHE是一种能使心血管疾病患者峰值氧耗量显著增加的有效干预措施，增值可以达12.6%～43.2%（1.8～6.0 mL·min–1·kg–1）。一般来说，峰值耗氧量增加3.5 mL·min–1·kg–1以上的干预手段即可认为对心脏康复有作用。此外，研究表明心力衰竭患者峰值耗氧量每增加6%，全因病死率和住院率下降5%[35]。因此，IHHE干预后的峰值耗氧量增加有着重要临床意义。
此外，IHHE能够在一定程度上改善冠心病患者的生活质量[26-28]。接受IHHE治疗的患者因心绞痛而停止活动的次数减少（IHHE前12次，IHHE干预结束后6次，1个月随访时3次，P<0.05）[26]。同时，IHHE干预后的西雅图心绞痛量表（Seattle Angina Questionnaire，SAQ）中的心绞痛稳定量表评分在IHHE前为56.5±27.4，IHHE 1天后为78.3±23.3，P=0.001；心绞痛发作频率量表评分也得到改善，在IHHE前为59.6±27.7，IHHE 1天后为81.1±17.9，P=0.00004；并且，IHHE前后医院抑郁量表评分、焦虑量表评分比较也明显下降，前者分别为6.5±2.9、5.1±2.8（P=0.02），后者分别为8.6±2.3、6.2±3.1（P=0.02）[28]。因此，作为一项安全的非药物治疗手段，IHHE对不能运动的老年人，可能是一种有效康复手段。
2.2.2 对血压和心率的影响
研究发现，与基线相比，冠心病患者接受5周IHHE干预后，静息收缩压［IHHE前（151±19）mm Hg，IHHE 1天后（130±13）mm Hg，P<0.05］、舒张压［IHHE前（85±11）mm Hg，IHHE 1天后（73±7）mm Hg，P<0.05］以及心率［IHHE前（71.5±11.4）次/min，IHHE 1天后（67.7±8.3）次/min，P<0.05］均明显下降[26]；而且，干预5周后的左心室射血分数高于基线水平［IHHE前（14.3±4.2）%，IHHE 1天后（16.1±4.2）%，P<0.05］，不过，与8周标准康复治疗和3周假IHHE相比，左心室射血分数的组间差异并不明显［IHHE组（62.6±5.5）%，对照组（62.2±7.2）%，P>0.05］[26]。此外，探讨IHHE对心血管疾病相关危险因素影响的研究发现，与基线相比，IHHE结合有氧运动对比单纯有氧运动能够更显著得降低收缩压（IHHE结合有氧运动组8.9 mm Hg，对照组1.4 mm Hg，P<0.05），但舒张压和心率无显著变化[22]。心血管病门诊患者在接受5周IHHE干预后，没有观察到静息收缩压、舒张压以及心率有统计学意义的改变[25]。
适度低氧具有一定降压作用，可能机制包括血管适应性变化（血管生成和内皮依赖性血管扩张）和自主神经系统适应性变化（交感神经活性降低）[36]。生理学研究发现，机体急性暴露于低氧环境导致血流增加，而血流增加伴随着较高内皮剪切应力，进而增加内皮依赖性一氧化氮的产生[37]；一氧化氮引起血管扩张，降低总外周阻力，从而引起血压下降[38]。此外，缺氧产生的HIF-1α通过上调相关因子的转录基因而参与降压机制，如促血管扩张的一氧化氮合成酶和促血管生成的血管内皮生长因子等。研究发现IHHT可使收缩压下降2.9%～13.9%、舒张压下降9.0%～14.0%[25，29]。荟萃分析结果显示，收缩压每降低10 mm Hg或舒张压每降低5 mm Hg，可使主要心血管事件风险降低20%，心血管疾病患病风险减少17%～40%，全因死亡率降低13%[39]。事实上，即使收缩压仅下降2 mm Hg，即可使成年人中风病死率降低10%，心血管疾病病死率降低约7%[40]。无论患有还是未患有心血管疾病的老年患者，IHHE均可降低其收缩压和舒张压[22]。对这一人群，IHHE或许是一种降低全身血压的有效策略，这一降压作用对于预防心血管疾病的发生或加重，促进健康生活具有实际意义。心率变异率可间接反映自主神经系统的变化，研究发现机体在接受轻度间歇低氧后，可导致交感神经活动降低和迷走神经活动增强[7，41]，从而导致心率下降[41]。
2.3 对血脂的影响
机体血脂谱如总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和甘油三酯水平等，是评估和管理健康相关危险因素的重要指标，对心血管疾病预防、进展和预后判断具有重要的意义。研究观察到冠心病患者在进行IHHE后总胆固醇水平下降［IHHE前（5.6±1.4）mmol/L，IHHE 1天后（5.1±1.2）mmol/L，P<0.05，IHHE 1个月后（5.5±1.4）mmol/L，P<0.05］[26]，而LDL-C低于基线水平［IHHE前（3.5±1.2）mmol/L，IHHE 1天后（3.2±0.9）mmol/L，P<0.05，IHHE 1个月后（2.6±1.3）mmol/L，P<0.05］以及对照组水平［干预后IHHE组（3.2±0.9）mmol/L，对照组（3.6±0.8）mmol/L，P<0.05］。与8周标准康复治疗和3周假IHHE患者相比，5周以上IHHE患者的动脉粥样硬化指数［（总胆固醇-HDL-C）÷HDL–C］也有明显降低（IHHE前4.7±1.8，IHHE 1天后3.4±1.3，P<0.05，IHHE 1个月后3.5±1.5，P<0.05）。有4项研究发现IHHE后患者的总胆固醇水平显著降低[17，24，26-27]，而另两项研究中保持不变[21-22]，仅Glazachev等[26]的研究发现IHHE组患者干预后总胆固醇（5.1±1.2）mmol/L，对照组患者为（5.5±0.9）mmol/L，在两组之间存在显著差异（P<0.05）。且该研究观察动脉粥样硬化指数发现，对比标准康复治疗的对照组患者（3.6±1.1），IHHE组患者的水平（3.4±1.1，P<0.05）显著降低[26]。其他研究中的这些参数没有显著变化[17，21]。对糖尿病前期患者进行IHHE干预后，可以观察到总胆固醇水平降低［基线水平为（6.3±1.1）mmol/L，IHHE结束后为（5.7±1.0）mmol/L，P<0.05］，以及LDL-C的降低，并且LDL-C改善效果在IHHE干预结束后至少持续1个月［基线水平为（4.2±1.3）mmol/L，IHHE结束后为（3.5±1.0）mmol/L，P<0.05，IHHE结束1个月时为（3.5±1.3）mmol/L，P<0.05），该研究中IHHE对LDL-C的影响具有时间效应[17]。总之，IHHE对血脂的影响尚需要进一步探讨和验证。
有两项研究探讨了IHHE对代谢综合征的作用[21，24]。一项研究结果显示，总胆固醇［IHHE前（6.0±1.3）mmol/L，IHHE 1天后（5.1±1.3）mmol/L，P=0.036］和LDL-C［IHHE前（3.8±1.2）mmol/L，IHHE 1天后（3.0±1.2）mmol/L，P=0.034］水平降低[24]。但另一项研究并没有观察到这一变化，并且HDL-C水平也保持不变[21]。不过，两项研究均发现，与假IHHE组相比，代谢综合征患者在IHHE干预3周后的体重指数、腰围和臀围以及炎症标志物均有不同程度的降低[21，24]。Bestavashvili等[24]还观察到患者肝功能能的改善，以肝组织弹性测试评估肝纤维化程度降低了（6.4±12.6）kPa、肝脂肪变性分期降低1.0±1.0、谷丙转氨酶降低（8.3±14.6）U/L、天冬氨酸转氨酶降低（4.5±12.1）U/L，以及左右心踝血管指数分别降低0.5±0.4和0.5±0.3，这些指标在干预前后的变化程度在IHHE组和对照组之间有明显差异（P<0.001）。因此，现有的研究结果提示IHHE可作为代谢综合征患者动脉粥样硬化和肥胖等的治疗措施以及二级预防干预手段，也是一项改善代谢综合征患者动脉硬化、血脂和肝功能异常的辅助治疗方法。机制上，低氧可通过调节食欲相关转录因子（如酰化胃生长素）[42]以及糖脂代谢的转录因子（如PGC-1α）[43]而对血脂水平产生积极影响。
2.4 对糖代谢的影响
接受3周IHHE干预的糖尿病前期患者[17]，空腹血糖基线水平为（6.3±0.5）mmol/L，在干预结束后下降至（5.8±0.7）mmol/L，在干预结束1个月后随访时下降为（5.3±0.8）mmol/L；餐后2 h血糖基线水平为（7.9±0.9）mmol/L，干预结束时下降为（6.8±1.0）mmol/L，1个月后下降为（6.4±1.3）mmol/L，表示糖尿病前期患者的血糖指标在进行IHHE后可以得到显著改善（P<0.05），且降糖效果至少能够持续1个月（P<0.05），并且该研究的结果也显示患者血脂水平有不同的好转[17]。
诸多研究结果表明，单纯或与运动相结合的长时间或短时间的间歇低氧均可改善2型糖尿病、代谢综合征、超重或肥胖患者的葡萄糖摄取和胰岛素敏感性[44-45]，而且这些改善作用可以持续到IH结束之后的一段时间。超重或肥胖者每天接受间歇低氧暴露（2 h低氧，吸入气氧浓度15%，间隔1 h常氧，连续3个周期），共7天，结果发现轻度的间歇缺氧虽然没有改善受试者的空腹血糖和餐后2 h血糖，但增加了肌管中非胰岛素依赖性葡萄糖摄取量，这主要是通过一磷酸腺苷活化蛋白激酶依赖途径起作用，而脂肪细胞中没有观察到非胰岛素依赖性葡萄糖摄取量的增加[46]。有两项研究探讨了IHHE干预前后空腹血糖的变化[17，27]。Serebrovska等[17]发现，糖尿病前期患者在经过为期3周、每周5次的IHHE干预后，空腹血糖和餐后2 h血糖浓度均有所下降，且1个月随访时的血糖水平改善仍然存在。尽管IHHE与IH暴露两者之间的效果比较无明显差异，但由于复氧期更短，IHHE的效率更高（IHHE为3 min，IH暴露为5 min）。此外，尚有研究表明，即使常氧复氧期只有3 min，IH暴露也可有效改善心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病患者的体能（即峰值氧耗和峰值功率），并降低高血压患者的血压[15]。因此，IH暴露/训练可能是一种有效改善葡萄糖代谢的非药物干预策略，但需要进一步研究IHHE/IHHT与常氧期更短的IH暴露/训练对葡萄糖代谢的影响。
3 小结和展望
综上所述，IHHE作为一种非药物干预策略，可以改善患有心血管–代谢性疾病或老年神经系统疾病患者的峰值氧耗、运动耐量和认知功能，降低心脏–代谢性危险因素，特别是血糖水平、收缩压和舒张压。但仍需要更多高质量随机对照性研究，以详细探讨个体化低氧剂量和特定人群的疾病表型，并得出IHHE用于治疗或临床实践的可靠结论。有关IHHE对血脂的影响，仍需进一步研究。将来应重点关注IHHE对健康相关结局的长期影响，以及机体为适应IHHE和IHHT而发生的细胞/分子变化等机制。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
传统的间歇低氧（intermittent hypoxia，IH）是将受试者周期性、交替暴露于低氧和常氧的呼吸方式。间歇低氧训练在体育界较为盛行，是一种有效提高体育运动员成绩的手段[1]，也是一种预防和治疗疾病的非药物干预方法[2-3]。近年来出现了一种新的IH方式，即将传统IH中的常氧阶段以高氧替换，成为间歇低氧–高氧（intermittent hypoxia-hyperoxia，IHH）。这种干预手段在运动时进行，称之为间歇低氧–高氧训练（intermittent hypoxic-hyperoxia training，IHHT）；在静息时进行，即间歇低氧–高氧暴露（intermittent hypoxic-hyperoxia exposure，IHHE）。已证明IHH在多个方面对机体产生积极影响，能提高传统IH的效率。本文概述了IHH对人体健康的影响，以及作为一项治疗性干预措施的研究进展。
1 IH与IHH
IH可以带来有害或者有益的生物学效应，这主要取决于IH的剂量，包括低氧强度、频率、持续时间等影响因素[4]。间歇缺氧是阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）重要的病理生理过程之一，重症OSA患者睡眠过程中每小时会发生至少30次的低通气或呼吸暂停，动脉血氧饱和度（oxygen saturation in arterial blood，SaO2）可降至80%以下，这是严重的长期慢性IH，是OSA多种病理损害的原因之一[5]。研究发现，轻度低氧（吸入氧浓度为9%～16%）、低频率（每天3～15个循环）不会对人体产生损伤[6]，并且常能产生积极的生理影响[3-4]，例如，清醒时进行轻度IH，15天后可使OSA患者血压下降［IH前（142.9±8.6）mm Hg，IH后（132.0±10.7）mm Hg，P<0.001，1 mm Hg=0.133 kPa］，且下降程度较仅进行正压通气治疗的OSA患者更为明显（P<0.001）[7]。OSA和IH引起的血流动力学和通气反应是不同的。在OSA中严重的长时间呼吸暂停会导致机体出现高碳酸血症，并引起夜间血压升高。而IH会通过增加受试者的潮气量（+20%，P=0.001）进而增加每分钟通气量[8]。不同于OSA引起的高碳酸血症，IH会使机体出现急性低碳酸血症[9]。并且，潮气量的增加会降低胸内压，使头胸部的压力梯度增加，促进脑部的静脉回流来增加脑部血液灌注。对轻度认知功能障碍的患者进行IH干预，还观察到在低氧期间脑部的血管舒张[9]，脑血管的舒张和脑血流灌注的增加可促进代谢废物和过量组织液和溶质从脑实质清除，因此在认知功能受损领域中，IH作为一种安全的非药物干预手段正在被广泛研究。
合理的IH方案可将SaO2控制在适度的范围内，SaO2下降可使缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors，HIF）的水平更加稳定，而HIF是细胞在低氧环境下维持氧稳态的关键氧浓度感受器和主要调控因子[10]。研究发现，在长期低压或常压低氧训练后能激活HIF α亚单位（HIF-1α），上调红细胞生成、血管生成和各种代谢的适应性基因的表达[11]，从而增强身体机能。因此，IH是体育届常用的提升运动成绩的方法。IH也被用于疾病的防治。健康人在IH干预后，生理指标和各项测试结果都朝向有益方向改变（红细胞计数增加7.7%，P <0.05；血红蛋白计数增加14.7%，P<0.05；红细胞比容增加12.7%，P<0.05；促红细胞生成素增加65%，P<0.05）[6，12-13]。对各种疾病患者，IH也是一种有效的干预手段。糖尿病前期患者在IH暴露后，空腹血糖［IH前为（5.6±0.6）mmol/L，IH 1个月后为（5.2±0.4）mmol/L，P<0.05］和餐后两小时血糖［IH前为（7.9±1.5）mmol/L，IH 1个月后为（6.4±1.0）mmol/L，P<0.05］均有明显下降，且可持续1个月[14]。此外，IH能够增加轻度慢性阻塞性肺疾病患者的运动耐量（总运动时间+9.7%，P<0.05）；降低轻度高血压患者的平均收缩压（–15%，P<0.05）、平均舒张压（–17%，P<0.05）、夜间舒张压（–27%，P<0.005）[15]；改善老年人认知能力，简易智能评估得分由（25.7±0.4）分增加至（27.7±0.6）分，数字跨度测试得分由（24.7±1.2）分增加至（26.1±1.3）分（P<0.05）[9]；降低肥胖和超重者的体重［（–1.8±0.6）%，P<0.05］[16]。有研究者比较了IH与IHH的效果，Serebrovska等[17]对糖尿病前期患者的研究发现两种干预对糖、脂代谢和SaO2的作用相同，IHHE的优势在于复氧时间更短（IH常氧复氧5 min，IHHE高氧复氧3 min）。另一项对比性研究的对象是超重、非胰岛素依赖2型糖尿病患者，结合40 min踏车有氧锻炼，比较IHHT、持续低氧训练和假性低氧的急性作用[18]。结果发现，与假性低氧时的有氧锻炼相比，IHHT和持续低氧训练能更大程度地诱导血管内皮生长因子的上调（IHHT +30 %，持续低氧+16%，P<0.05），而IHHT与持续低氧的效果差异并不明显，但IHHT时受试者感觉更为轻松（通过Borg体力量表评估），研究者认为在IHH锻炼比在IH锻炼更加持久[18]。总之，初步研究表明，IHH条件下锻炼是一种方便、有效、要求较低的训练策略，可以达到与持续低氧或IH条件下训练同样的积极效果。
建立IH的方式通常有两种：低压低氧和常压低氧。低压低氧是通过降低大气压实现低氧，包括提高海拔高度和使用低压氧舱等方法；常压低氧主要通过氧气过滤或氮气稀释来降低吸入气中的氧浓度，可以通过常压低氧舱、低氧面罩和重复呼吸技术等方法来实现[19]。这两种建立IH的方式都能实现受试者SaO2的降低［低压低氧最低降低（4.6±1.0）%/km，常压低氧最少降低（5.0±1.8）%/km）］[20]。对比低压低氧，常压低氧更加方便、高效和经济，因此广泛应用于IH和IHH。建立常压低氧-高氧方式常通过面罩调节吸入氧浓度，使受试者交替吸入低浓度氧气（10%～14%）和高浓度氧气（30%～40%）的混合气体，低氧时间和高氧时间分别为2～7 min和1~5 min，如此交替循环4～8次，总时间为30～50 min。每周进行2~5次IHH干预，持续3~6周。对已发表研究进行分析，发现其中8项研究在正式IHH前先测试受试者对低氧刺激的反应，并根据受试者的心率和SaO2来个性化制定IHH方案[21-28]；另5项研究则使用固定参数进行IHH[17-18，29-31]。
2 IHH对机体功能的影响
2.1 对认知功能的影响
在神经系统疾病方面，IHH主要应用于轻度认知功能障碍患者。不同的研究表明，无论是间歇低氧-常氧或低氧-高氧对神经认知功能均有益处，可以作为一种治疗方式用以保护或增强大脑功能，延缓与年龄或疾病相关的认知障碍发生和进展，如轻度认知障碍或痴呆症[9，32-33]。将IHET与多模式训练（multimodal training programs，MTP）结合，与仅接受后者的老年患者相比，接受IHHT老年患者的整体认知功能得到改善，体现在痴呆症检测测试DemTect［（6.9 ±6.1）分至（8.4 ± 6.2）分，P <0.05］和画钟测试（+28%，P<0.005）[23]。与单纯接受MTP患者相比，联合IHHT的痴呆症患者的认知功能改善更明显［DemTect：IHHT +MTP后（14.2±3.7）分，MTP后（11.3±3.6）分，P<0.05；画钟测试：IHHT +MTP后（8.4±3.0）分，MTP后（6.8±2.6）分，P<0.05）］[29]。
另有研究发现，轻度认知功能障碍老年人在接受IHHE 3周后，整体认知功能增加［IHHE前、后蒙特利尔认知测试分别为（19.6±1.6）%、（22.1±1.7）%，P<0.05］，而对照组认知测试结果无显著变化[30]。该研究还发现，3周IHHE干预后，轻度认知障碍患者外周血中神经保护蛋白即淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）增加，其中APP130在IHHE前为0.4±0.1，IHHE 1天后为0.7±0.1，1个月后为0.6±0.1，均P<0.05；APP110在IHHE前为0.6±0.1，IHHE 1天后为0.7±0.1，1个月后为0.8±0.1，均P<0.05；同时，阿尔茨海默病循环生物标志物均减少，包括β淀粉样蛋白、中性粒细胞胞外诱捕网和β淀粉样前体蛋白裂解酶1等。由于中性粒细胞胞外诱捕网形成和β淀粉样蛋白积累被认为参与了阿尔茨海默病的发病机制，因此IHHE可能为该疾病提供了一种减缓认知衰退的干预措施[34]。随后的研究发现，IHHE能上调部分炎症标志物（如高迁移率族蛋白1、生长分化因子15、基质金属蛋白酶2和9）的循环水平，这可能是细胞适应性重编程的潜在触发因素，从而在阿尔兹海默病进展过程中对认知功能障碍和神经病理改变产生有益性效果[31]。因此，IHHE可能改善认知功能，但仍需要得到更多良好对照的研究证实。
2.2 对心血管功能的影响
2.2.1 对运动耐量的影响
多项研究比较了IHHE干预前后的心肺功能试验，以评价运动耐量[25-28]。接受IHHE的患者在干预结束或1个月随访时的运动耐量增加（按照Bruce或改良Bruce方案达最大运动量的时间为评估标准），而对照组无显著改善[26-28]。5周的IHHE后，受试者的峰值耗氧量较前有显著改善，包括老年冠心病患者［IHHE前（14.3±4.2）mL·min–1·kg–1，IHHE 1天后（16.1±4.2）mL·min–1·kg–1，+12.6%，P<0.05］[26]以及心内科门诊患者［IHHE前（13.9±2.5）mL·min–1·kg–1，IHHE 1天后（19.9±6.1）mL·min–1·kg–1，+43.2%，P<0.05］[25]。在Glazachev等[27]和Syrkin等[28]的研究中，3周IHHE能增加冠心病患者的峰值耗氧量，明显高于接受假IHHE的患者［IHHE组（16.9±1.4）mL·min–1·kg–1，对照组（12.0±6.3）mL·min–1·kg–1）[27]。这些结果提示IHHE可能对心血管疾病患者的心肺功能及运动耐量有积极影响，特别是冠心病患者。体能的改善可以用心血管和肌肉对IHHE的特定适应来解释，例如，对炎症反应、血管生成的调节和改善糖酵解、葡萄糖运输、血管扩张、线粒体功能等。此四项研究[25-28]还提示，IHHE是一种能使心血管疾病患者峰值氧耗量显著增加的有效干预措施，增值可以达12.6%～43.2%（1.8～6.0 mL·min–1·kg–1）。一般来说，峰值耗氧量增加3.5 mL·min–1·kg–1以上的干预手段即可认为对心脏康复有作用。此外，研究表明心力衰竭患者峰值耗氧量每增加6%，全因病死率和住院率下降5%[35]。因此，IHHE干预后的峰值耗氧量增加有着重要临床意义。
此外，IHHE能够在一定程度上改善冠心病患者的生活质量[26-28]。接受IHHE治疗的患者因心绞痛而停止活动的次数减少（IHHE前12次，IHHE干预结束后6次，1个月随访时3次，P<0.05）[26]。同时，IHHE干预后的西雅图心绞痛量表（Seattle Angina Questionnaire，SAQ）中的心绞痛稳定量表评分在IHHE前为56.5±27.4，IHHE 1天后为78.3±23.3，P=0.001；心绞痛发作频率量表评分也得到改善，在IHHE前为59.6±27.7，IHHE 1天后为81.1±17.9，P=0.00004；并且，IHHE前后医院抑郁量表评分、焦虑量表评分比较也明显下降，前者分别为6.5±2.9、5.1±2.8（P=0.02），后者分别为8.6±2.3、6.2±3.1（P=0.02）[28]。因此，作为一项安全的非药物治疗手段，IHHE对不能运动的老年人，可能是一种有效康复手段。
2.2.2 对血压和心率的影响
研究发现，与基线相比，冠心病患者接受5周IHHE干预后，静息收缩压［IHHE前（151±19）mm Hg，IHHE 1天后（130±13）mm Hg，P<0.05］、舒张压［IHHE前（85±11）mm Hg，IHHE 1天后（73±7）mm Hg，P<0.05］以及心率［IHHE前（71.5±11.4）次/min，IHHE 1天后（67.7±8.3）次/min，P<0.05］均明显下降[26]；而且，干预5周后的左心室射血分数高于基线水平［IHHE前（14.3±4.2）%，IHHE 1天后（16.1±4.2）%，P<0.05］，不过，与8周标准康复治疗和3周假IHHE相比，左心室射血分数的组间差异并不明显［IHHE组（62.6±5.5）%，对照组（62.2±7.2）%，P>0.05］[26]。此外，探讨IHHE对心血管疾病相关危险因素影响的研究发现，与基线相比，IHHE结合有氧运动对比单纯有氧运动能够更显著得降低收缩压（IHHE结合有氧运动组8.9 mm Hg，对照组1.4 mm Hg，P<0.05），但舒张压和心率无显著变化[22]。心血管病门诊患者在接受5周IHHE干预后，没有观察到静息收缩压、舒张压以及心率有统计学意义的改变[25]。
适度低氧具有一定降压作用，可能机制包括血管适应性变化（血管生成和内皮依赖性血管扩张）和自主神经系统适应性变化（交感神经活性降低）[36]。生理学研究发现，机体急性暴露于低氧环境导致血流增加，而血流增加伴随着较高内皮剪切应力，进而增加内皮依赖性一氧化氮的产生[37]；一氧化氮引起血管扩张，降低总外周阻力，从而引起血压下降[38]。此外，缺氧产生的HIF-1α通过上调相关因子的转录基因而参与降压机制，如促血管扩张的一氧化氮合成酶和促血管生成的血管内皮生长因子等。研究发现IHHT可使收缩压下降2.9%～13.9%、舒张压下降9.0%～14.0%[25，29]。荟萃分析结果显示，收缩压每降低10 mm Hg或舒张压每降低5 mm Hg，可使主要心血管事件风险降低20%，心血管疾病患病风险减少17%～40%，全因死亡率降低13%[39]。事实上，即使收缩压仅下降2 mm Hg，即可使成年人中风病死率降低10%，心血管疾病病死率降低约7%[40]。无论患有还是未患有心血管疾病的老年患者，IHHE均可降低其收缩压和舒张压[22]。对这一人群，IHHE或许是一种降低全身血压的有效策略，这一降压作用对于预防心血管疾病的发生或加重，促进健康生活具有实际意义。心率变异率可间接反映自主神经系统的变化，研究发现机体在接受轻度间歇低氧后，可导致交感神经活动降低和迷走神经活动增强[7，41]，从而导致心率下降[41]。
2.3 对血脂的影响
机体血脂谱如总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和甘油三酯水平等，是评估和管理健康相关危险因素的重要指标，对心血管疾病预防、进展和预后判断具有重要的意义。研究观察到冠心病患者在进行IHHE后总胆固醇水平下降［IHHE前（5.6±1.4）mmol/L，IHHE 1天后（5.1±1.2）mmol/L，P<0.05，IHHE 1个月后（5.5±1.4）mmol/L，P<0.05］[26]，而LDL-C低于基线水平［IHHE前（3.5±1.2）mmol/L，IHHE 1天后（3.2±0.9）mmol/L，P<0.05，IHHE 1个月后（2.6±1.3）mmol/L，P<0.05］以及对照组水平［干预后IHHE组（3.2±0.9）mmol/L，对照组（3.6±0.8）mmol/L，P<0.05］。与8周标准康复治疗和3周假IHHE患者相比，5周以上IHHE患者的动脉粥样硬化指数［（总胆固醇-HDL-C）÷HDL–C］也有明显降低（IHHE前4.7±1.8，IHHE 1天后3.4±1.3，P<0.05，IHHE 1个月后3.5±1.5，P<0.05）。有4项研究发现IHHE后患者的总胆固醇水平显著降低[17，24，26-27]，而另两项研究中保持不变[21-22]，仅Glazachev等[26]的研究发现IHHE组患者干预后总胆固醇（5.1±1.2）mmol/L，对照组患者为（5.5±0.9）mmol/L，在两组之间存在显著差异（P<0.05）。且该研究观察动脉粥样硬化指数发现，对比标准康复治疗的对照组患者（3.6±1.1），IHHE组患者的水平（3.4±1.1，P<0.05）显著降低[26]。其他研究中的这些参数没有显著变化[17，21]。对糖尿病前期患者进行IHHE干预后，可以观察到总胆固醇水平降低［基线水平为（6.3±1.1）mmol/L，IHHE结束后为（5.7±1.0）mmol/L，P<0.05］，以及LDL-C的降低，并且LDL-C改善效果在IHHE干预结束后至少持续1个月［基线水平为（4.2±1.3）mmol/L，IHHE结束后为（3.5±1.0）mmol/L，P<0.05，IHHE结束1个月时为（3.5±1.3）mmol/L，P<0.05），该研究中IHHE对LDL-C的影响具有时间效应[17]。总之，IHHE对血脂的影响尚需要进一步探讨和验证。
有两项研究探讨了IHHE对代谢综合征的作用[21，24]。一项研究结果显示，总胆固醇［IHHE前（6.0±1.3）mmol/L，IHHE 1天后（5.1±1.3）mmol/L，P=0.036］和LDL-C［IHHE前（3.8±1.2）mmol/L，IHHE 1天后（3.0±1.2）mmol/L，P=0.034］水平降低[24]。但另一项研究并没有观察到这一变化，并且HDL-C水平也保持不变[21]。不过，两项研究均发现，与假IHHE组相比，代谢综合征患者在IHHE干预3周后的体重指数、腰围和臀围以及炎症标志物均有不同程度的降低[21，24]。Bestavashvili等[24]还观察到患者肝功能能的改善，以肝组织弹性测试评估肝纤维化程度降低了（6.4±12.6）kPa、肝脂肪变性分期降低1.0±1.0、谷丙转氨酶降低（8.3±14.6）U/L、天冬氨酸转氨酶降低（4.5±12.1）U/L，以及左右心踝血管指数分别降低0.5±0.4和0.5±0.3，这些指标在干预前后的变化程度在IHHE组和对照组之间有明显差异（P<0.001）。因此，现有的研究结果提示IHHE可作为代谢综合征患者动脉粥样硬化和肥胖等的治疗措施以及二级预防干预手段，也是一项改善代谢综合征患者动脉硬化、血脂和肝功能异常的辅助治疗方法。机制上，低氧可通过调节食欲相关转录因子（如酰化胃生长素）[42]以及糖脂代谢的转录因子（如PGC-1α）[43]而对血脂水平产生积极影响。
2.4 对糖代谢的影响
接受3周IHHE干预的糖尿病前期患者[17]，空腹血糖基线水平为（6.3±0.5）mmol/L，在干预结束后下降至（5.8±0.7）mmol/L，在干预结束1个月后随访时下降为（5.3±0.8）mmol/L；餐后2 h血糖基线水平为（7.9±0.9）mmol/L，干预结束时下降为（6.8±1.0）mmol/L，1个月后下降为（6.4±1.3）mmol/L，表示糖尿病前期患者的血糖指标在进行IHHE后可以得到显著改善（P<0.05），且降糖效果至少能够持续1个月（P<0.05），并且该研究的结果也显示患者血脂水平有不同的好转[17]。
诸多研究结果表明，单纯或与运动相结合的长时间或短时间的间歇低氧均可改善2型糖尿病、代谢综合征、超重或肥胖患者的葡萄糖摄取和胰岛素敏感性[44-45]，而且这些改善作用可以持续到IH结束之后的一段时间。超重或肥胖者每天接受间歇低氧暴露（2 h低氧，吸入气氧浓度15%，间隔1 h常氧，连续3个周期），共7天，结果发现轻度的间歇缺氧虽然没有改善受试者的空腹血糖和餐后2 h血糖，但增加了肌管中非胰岛素依赖性葡萄糖摄取量，这主要是通过一磷酸腺苷活化蛋白激酶依赖途径起作用，而脂肪细胞中没有观察到非胰岛素依赖性葡萄糖摄取量的增加[46]。有两项研究探讨了IHHE干预前后空腹血糖的变化[17，27]。Serebrovska等[17]发现，糖尿病前期患者在经过为期3周、每周5次的IHHE干预后，空腹血糖和餐后2 h血糖浓度均有所下降，且1个月随访时的血糖水平改善仍然存在。尽管IHHE与IH暴露两者之间的效果比较无明显差异，但由于复氧期更短，IHHE的效率更高（IHHE为3 min，IH暴露为5 min）。此外，尚有研究表明，即使常氧复氧期只有3 min，IH暴露也可有效改善心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病患者的体能（即峰值氧耗和峰值功率），并降低高血压患者的血压[15]。因此，IH暴露/训练可能是一种有效改善葡萄糖代谢的非药物干预策略，但需要进一步研究IHHE/IHHT与常氧期更短的IH暴露/训练对葡萄糖代谢的影响。
3 小结和展望
综上所述，IHHE作为一种非药物干预策略，可以改善患有心血管–代谢性疾病或老年神经系统疾病患者的峰值氧耗、运动耐量和认知功能，降低心脏–代谢性危险因素，特别是血糖水平、收缩压和舒张压。但仍需要更多高质量随机对照性研究，以详细探讨个体化低氧剂量和特定人群的疾病表型，并得出IHHE用于治疗或临床实践的可靠结论。有关IHHE对血脂的影响，仍需进一步研究。将来应重点关注IHHE对健康相关结局的长期影响，以及机体为适应IHHE和IHHT而发生的细胞/分子变化等机制。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。