引用本文： 何炎芮, 林平, 胡群, 周海霞, 梁宗安, 王茂筠. VTE抗凝相关大出血风险及相关预测模型研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2024, 23(2): 138-143. doi: 10.7507/1671-6205.202311001 复制
静脉血栓栓塞（Venous Thrombembolism，VTE）是一种常见的，危害人类健康的血管疾病，包括深静脉血栓形成和肺动脉栓塞，年发病率可达1-2例/1000人，给全球带来重大的健康和经济负担[1]。抗凝治疗是VTE治疗的基础，可有效改善疾病预后[2]。除传统的普通肝素/低分子肝素联合华法林抗凝治疗，直接口服抗凝药物（Direct oral anticoagulants，DOACs）也不断发展。然而，抗凝治疗也带来患者出血风险的增加。国际血栓与止血学会（ISTH）将抗凝后出血分为大出血、小出血和临床相关非大出血三种情况，其中大出血定义为：（1）致死性出血；（2）重要区域或器官中的症状性出血：颅内、脊柱内、眼内、腹膜后、关节内、心包内以及出血引起的骨筋膜室综合征；（3）出血导致血红蛋白水平下降20 g / L以上，或导致输注2个或2个以上单位的全血或红细胞。一旦发生活动性出血，尤其是大出血，患者往往预后不良，致死率和致残率均明显升高[3-4]。因此，对于进行抗凝治疗的VTE患者，识别并监测抗凝相关大出血的危险因素尤为重要。目前已经有不少研究关注抗凝相关大出血危险因素，并开发出一些出血风险预测模型，从早期的Landefeld评分[5-6]、Nieuwenhuis评分[7]，到最近的PE-SARD评分等[8]。本综述对不同抗凝药物及不同抗凝阶段的大出血风险进行比较、对VTE抗凝治疗相关大出血风险预测模型研究进行了总结，期望可以给未来VTE抗凝相关大出血预测模型的发展提供新思路。
1 不同抗凝药物相关大出血风险比较
1.1 低分子肝素与普通肝素抗凝相关大出血风险
普通肝素作为最传统的抗凝药物，主要通过结合抗凝血酶III从而增加对活化的II、IX、X、XI和XII凝血因子的抑制，自发性出血倾向是其最常见的不良反应，可表现为各种粘膜出血、关节腔积血及伤口出血，其治疗过程中需根据严密监测的APTT调整剂量。低分子肝素是普通肝素裂解后的产物，分子量低于普通肝素，引起的出血风险小于普通肝素。
多项关于VTE患者使用低分子肝素或普通肝素疗效及安全性的随机对照试验结果显示：在普通肝素组中的大出血发生频率均高于低分子肝素组[9-11]；Cochrane的一项meta分析纳入了25项在静脉血栓栓塞患者中比较固定剂量皮下低分子肝素（low molecular heparin，LWMH）与调整剂量静脉或皮下注射普通肝素（unfractionated heparin，UFH）的随机对照试验[12]，结果表明：初始治疗期间使用低分子肝素不仅可以减少静脉血栓栓塞事件的复发，而且大出血发生率明显降低（LWMH：65/4333 VS UFH：94/4447，Peto OR：0.69，95%CI：0.50-0.95，P=0.02），DVT患者的亚组分析结果支持上述结论。LWMH固定的给药剂量和方式提供了更稳定的抗凝血水平，而普通肝素则需根据实验室监测指标不断进行剂量调整，这可能导致抗凝血水平的波动，或许是普通肝素出血风险更大的原因。从实际应用角度来说，LWMH每日1-2次皮下注射的给药途径更加便捷，患者行动可不受限制，依从行可能更高。并且药代动力学更具有可预测性，无需实验室监测和后续剂量调整。
1.2 华法林联合低分子肝素与DOACs抗凝相关大出血
目前多项研究发现，在VTE患者中使用DOACs药物，相较于传统的华法林联合低分子肝素抗凝方案，可减少抗凝相关大出血的风险。
AMPLFY研究显示，阿哌沙班组比低分子肝素组大出血风险更低（RR：0.31，95% CI：0.17-0.55，P <0.00）[13]。一项纳入了6个有关DOAC与华法林在治疗急性症状性VTE的疗效与安全性的3期临床试验的meta分析表明[14]，DOAC治疗组比华法林治疗组在预防复发性VTE方面作用相似，但DOAC治疗组比华法林治疗组的大出血发生明显降低（1.1% VS 1.75%，RR：0.61，95%CI：0.45 - 0.83），上述两个结论在颅内出血、致死性出血、中度肾功能不全、大于75岁的患者亚组中的结果均是一致的。
在需要延长抗凝治疗患者中，VKA的使用会带来出血风险增高。一项Meta分析纳入了16个延长使用抗凝药物（VKA或者DOACs）与安慰剂的在VTE治疗相关生存获益、血栓复发及安全性方面的比较的随机对照试验[15]，结果表明，相较于对照组（观察、安慰剂或阿司匹林），VKA组中大出血风险增高（RR 2.67,95%CI：1.28-5.60，P<0.01），而在DOACs组中未见到大出血风险的增高（P>0.5）。
2 延展期抗凝对抗凝相关大出血影响
对于VTE抗凝治疗，常规推荐3-6个月抗凝，但对于首次无诱因小腿近端DVT或PE、复发性无诱因的VTE患者、VTE合并活动性肿瘤（“癌症相关血栓”），国内外多个指南[16-17]推荐进行延展期抗凝。延长抗凝治疗可能带来大出血风险增加，Mai等关于延长抗凝治疗效果及安全性的随机对照试验的meta分析显示[15]，延长抗凝组较对照组（安慰剂组/观察组）的大出血风险显著增加（0.76% VS 0.32%，RR：2.00，95%CI：1.14-3.53，P=0.02；I2=4 0 %）。需要注意的是，是否进行延长抗凝的决策仍取决于对于患者出血及复发性血栓的收益评估，且需定期评估。
3 VTE患者的抗凝相关大出血预测模
3.1 Landefeld评分
Landefeld等[5]开发并验证了一项抗凝大出血评分表，根据四个条目：开始治疗时合并症的数目、开始治疗时的年龄、治疗过程中最大PT或APTT与对照组倍数、肝功能异常恶化，分为低危、中危、高危三个风险等级。该评分在同源的206名患者中进行了验证，结果表明大出血发生率随着危险级别增高而增高。该模型四个危险因素包含了治疗开始时及治疗过程中的情况，这反映了抗凝出血风险的动态评估。从研究数据来看，相较于仅包含治疗开始时的两个危险因素过程的预测模型进行比较，四个危险因素的模型更加准确。然而，该模型在建立的过程中收集的资料较少，可能遗漏一些影响抗凝相关大出血的危险因素，例如住院期间的其他药物使用情况。暂无相关研究对该模型进行外部验证。
3.2 Landefeld及Goldman评分
Landefeld等[6]通过回顾性分析562名出院后开始华法林门诊治疗的患者，构建了评分。条目包括：年龄、脑卒中病史、消化道出血病史、严重合并症（近期有心肌梗死、肾功能不全或严重贫血、房颤），同样将出血风险分为低危、中危、高危三个风险等级。该评分在验证组中，低危患者48个月的大出血累积发生率为2%，中危患者为17%，高危患者为63%。在亚组分析中，心脏瓣膜手术组和其他抗凝适应证组（包括二尖瓣病变、房颤、中风、短暂性脑缺血发作、肺栓塞、深静脉血栓或其他血栓栓塞症）中，三个风险组别间大出血发生率也有显著差别。同时，研究中发现发生颅内出血的病例中房颤患者占比64%。考虑到房颤形成的小动脉血栓形成的亚临床缺血从而可能诱发出血，该评分将房颤作为抗凝相关大出血的危险因素之一。这也提醒临床医生，在因房颤进行预防性抗凝治疗的患者中的大出血风险尤其是颅内出血可能较高。Nieuwenhuis等[7]在VTE患者的抗凝相关大出血研究中对该模型进行了外部验证，结果表明此评分并未在验证人群中识别出大出血患者。
3.3 Nieuwenhuis评分
Nieuwenhuis等[7]在一项比较LMWH 与标准肝素治疗急性静脉血栓栓塞症的随机对照试验中探索了大出血危险因素。研究发现WHO体能状态分级级别越高，出血风险越大。体表总面积小于2 m2的患者出血风险增加7.3倍。最终纳入预测抗凝治疗后大出血评分中的内容为：WHO体能分级、既往有出血病史、近期（< 2个月）外伤或手术、体表面积小于2 m2，危险等级划分为低危、中危和高危。在研究人群中，评分≥5分（高危）的患者中44%的患者发生了严重出血，中危组11%，低危组2%。本研究将WHO体能分级纳入评估，且发现该指标与抗凝相关大出血的相关性，这为今后的抗凝相关大出血的独立危险因素研究提供了一个思路。
3.4 OBRI评分
Beyth等[]根据口服华法林抗凝的565名门诊患者，建立了含有4个危险因素的大出血风险评分：年龄>65岁、胃肠道出血史、卒中史和存在一种或多种特定的合并症（近期心肌梗死、肾功能不全、重度贫血或糖尿病），将风险划分为低危、中危、高危三个等级。在模型建立人群中的C指数为0.72。在外部验证中，OBRI评分C指数为0.78，这说明该模型预测效能中等偏上。但由于该模型纳入了不同原因服用华法林的患者，并未区分具体病种，这使OBRI评分在不同疾病中应用受限。
3.5 Kuijer评分
Kuijer等[19]利用一项比较VTE患者使用低分子肝素或普通肝素进行初始治疗的优劣的随机对照试验，构建了抗凝出血风险预测评分。该简化风险评分为包含年龄、性别、恶性肿瘤三个因子；按风险等级划分为低中高危三个等级。在模型建立人群中的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.82，21%患者被列为高危，他们发生抗凝相关大出血频率为14%。在验证人群中，20%的患者被kuijer出血风险预测评分识别为高风险，而这些患者的大出血频率为7%，这说明相比于模型建立人群中预测能力所有下降。该评分在既往已经明确的抗凝后出血风险危险因素基础上选择了3个简单、易获得的临床变量，简单易操作。然而，在Riva等[] 针对Kuijer评分的验证研究中，使用华法林治疗的VTE患者组AUC仅为0.51。
3.6 Kearon评分
Kearon等[21]在研究低强度华法林治疗（目标INR：1.3-1.9）与常规强度华法林治疗（目标INR：2.0-3.0）疗效及安全性的过程中，提出抗凝后大出血相关危险因素包括：年龄≥65岁、既往卒中、既往消化性溃疡病、既往消化道出血、肾损伤、贫血、血小板减少、肝病、糖尿病以及抗血小板治疗。大出血频率随着入组时已存在的危险因素数目增加而增加。Gage等[22]为老年房颤患者抗凝出血风险制定了分级方案，并在美国全国心房颤动登记中心（National Registry of Atrial Fibrillation，NARF）队列人群进行了外部验证。结果显示，在NARF队列使用华法林抗凝的患者中，Kearson评分的C指数仅为0.66，这说明该评分的预测准确度较低。
3.7 RIETE评分
RIETE队列是一个由西班牙、法国、意大利、以色列、阿根廷等国家合作构建的多中心、前瞻连续队列，该队列由经客观检查确诊的症状性急性VTE患者构成。Ruiz等[23]在RIETE队列中随机抽取了67%患者作为模型建立样本，另33%患者作为内部验证样本。该模型指标包括近期出血史、血肌酐>106 mmol/L、贫血、年龄>75岁、基线时具有肿瘤诊断、基线时PE诊断。同样划分为低危、中危、高危三个风险等级。在验证队列中，低危患者发生大出血事件的概率为0.1 %；中危患者发生大出血概率为2.8 %，高危组大出血风险概率为6.2%。三个风险等级组间大出血发生率有统计学差异。该评分通过抽取队列研究人群，相对于临床随机对照试验中选取的人群，更接近于真实世界情况下VTE患者临床特征和疾病转归情况。Tchen等[24]后来在使用DOACs的患者中（未特定病种）对RIETE进行了验证，其AUC为0.638，这说明预测能力较低。
3.8 ACCP评分
美国胸科医师学会（ACCP）基于既往研究，总结了抗凝治疗大出血风险危险因素，并进行了低危、中危、高危的风险分级。发布在第9版《VTE抗栓指南：抗血栓治疗与血栓预防》中[25]。该指南建议针对一些特定患者，如血栓危险因素暂时不能消除的近端小腿DVT、无诱因的首次小腿近端或孤立远端DVT、无诱因的复发性VTE的患者,在评估是否进行延展期抗凝治疗时需同时评估抗凝相关大出血的风险。Riva等[20]使用ACCP评分在急性肺栓塞患者队列研究中进行了前瞻性验证，该评分在抗凝治疗六个月内预测大出血准确度低，AUC仅为0.59。Palareti等[26]在2263名进行了延展期抗凝的VTE患者中验证了ACCP评分，结果也表明，ACCP评分在低危、中危、高危三个出血风险组别中的C指数仅有0.50-0.56。上述研究均表明，ACCP评分不能准确预测延展期抗凝患者的大出血风险。
3.9 VTE-BLEED评分
Klok等[27]在比较达比加群酯和华法林抗凝的RE-COVER 和RE-COVER II试验中建立了VTE-BLEED评分：活动性癌症、具有未控制的高血压的男性、贫血、出血史、>60岁。根据分数划分为低危和高危两个风险等级。在达比加群酯衍生人群中，该评分表现良好，AUC为0.72。同时从抗凝稳定期（30天-6个月）表现来看，达比加群酯组的AUC为0.7；华法林组的AUC为0.78。在以上组别中，该评分的区分能力较高，高危患者的大出血风险为低危患者的5-7倍。同时作者还进行了达比加群酯试验组中急性肺栓塞亚组和深静脉血栓亚组的验证，其表现相似。VTE-BLEED评分特别关注了抗凝延展期大出血风险，期望可在抗凝治疗3 - 6个月后延长治疗的决策过程中提供帮助。
3.10 EINSTEIN评分
Di Nisio等[28]利用EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究（利伐沙班与依诺肝素和VKA组成的标准疗法的比较试验）DVT或PE患者的大出血情况，探索了大出血的独立危险因素，衍生出在治疗前三周、三周后及整个治疗研究期间各自的出血风险模型。前三周的包含所有变量的预后模型具有较高的区分度，C指数为0.79；三周后预测模型的C指数为0.74；整个研究期间预测模型的C指数为0.77。这些表明该模型区分效能尚可。该模型考虑了患者在治疗期间病情的变化，出血因素可能发生变化，动态关注了三个时期。该研究将一些危险因素按严重程度分类，例如血小板计数、肾功能、年龄等，将临床特征细化，准确性可能更高。利用Hokusai-VTE研究（比较艾多沙班与华法林的有效性的随机对照试验）3期临床试验的研究人群外部验证了EINSTEIN评分，该评分表现尚可，在艾多沙班组的AUC为0.69，而在华法林组的AUC为0.7[29]。然而，由于该模型是在III期临床试验的人群基础上进行的，排除标准较为严格，既往评分中与出血显著相关的一些因素，如肝衰竭、活动性胃十二指肠溃疡、消化道出血、严重肾功能不全、酗酒等是EINSTEIN研究的排除标准，而实际临床情况却并非如此。且此评分未提供明确的界值，计算较为复杂，不便于临床推广。
3.11 PE-SARD评分
一项来源于法国急性肺栓塞患者队列人群—BFC-FRANCE注册中心的关于APE抗凝早期大出血风险预测评分[8]，经过按标准纳排，最终2754名患者被纳入了模型研究。最终的预测模型为包含三个因子：贫血、晕厥、肾功能不全，根据总积分将患者分为低危、中危、高危3个大出血风险类别。从预测表现来看，在研究人群中观察到的大出血发生率随着风险组的增加而增加，从低风险组的0.97 %增加到8.93 %，预测中出血风险与实际观察的出血风险相似。对于模型的内部验证，PE-SARD评分的区分度较好且校准良好，C指数为0.74。且该评分的敏感性分析显示各亚组的预测性能相似。该评分是第一个完全使用肺栓塞人群衍生的风险评分，该评分简洁，所含变量均为二分类变量，但同时也损失了一些连续性变量的信息。作者报告的模型性能良好，但在Poénou等人将其应用在癌症相关VTE患者中进行外部验证时，其表现却不佳，AUC仅为0.5，这提示在癌症相关VTE抗凝相关大出血方面预测价值有限。该模型究竟预测能力如何尚需更多大规模人群进行外部验证。
4 房颤患者中建立的抗凝相关大出血预测模型及在VTE人群中研究
抗凝治疗作为房颤的重要治疗之一，抗凝治疗相关大出血也是许多临床医生关注的问题，因此也开发出了不少抗凝后出血相关的预测模型。模型中涉及到的危险因素主要包含高龄、女性、酗酒、既往出血史、卒中史、贫血、肝肾功能不全、恶性肿瘤史、抗血小板药物或非甾体类抗炎药使用、不稳定INR等，其中一些模型在房颤患者验证中表现良好。因上述危险因素与VTE抗凝相关大出血危险因素相似，目前也有一些关于这些模型在VTE患者中应用的相关探索研究。但遗憾的是，大部分外部验证结果提示这些模型表现不佳，尚不足以支持其在VTE患者中推广应用。
Shireman模型来源于美国19875名大于65岁的房颤患者接受华法林抗凝3个月内大出血风险 ，Riva等[]利用华法林至少抗凝3个月的VTE患者中进行了验证，在预测大出血方面，该模型的AUC仅有0.63[30]。
HAS-BLED评分的建立源于2003-2004年间欧洲心脏调查的大型人口数据库中的5 333例AF患者1年的随访数据[31]。HAS-BLED评分在VTE人群中的验证表现并不一致。537名在急性期使用华法林治疗的VTE患者半年内随访中，将HAS-BLED用于评估抗凝治疗大出血风险时[32]，高危组大出血累积发生率为显高于非高危组（9.6% VS 1.3%），提示HAS-BLED可有效预测VTE抗凝大出血高危的患者。然而，Riva等[]的在针对使用华法林抗凝治疗三个月以上的VTE患者的验证中，HAS - BLED评分对于抗凝相关大出血风险的预测能力中等，AUC仅为0.6。
HEMORR2HAGES评分来自于2006年Gage等[22]对门诊出血风险指数、Kuijer评分和Kearon评分3个评分模型的整合，主要用于评估老年房颤患者抗凝治疗后出血风险。Klok等[33]将HEMORR2HAGES应用于急性肺栓塞患者，结果表明在30天随访期内，该评分的AUC仅为0.5，提示该评分在急性肺栓塞患者中预测抗凝相关出血表现不佳。
Fang等[34]利用北加利福尼亚州的一家医院中9186名使用华法林进行抗凝治疗的房颤患者的研究数据，开发了ARTIA评分。然而，ARTIA在急性肺栓塞患者的预测表现下降不少，Mathonier等[35]在2754例法国急性肺栓塞患者住院期间的数据中进行验证，ARTIA的C指数仅为0.67，灵敏度为75.6%，特异度为51.2%。
Obrien等[36]利用ORBIT-AF研究的10132名使用口服抗凝药物（华法林或达比加群）的房颤患者，根据其2年以上的随访数据，构建了ORBIT风险评分。在Mathonier等人的急性肺栓塞患者的验证中，其预测能力一般，ORBIT评分C指数也仅有0.68，特异度仅为43.8%[35]。
5 预测模型外部验证研究的评价结果
较多研究者对抗凝相关大出血模型进行了外部验证，但结果显示，这些预测模型预测效能均不佳，难以应用于临床。一项比较Landefeld评分、 Beyth评分、Kuijer评分以及RIETE评分对抗凝早期出血风险预测的研究中，尽管每项评分的拟合优度足够，但四项评分在预测抗凝早期（90天）大出血风险的敏感性较低、阳性预测值较低[37]。
老年人是出血高危人群。在瑞士的一项急性VTE前瞻性队列的663名老年患者中，应用ORBI评分、Kuijer评分、Kearon评分以及RIETE评分对抗凝治疗90天内首次大出血进行预测，结果并不理想，敏感度及阳性预测值均低，且AUC从0.4到0.6不等[38]。
Klok等[33]针对Kuijer评分、RIETE评分、HEMORR2HAGES评分、HAS-BLED评分、ATRIA评分在VTE患者中的预测表现进行了研究。发现5个评分对出血的预测能力都欠佳（AUC：0.57-0.64）。因此，不论是VTE特异性的抗凝大出血风险评分或是房颤抗凝出血评分尚不具备足够的准确性来预测急性PE患者的抗凝相关大出血。
6 总结
抗凝治疗作为静脉血栓栓塞疾病的基本治疗，不论从抗凝药物或是抗凝策略方面都在逐步发展，力求达到最佳的临床疗效，同时尽可能避免大出血发生。对于抗凝相关大出血的评估，目前对于危险因素的探索已有一些共识，但如何量化并形成一个风险评级，尚未统一观点。虽然已有不少关于VTE抗凝出血预测模型发表，以及来源于房颤患者开发的抗凝相关大出血风险预测模型在VTE中应用等，这些模型在建立人群中的预测表现尚可，采用外部人群验证时，但这些模型表现不佳，不具有普适性，目前尚未有被国际指南一致推荐的预测模型。这可能归因于量表中涉及的变量定义在不同研究之间的差异，这提示后来的研究需要更高的研究质量控制；研究人群的随访时间差异，而一些临床特征或合并症情况会随时间变化，大出血风险随着治疗的进行会发生改变，因此关于抗凝治疗相关大出血风险评估研究需要关注病情的动态变化。因此，还需更多的研究去优化相关预测模型，通过对上述模型研究的总结，我们发现一些在未来抗凝相关大出血预测模型研究中可以借鉴的，例如出血风险的动态评估、一些综合指标例如，体能分级的纳入、不同抗凝时期预测模型的演变、多中心人群研究等。期望未来能开发出稳定的、普适性强的抗凝相关大出血预测模型，便于指导临床抗凝策略，减少抗凝大出血并发症，减少死亡率，改善患者预后。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突
静脉血栓栓塞（Venous Thrombembolism，VTE）是一种常见的，危害人类健康的血管疾病，包括深静脉血栓形成和肺动脉栓塞，年发病率可达1-2例/1000人，给全球带来重大的健康和经济负担[1]。抗凝治疗是VTE治疗的基础，可有效改善疾病预后[2]。除传统的普通肝素/低分子肝素联合华法林抗凝治疗，直接口服抗凝药物（Direct oral anticoagulants，DOACs）也不断发展。然而，抗凝治疗也带来患者出血风险的增加。国际血栓与止血学会（ISTH）将抗凝后出血分为大出血、小出血和临床相关非大出血三种情况，其中大出血定义为：（1）致死性出血；（2）重要区域或器官中的症状性出血：颅内、脊柱内、眼内、腹膜后、关节内、心包内以及出血引起的骨筋膜室综合征；（3）出血导致血红蛋白水平下降20 g / L以上，或导致输注2个或2个以上单位的全血或红细胞。一旦发生活动性出血，尤其是大出血，患者往往预后不良，致死率和致残率均明显升高[3-4]。因此，对于进行抗凝治疗的VTE患者，识别并监测抗凝相关大出血的危险因素尤为重要。目前已经有不少研究关注抗凝相关大出血危险因素，并开发出一些出血风险预测模型，从早期的Landefeld评分[5-6]、Nieuwenhuis评分[7]，到最近的PE-SARD评分等[8]。本综述对不同抗凝药物及不同抗凝阶段的大出血风险进行比较、对VTE抗凝治疗相关大出血风险预测模型研究进行了总结，期望可以给未来VTE抗凝相关大出血预测模型的发展提供新思路。
1 不同抗凝药物相关大出血风险比较
1.1 低分子肝素与普通肝素抗凝相关大出血风险
普通肝素作为最传统的抗凝药物，主要通过结合抗凝血酶III从而增加对活化的II、IX、X、XI和XII凝血因子的抑制，自发性出血倾向是其最常见的不良反应，可表现为各种粘膜出血、关节腔积血及伤口出血，其治疗过程中需根据严密监测的APTT调整剂量。低分子肝素是普通肝素裂解后的产物，分子量低于普通肝素，引起的出血风险小于普通肝素。
多项关于VTE患者使用低分子肝素或普通肝素疗效及安全性的随机对照试验结果显示：在普通肝素组中的大出血发生频率均高于低分子肝素组[9-11]；Cochrane的一项meta分析纳入了25项在静脉血栓栓塞患者中比较固定剂量皮下低分子肝素（low molecular heparin，LWMH）与调整剂量静脉或皮下注射普通肝素（unfractionated heparin，UFH）的随机对照试验[12]，结果表明：初始治疗期间使用低分子肝素不仅可以减少静脉血栓栓塞事件的复发，而且大出血发生率明显降低（LWMH：65/4333 VS UFH：94/4447，Peto OR：0.69，95%CI：0.50-0.95，P=0.02），DVT患者的亚组分析结果支持上述结论。LWMH固定的给药剂量和方式提供了更稳定的抗凝血水平，而普通肝素则需根据实验室监测指标不断进行剂量调整，这可能导致抗凝血水平的波动，或许是普通肝素出血风险更大的原因。从实际应用角度来说，LWMH每日1-2次皮下注射的给药途径更加便捷，患者行动可不受限制，依从行可能更高。并且药代动力学更具有可预测性，无需实验室监测和后续剂量调整。
1.2 华法林联合低分子肝素与DOACs抗凝相关大出血
目前多项研究发现，在VTE患者中使用DOACs药物，相较于传统的华法林联合低分子肝素抗凝方案，可减少抗凝相关大出血的风险。
AMPLFY研究显示，阿哌沙班组比低分子肝素组大出血风险更低（RR：0.31，95% CI：0.17-0.55，P <0.00）[13]。一项纳入了6个有关DOAC与华法林在治疗急性症状性VTE的疗效与安全性的3期临床试验的meta分析表明[14]，DOAC治疗组比华法林治疗组在预防复发性VTE方面作用相似，但DOAC治疗组比华法林治疗组的大出血发生明显降低（1.1% VS 1.75%，RR：0.61，95%CI：0.45 - 0.83），上述两个结论在颅内出血、致死性出血、中度肾功能不全、大于75岁的患者亚组中的结果均是一致的。
在需要延长抗凝治疗患者中，VKA的使用会带来出血风险增高。一项Meta分析纳入了16个延长使用抗凝药物（VKA或者DOACs）与安慰剂的在VTE治疗相关生存获益、血栓复发及安全性方面的比较的随机对照试验[15]，结果表明，相较于对照组（观察、安慰剂或阿司匹林），VKA组中大出血风险增高（RR 2.67,95%CI：1.28-5.60，P<0.01），而在DOACs组中未见到大出血风险的增高（P>0.5）。
2 延展期抗凝对抗凝相关大出血影响
对于VTE抗凝治疗，常规推荐3-6个月抗凝，但对于首次无诱因小腿近端DVT或PE、复发性无诱因的VTE患者、VTE合并活动性肿瘤（“癌症相关血栓”），国内外多个指南[16-17]推荐进行延展期抗凝。延长抗凝治疗可能带来大出血风险增加，Mai等关于延长抗凝治疗效果及安全性的随机对照试验的meta分析显示[15]，延长抗凝组较对照组（安慰剂组/观察组）的大出血风险显著增加（0.76% VS 0.32%，RR：2.00，95%CI：1.14-3.53，P=0.02；I2=4 0 %）。需要注意的是，是否进行延长抗凝的决策仍取决于对于患者出血及复发性血栓的收益评估，且需定期评估。
3 VTE患者的抗凝相关大出血预测模
3.1 Landefeld评分
Landefeld等[5]开发并验证了一项抗凝大出血评分表，根据四个条目：开始治疗时合并症的数目、开始治疗时的年龄、治疗过程中最大PT或APTT与对照组倍数、肝功能异常恶化，分为低危、中危、高危三个风险等级。该评分在同源的206名患者中进行了验证，结果表明大出血发生率随着危险级别增高而增高。该模型四个危险因素包含了治疗开始时及治疗过程中的情况，这反映了抗凝出血风险的动态评估。从研究数据来看，相较于仅包含治疗开始时的两个危险因素过程的预测模型进行比较，四个危险因素的模型更加准确。然而，该模型在建立的过程中收集的资料较少，可能遗漏一些影响抗凝相关大出血的危险因素，例如住院期间的其他药物使用情况。暂无相关研究对该模型进行外部验证。
3.2 Landefeld及Goldman评分
Landefeld等[6]通过回顾性分析562名出院后开始华法林门诊治疗的患者，构建了评分。条目包括：年龄、脑卒中病史、消化道出血病史、严重合并症（近期有心肌梗死、肾功能不全或严重贫血、房颤），同样将出血风险分为低危、中危、高危三个风险等级。该评分在验证组中，低危患者48个月的大出血累积发生率为2%，中危患者为17%，高危患者为63%。在亚组分析中，心脏瓣膜手术组和其他抗凝适应证组（包括二尖瓣病变、房颤、中风、短暂性脑缺血发作、肺栓塞、深静脉血栓或其他血栓栓塞症）中，三个风险组别间大出血发生率也有显著差别。同时，研究中发现发生颅内出血的病例中房颤患者占比64%。考虑到房颤形成的小动脉血栓形成的亚临床缺血从而可能诱发出血，该评分将房颤作为抗凝相关大出血的危险因素之一。这也提醒临床医生，在因房颤进行预防性抗凝治疗的患者中的大出血风险尤其是颅内出血可能较高。Nieuwenhuis等[7]在VTE患者的抗凝相关大出血研究中对该模型进行了外部验证，结果表明此评分并未在验证人群中识别出大出血患者。
3.3 Nieuwenhuis评分
Nieuwenhuis等[7]在一项比较LMWH 与标准肝素治疗急性静脉血栓栓塞症的随机对照试验中探索了大出血危险因素。研究发现WHO体能状态分级级别越高，出血风险越大。体表总面积小于2 m2的患者出血风险增加7.3倍。最终纳入预测抗凝治疗后大出血评分中的内容为：WHO体能分级、既往有出血病史、近期（< 2个月）外伤或手术、体表面积小于2 m2，危险等级划分为低危、中危和高危。在研究人群中，评分≥5分（高危）的患者中44%的患者发生了严重出血，中危组11%，低危组2%。本研究将WHO体能分级纳入评估，且发现该指标与抗凝相关大出血的相关性，这为今后的抗凝相关大出血的独立危险因素研究提供了一个思路。
3.4 OBRI评分
Beyth等[]根据口服华法林抗凝的565名门诊患者，建立了含有4个危险因素的大出血风险评分：年龄>65岁、胃肠道出血史、卒中史和存在一种或多种特定的合并症（近期心肌梗死、肾功能不全、重度贫血或糖尿病），将风险划分为低危、中危、高危三个等级。在模型建立人群中的C指数为0.72。在外部验证中，OBRI评分C指数为0.78，这说明该模型预测效能中等偏上。但由于该模型纳入了不同原因服用华法林的患者，并未区分具体病种，这使OBRI评分在不同疾病中应用受限。
3.5 Kuijer评分
Kuijer等[19]利用一项比较VTE患者使用低分子肝素或普通肝素进行初始治疗的优劣的随机对照试验，构建了抗凝出血风险预测评分。该简化风险评分为包含年龄、性别、恶性肿瘤三个因子；按风险等级划分为低中高危三个等级。在模型建立人群中的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.82，21%患者被列为高危，他们发生抗凝相关大出血频率为14%。在验证人群中，20%的患者被kuijer出血风险预测评分识别为高风险，而这些患者的大出血频率为7%，这说明相比于模型建立人群中预测能力所有下降。该评分在既往已经明确的抗凝后出血风险危险因素基础上选择了3个简单、易获得的临床变量，简单易操作。然而，在Riva等[] 针对Kuijer评分的验证研究中，使用华法林治疗的VTE患者组AUC仅为0.51。
3.6 Kearon评分
Kearon等[21]在研究低强度华法林治疗（目标INR：1.3-1.9）与常规强度华法林治疗（目标INR：2.0-3.0）疗效及安全性的过程中，提出抗凝后大出血相关危险因素包括：年龄≥65岁、既往卒中、既往消化性溃疡病、既往消化道出血、肾损伤、贫血、血小板减少、肝病、糖尿病以及抗血小板治疗。大出血频率随着入组时已存在的危险因素数目增加而增加。Gage等[22]为老年房颤患者抗凝出血风险制定了分级方案，并在美国全国心房颤动登记中心（National Registry of Atrial Fibrillation，NARF）队列人群进行了外部验证。结果显示，在NARF队列使用华法林抗凝的患者中，Kearson评分的C指数仅为0.66，这说明该评分的预测准确度较低。
3.7 RIETE评分
RIETE队列是一个由西班牙、法国、意大利、以色列、阿根廷等国家合作构建的多中心、前瞻连续队列，该队列由经客观检查确诊的症状性急性VTE患者构成。Ruiz等[23]在RIETE队列中随机抽取了67%患者作为模型建立样本，另33%患者作为内部验证样本。该模型指标包括近期出血史、血肌酐>106 mmol/L、贫血、年龄>75岁、基线时具有肿瘤诊断、基线时PE诊断。同样划分为低危、中危、高危三个风险等级。在验证队列中，低危患者发生大出血事件的概率为0.1 %；中危患者发生大出血概率为2.8 %，高危组大出血风险概率为6.2%。三个风险等级组间大出血发生率有统计学差异。该评分通过抽取队列研究人群，相对于临床随机对照试验中选取的人群，更接近于真实世界情况下VTE患者临床特征和疾病转归情况。Tchen等[24]后来在使用DOACs的患者中（未特定病种）对RIETE进行了验证，其AUC为0.638，这说明预测能力较低。
3.8 ACCP评分
美国胸科医师学会（ACCP）基于既往研究，总结了抗凝治疗大出血风险危险因素，并进行了低危、中危、高危的风险分级。发布在第9版《VTE抗栓指南：抗血栓治疗与血栓预防》中[25]。该指南建议针对一些特定患者，如血栓危险因素暂时不能消除的近端小腿DVT、无诱因的首次小腿近端或孤立远端DVT、无诱因的复发性VTE的患者,在评估是否进行延展期抗凝治疗时需同时评估抗凝相关大出血的风险。Riva等[20]使用ACCP评分在急性肺栓塞患者队列研究中进行了前瞻性验证，该评分在抗凝治疗六个月内预测大出血准确度低，AUC仅为0.59。Palareti等[26]在2263名进行了延展期抗凝的VTE患者中验证了ACCP评分，结果也表明，ACCP评分在低危、中危、高危三个出血风险组别中的C指数仅有0.50-0.56。上述研究均表明，ACCP评分不能准确预测延展期抗凝患者的大出血风险。
3.9 VTE-BLEED评分
Klok等[27]在比较达比加群酯和华法林抗凝的RE-COVER 和RE-COVER II试验中建立了VTE-BLEED评分：活动性癌症、具有未控制的高血压的男性、贫血、出血史、>60岁。根据分数划分为低危和高危两个风险等级。在达比加群酯衍生人群中，该评分表现良好，AUC为0.72。同时从抗凝稳定期（30天-6个月）表现来看，达比加群酯组的AUC为0.7；华法林组的AUC为0.78。在以上组别中，该评分的区分能力较高，高危患者的大出血风险为低危患者的5-7倍。同时作者还进行了达比加群酯试验组中急性肺栓塞亚组和深静脉血栓亚组的验证，其表现相似。VTE-BLEED评分特别关注了抗凝延展期大出血风险，期望可在抗凝治疗3 - 6个月后延长治疗的决策过程中提供帮助。
3.10 EINSTEIN评分
Di Nisio等[28]利用EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE研究（利伐沙班与依诺肝素和VKA组成的标准疗法的比较试验）DVT或PE患者的大出血情况，探索了大出血的独立危险因素，衍生出在治疗前三周、三周后及整个治疗研究期间各自的出血风险模型。前三周的包含所有变量的预后模型具有较高的区分度，C指数为0.79；三周后预测模型的C指数为0.74；整个研究期间预测模型的C指数为0.77。这些表明该模型区分效能尚可。该模型考虑了患者在治疗期间病情的变化，出血因素可能发生变化，动态关注了三个时期。该研究将一些危险因素按严重程度分类，例如血小板计数、肾功能、年龄等，将临床特征细化，准确性可能更高。利用Hokusai-VTE研究（比较艾多沙班与华法林的有效性的随机对照试验）3期临床试验的研究人群外部验证了EINSTEIN评分，该评分表现尚可，在艾多沙班组的AUC为0.69，而在华法林组的AUC为0.7[29]。然而，由于该模型是在III期临床试验的人群基础上进行的，排除标准较为严格，既往评分中与出血显著相关的一些因素，如肝衰竭、活动性胃十二指肠溃疡、消化道出血、严重肾功能不全、酗酒等是EINSTEIN研究的排除标准，而实际临床情况却并非如此。且此评分未提供明确的界值，计算较为复杂，不便于临床推广。
3.11 PE-SARD评分
一项来源于法国急性肺栓塞患者队列人群—BFC-FRANCE注册中心的关于APE抗凝早期大出血风险预测评分[8]，经过按标准纳排，最终2754名患者被纳入了模型研究。最终的预测模型为包含三个因子：贫血、晕厥、肾功能不全，根据总积分将患者分为低危、中危、高危3个大出血风险类别。从预测表现来看，在研究人群中观察到的大出血发生率随着风险组的增加而增加，从低风险组的0.97 %增加到8.93 %，预测中出血风险与实际观察的出血风险相似。对于模型的内部验证，PE-SARD评分的区分度较好且校准良好，C指数为0.74。且该评分的敏感性分析显示各亚组的预测性能相似。该评分是第一个完全使用肺栓塞人群衍生的风险评分，该评分简洁，所含变量均为二分类变量，但同时也损失了一些连续性变量的信息。作者报告的模型性能良好，但在Poénou等人将其应用在癌症相关VTE患者中进行外部验证时，其表现却不佳，AUC仅为0.5，这提示在癌症相关VTE抗凝相关大出血方面预测价值有限。该模型究竟预测能力如何尚需更多大规模人群进行外部验证。
4 房颤患者中建立的抗凝相关大出血预测模型及在VTE人群中研究
抗凝治疗作为房颤的重要治疗之一，抗凝治疗相关大出血也是许多临床医生关注的问题，因此也开发出了不少抗凝后出血相关的预测模型。模型中涉及到的危险因素主要包含高龄、女性、酗酒、既往出血史、卒中史、贫血、肝肾功能不全、恶性肿瘤史、抗血小板药物或非甾体类抗炎药使用、不稳定INR等，其中一些模型在房颤患者验证中表现良好。因上述危险因素与VTE抗凝相关大出血危险因素相似，目前也有一些关于这些模型在VTE患者中应用的相关探索研究。但遗憾的是，大部分外部验证结果提示这些模型表现不佳，尚不足以支持其在VTE患者中推广应用。
Shireman模型来源于美国19875名大于65岁的房颤患者接受华法林抗凝3个月内大出血风险 ，Riva等[]利用华法林至少抗凝3个月的VTE患者中进行了验证，在预测大出血方面，该模型的AUC仅有0.63[30]。
HAS-BLED评分的建立源于2003-2004年间欧洲心脏调查的大型人口数据库中的5 333例AF患者1年的随访数据[31]。HAS-BLED评分在VTE人群中的验证表现并不一致。537名在急性期使用华法林治疗的VTE患者半年内随访中，将HAS-BLED用于评估抗凝治疗大出血风险时[32]，高危组大出血累积发生率为显高于非高危组（9.6% VS 1.3%），提示HAS-BLED可有效预测VTE抗凝大出血高危的患者。然而，Riva等[]的在针对使用华法林抗凝治疗三个月以上的VTE患者的验证中，HAS - BLED评分对于抗凝相关大出血风险的预测能力中等，AUC仅为0.6。
HEMORR2HAGES评分来自于2006年Gage等[22]对门诊出血风险指数、Kuijer评分和Kearon评分3个评分模型的整合，主要用于评估老年房颤患者抗凝治疗后出血风险。Klok等[33]将HEMORR2HAGES应用于急性肺栓塞患者，结果表明在30天随访期内，该评分的AUC仅为0.5，提示该评分在急性肺栓塞患者中预测抗凝相关出血表现不佳。
Fang等[34]利用北加利福尼亚州的一家医院中9186名使用华法林进行抗凝治疗的房颤患者的研究数据，开发了ARTIA评分。然而，ARTIA在急性肺栓塞患者的预测表现下降不少，Mathonier等[35]在2754例法国急性肺栓塞患者住院期间的数据中进行验证，ARTIA的C指数仅为0.67，灵敏度为75.6%，特异度为51.2%。
Obrien等[36]利用ORBIT-AF研究的10132名使用口服抗凝药物（华法林或达比加群）的房颤患者，根据其2年以上的随访数据，构建了ORBIT风险评分。在Mathonier等人的急性肺栓塞患者的验证中，其预测能力一般，ORBIT评分C指数也仅有0.68，特异度仅为43.8%[35]。
5 预测模型外部验证研究的评价结果
较多研究者对抗凝相关大出血模型进行了外部验证，但结果显示，这些预测模型预测效能均不佳，难以应用于临床。一项比较Landefeld评分、 Beyth评分、Kuijer评分以及RIETE评分对抗凝早期出血风险预测的研究中，尽管每项评分的拟合优度足够，但四项评分在预测抗凝早期（90天）大出血风险的敏感性较低、阳性预测值较低[37]。
老年人是出血高危人群。在瑞士的一项急性VTE前瞻性队列的663名老年患者中，应用ORBI评分、Kuijer评分、Kearon评分以及RIETE评分对抗凝治疗90天内首次大出血进行预测，结果并不理想，敏感度及阳性预测值均低，且AUC从0.4到0.6不等[38]。
Klok等[33]针对Kuijer评分、RIETE评分、HEMORR2HAGES评分、HAS-BLED评分、ATRIA评分在VTE患者中的预测表现进行了研究。发现5个评分对出血的预测能力都欠佳（AUC：0.57-0.64）。因此，不论是VTE特异性的抗凝大出血风险评分或是房颤抗凝出血评分尚不具备足够的准确性来预测急性PE患者的抗凝相关大出血。
6 总结
抗凝治疗作为静脉血栓栓塞疾病的基本治疗，不论从抗凝药物或是抗凝策略方面都在逐步发展，力求达到最佳的临床疗效，同时尽可能避免大出血发生。对于抗凝相关大出血的评估，目前对于危险因素的探索已有一些共识，但如何量化并形成一个风险评级，尚未统一观点。虽然已有不少关于VTE抗凝出血预测模型发表，以及来源于房颤患者开发的抗凝相关大出血风险预测模型在VTE中应用等，这些模型在建立人群中的预测表现尚可，采用外部人群验证时，但这些模型表现不佳，不具有普适性，目前尚未有被国际指南一致推荐的预测模型。这可能归因于量表中涉及的变量定义在不同研究之间的差异，这提示后来的研究需要更高的研究质量控制；研究人群的随访时间差异，而一些临床特征或合并症情况会随时间变化，大出血风险随着治疗的进行会发生改变，因此关于抗凝治疗相关大出血风险评估研究需要关注病情的动态变化。因此，还需更多的研究去优化相关预测模型，通过对上述模型研究的总结，我们发现一些在未来抗凝相关大出血预测模型研究中可以借鉴的，例如出血风险的动态评估、一些综合指标例如，体能分级的纳入、不同抗凝时期预测模型的演变、多中心人群研究等。期望未来能开发出稳定的、普适性强的抗凝相关大出血预测模型，便于指导临床抗凝策略，减少抗凝大出血并发症，减少死亡率，改善患者预后。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突