引用本文： 黄维超, 师姗姗, 郭文钦. 新型冠状病毒感染相关ARDS行体外膜氧合的生存预测研究进展. 中国呼吸与危重监护杂志, 2024, 23(7): 524-528. doi: 10.7507/1671-6205.202312008 复制
体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）被证实可用于甲型H1N1流感病毒相关急性呼吸窘迫综合症（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的救治[1]，也可降低中东呼吸综合征冠状病毒相关ARDS的病死率[2]。此外，ECMO是新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）相关ARDS（COVID-19 associated acute respiratory distress syndrome，CARDS）[3]常规呼吸机支持无效时的有效手段[4-6]。COVID-19流行期间ECMO的需求量增加，且ECMO辅助存在较高的并发症和失败率，从而加剧了医疗资源紧张及带来伦理挑战[3，7-9]。因此，为了最大限度提高救治效率，部分中心尝试利用生存预测评分识别ECMO的获益人群，以优化医疗资源使用，降低医疗负担[10-11]。然而，在疫情最严峻的时期，关于CARDS患者的生存预测研究较少。疫情结束后，我们应及时对已有的研究进行回顾与整合，以积累应对传染病大流行的救治经验。本文对ECMO辅助CARDS的生存预测研究进行综述，为未来应对周期性流行性呼吸道传染病的医疗资源分配决策及生存预测评分的开发提供参考。
1 常用ECMO辅助ARDS的生存预测评分介绍
近10年来有多个评分工具用于预测ECMO辅助ARDS的生存率。Schmidt等[12]于2013年开发PRESERVE（PRedicting dEath for SEvere ARDS on VV-ECMO）评分用于预测ARDS患者使用ECMO后6个月内的死亡风险。该评分纳入年龄、体重指数、免疫功能低下状态、俯卧位、机械通气天数、脓毒症相关器官衰竭评估、平台压和呼气末正压等8个预测参数，受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）下面积（the area under the ROC curve，AUC）为0.89［95%置信区间（confidence interval，CI）0.83～0.94］。根据计算分值分为4个等级，对应的6个月生存率分别为97%、79%、54%和16%。然而，该生存预测评分的开发样本中有26%的患者为H1N1流感病毒感染患者，但预测参数中却未纳入使用ECMO的病因。Schmidt等[13]开发RESP（The Respiratory Extracorporeal Membrane Oxygenation Survival Prediction）评分用于预测院内生存率。研究纳入2 355例成年ARDS患者，并开发出包含年龄、免疫力低下、使用ECMO前机械通气时间、诊断、中枢神经系统功能障碍、合并急性非肺部感染、使用神经肌肉阻断剂或一氧化氮、输注碳酸氢钠、心脏骤停、二氧化碳分压和气道峰压共12个参数的评分工具，预测结果分为5个等级，对应的院内生存率分别为92%、76%、57%、33%和18%，内部验证结果显示AUC为0.74（95%CI 0.72～0.76），外部验证的AUC为0.92（95%CI 0.89～0.97）。该评分纳入了病因作为预测参数，临床应用更为广泛。Hilder等[14]分析2009—2015年108例ARDS患者的数据并开发PRESET（the PREdiction of Survival on ECMO Therapy）评分。该评分包含动脉血气pH值、平均动脉压、乳酸、血小板计数和ECMO住院前时间5个参数，内部验证结果显示AUC为0.845（95%CI 0.76～0.93，P<0.001），外部验证AUC为0.70（95%CI 0.56～0.84，P=0.008）。该评分的特点为预测参数均为肺外变量。上述三种评分工具主要用于预测ECMO辅助的生存率，开发数据集均纳入病毒相关性ARDS的患者，但上述研究均在COVID-19流行前发表。此外，传统的重症监护评分如序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）[15]、简明急性生理学评分（simplified acute physiology score Ⅱ，SAPSⅡ）[16]和急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）[17]也用于预测ECMO辅助的生存率，但上述评分的开发并非基于ECMO数据集，因此将上述评分用于预测ECMO患者的生存率尚存争议[14，18-19]。
2 ECMO辅助CARDS生存预测模型的性能
ECMO辅助CARDS的适应证与其他病因所致ARDS相似[6，20-21]。Supady等[22]纳入2020年3月—2020年6月15个ECMO中心共127例CARDS患者，中位年龄59岁，女性占21.3%，30天和60天存活率分别为54.3%和45.7%；分别使用RESP、PRESERVE、SAPSⅡ、APACHEⅡ评分预测CARDS患者行ECMO辅助的30天生存率，AUC分别为0.603、0.548、0.605和0.572，各评分的预测性能均不佳。所有评分在低、中、高分值之间观察到的生存率没有差异。该研究将传统重症评分（SOFA、SAPSⅡ、APACHEⅡ）作为参照，同样未能观察到生存差异。该研究虽是一项国际多中心研究，但局限性在于样本量较少，人群年龄较大，俯卧位通气比例较少。Joshi等[23]对2020年3月1日—2020年8月30日期间体外生命支持组织（extracorporeal life support organization，ELSO）数据库中1 985例CARDS接受VV-ECMO的成年患者进行分析，以评估RESP评分预测住院生存率的表现。患者平均年龄48.2岁，72.2%为男性，总生存率为52.9%，中位RESP评分为3分，ECMO的中位时间为354 h。结果显示RESP评分预测CARDS患者住院生存率的AUC为0.61（95%CI 0.59～0.64）。导致该模型预测性能差的原因主要在于COVID-19早期阶段病死率高于其他病毒性肺炎（该验证队列的病死率为47%，比开发队列的病死率高150%）。Tabatabai等[24]回顾分析2020年3月—6月期间40例单中心CARDS数据集，病死率45.5%，发现PRESET分值越高死亡风险越高，≤6分的患者均存活，7分对应的病死率33.3%，8和9分对应的病死率高达80%；同时发现SOFA、SAPSⅡ、RESP评分的预测性能较差。该研究的不足点为验证时尚有17.5%患者处于ECMO辅助状态，且为单中心小样本数据。Powell等[25]使用PRESET与RESP评分预测院内病死率，纳入105例患者，中位年龄43岁，男性占69.5%，院内病死率为34%；发现PRESET分值与院内病死率呈正比，≤6分的患者中，约97.7%的患者存活至出院，>8分时存活率降到40%以下，AUC为0.84（95%CI 0.76～0.91）；相反的，RESP评分的预测性能较差。Huespe等[26]评价生存预测模型的性能，纳入2020年3月—2021年7月期间36例CARDS行ECMO辅助的患者，其中80%的患者为男性，中位年龄48岁，中位数住院时间为49天，住院病死率为50%，结果显示SOFA评分、RESP评分、PRESERVE评分、PRESET评分、APACHEⅡ评分的AUC分别为0.60、0.78、0.64、0.81、0.52，其中PRESET评分的最佳阈值为7分（敏感性为67%，特异性为89%，准确性为78%），预测性能最佳，而APACHEⅡ评分的预测性能最差。Moyon等[27]预测302例CARDS行ECMO辅助的90天生存率，在使用ECMO前计算每位患者的RESP、PRESERVE、Roch和SOFA评分，研究人群的90天总病死率为62.6%，接受ECMO与拒绝ECMO的病死率分别为54.3%和73.3%。PRESER、Roch和SOFA评分的AUC分别为0.64、0.64 和0.65，预测性能均不理想。以上研究显示同一生存预测评分在不同中心的预测性能存在差异。
3 ECMO辅助CARDS的改良生存预测模型
由于传统ECMO生存预测评分的预测性能欠佳，有学者对已发表的生存预测评分进行了改良。Moyon等[27]评价RESP评分预测CARDS行ECMO辅助的90天生存率，由于数据库中缺乏峰值压力的数据，研究者将平台压力进行替代参数。结果显示RESP评分具有较好的预测性能，AUC为0.74（95%CI 0.70～0.78）。该结果不同于Supady[22]、Joshi[23]、Tabatabai[24]等的研究，可能是因为Moyon等[27]使用平台压力而非峰值压力。在ARDS中，和峰值压力比较，平台压力与病死率的关系可能更为密切[28]。Huespe等[26]评估2020年3月—2021年7月两家三级医疗机构中36例行ECMO辅助的CARDS患者，将RESP评分参数中以平台压力>30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）代替峰值压力>42 cm H2O，AUC由0.78提升至0.80，显示平台压力代替峰值压力可提高RESP评分的预测性能。然而，该研究的样本量较小。
4 基于CARDS队列开发ECMO生存预测模型的相关研究
Gannon等[29]提取国际ELSO数据库中2021年4月—2021年10月4 553例CARDS（来自44个国家353个中心）作为开发队列，构建包含年龄、急性肾损伤、气胸、PaO2/FiO2、动脉pH、PaCO2、血清乳酸共7个变量的分类与回归树（classification and regression tree，CART）模型。内部验证队列（888例患者）和外部验证队列（2582例患者）的AUC分别为0.63（95%CI 0.62～0.65）和0.62（95%CI 0.60～0.64），结果显示新开发的预测模型不能准确预测COVID-19的病死率。
Kieninger等[30]回顾2020年3月—2021年12月期间COVID-19相关呼吸衰竭接受VV-ECMO辅助的129例成年患者，其中男性78.3%，病死率37.2%。将年龄和ECMO启动前血小板计数纳入线性回归模型中，AUC为0.715；Tini分值<47.4时病死率为26.0%，Tini分值>47.4时病死率为75.0%。研究者收集第1、3、5和10天的数据，通过统计分析保留5个参数（年龄、第10天的血小板计数、第10天的平均VV-ECMO流量、最低PaO2和平均血液pH值），代入以下公式计算：t10=218.069+173.228×10–3×年龄–165.850×10–4×血小板计数（全天所测均值）+116.608×10–2×ECMO泵流量（全天所测均值，L/min）–101.310×10–3×PaO2（当天最低值，mm Hg）–299.329×10–1×PH（全天所测均值）。该模型的AUC为0.908；其中，t10≥0.85对应的病死率为93%；t10<–2.5对应的病死率为0%，–2.5≤t10<0.85（占研究队列患者的45%）对应的病死率为31%。虽然该模型显示出较高的预测性能，但是该模型的开发基于单中心数据，且纳入不同新冠变异株的患者，因此仍需要进一步的外部验证。
5 总结与展望
ECMO辅助CARDS的生存预测研究汇总见表1。综上所述，目前ECMO辅助CARDS的生存预测模型仍存在明显的局限性，可能与以下因素有关。首先，COVID-19大流行时病死率呈现动态变化，且有区域性。人群感染率不同[31]、病毒变异[32]、公共卫生策略不同[33]、过度使用ECMO[8，34]均可导致病死率的区域差异。其次，COVID-19存在特定的死亡风险因素，如炎症反应、内皮损伤、静脉血栓风险和抗凝治疗方案的复杂性，上述因素可直接影响患者的病死率[35-39]。第三，不同医疗机构开发的ECMO生存预测模型存在固有缺陷，ECMO经验较少的中心病死率更高[40]。Ⅱ例如疫情高峰期部分中心通过快速培训无ECMO使用经验的人员应对患者数量激增[41]，可能增加患者的死亡风险，现有的生存预测评分难以反映上述因素。第四，传统评分工具，如SAPSII、APACHEII和SOFA主要评估多系统疾病的死亡风险，而COVID-19感染主要累及肺部，因此使用上述评分工具预测ECMO辅助CARDS的性能可能不佳。
表1
ECMO辅助CARDS的生存预测研究汇总
因此，利用生存预测评分识别获益人群并指导医疗资源分配仍需谨慎。由于生存预测模型无法准确反映病原体毒力变异、致病机制、公共管理政策、各中心经验造成的预后差异，我们应依靠多学科团队结合最新报告和临床指南进行科学决策。将来开发新的生存预测模型时，应考虑以上多因素对生存结局的影响。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）被证实可用于甲型H1N1流感病毒相关急性呼吸窘迫综合症（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的救治[1]，也可降低中东呼吸综合征冠状病毒相关ARDS的病死率[2]。此外，ECMO是新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）相关ARDS（COVID-19 associated acute respiratory distress syndrome，CARDS）[3]常规呼吸机支持无效时的有效手段[4-6]。COVID-19流行期间ECMO的需求量增加，且ECMO辅助存在较高的并发症和失败率，从而加剧了医疗资源紧张及带来伦理挑战[3，7-9]。因此，为了最大限度提高救治效率，部分中心尝试利用生存预测评分识别ECMO的获益人群，以优化医疗资源使用，降低医疗负担[10-11]。然而，在疫情最严峻的时期，关于CARDS患者的生存预测研究较少。疫情结束后，我们应及时对已有的研究进行回顾与整合，以积累应对传染病大流行的救治经验。本文对ECMO辅助CARDS的生存预测研究进行综述，为未来应对周期性流行性呼吸道传染病的医疗资源分配决策及生存预测评分的开发提供参考。
1 常用ECMO辅助ARDS的生存预测评分介绍
近10年来有多个评分工具用于预测ECMO辅助ARDS的生存率。Schmidt等[12]于2013年开发PRESERVE（PRedicting dEath for SEvere ARDS on VV-ECMO）评分用于预测ARDS患者使用ECMO后6个月内的死亡风险。该评分纳入年龄、体重指数、免疫功能低下状态、俯卧位、机械通气天数、脓毒症相关器官衰竭评估、平台压和呼气末正压等8个预测参数，受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）下面积（the area under the ROC curve，AUC）为0.89［95%置信区间（confidence interval，CI）0.83～0.94］。根据计算分值分为4个等级，对应的6个月生存率分别为97%、79%、54%和16%。然而，该生存预测评分的开发样本中有26%的患者为H1N1流感病毒感染患者，但预测参数中却未纳入使用ECMO的病因。Schmidt等[13]开发RESP（The Respiratory Extracorporeal Membrane Oxygenation Survival Prediction）评分用于预测院内生存率。研究纳入2 355例成年ARDS患者，并开发出包含年龄、免疫力低下、使用ECMO前机械通气时间、诊断、中枢神经系统功能障碍、合并急性非肺部感染、使用神经肌肉阻断剂或一氧化氮、输注碳酸氢钠、心脏骤停、二氧化碳分压和气道峰压共12个参数的评分工具，预测结果分为5个等级，对应的院内生存率分别为92%、76%、57%、33%和18%，内部验证结果显示AUC为0.74（95%CI 0.72～0.76），外部验证的AUC为0.92（95%CI 0.89～0.97）。该评分纳入了病因作为预测参数，临床应用更为广泛。Hilder等[14]分析2009—2015年108例ARDS患者的数据并开发PRESET（the PREdiction of Survival on ECMO Therapy）评分。该评分包含动脉血气pH值、平均动脉压、乳酸、血小板计数和ECMO住院前时间5个参数，内部验证结果显示AUC为0.845（95%CI 0.76～0.93，P<0.001），外部验证AUC为0.70（95%CI 0.56～0.84，P=0.008）。该评分的特点为预测参数均为肺外变量。上述三种评分工具主要用于预测ECMO辅助的生存率，开发数据集均纳入病毒相关性ARDS的患者，但上述研究均在COVID-19流行前发表。此外，传统的重症监护评分如序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）[15]、简明急性生理学评分（simplified acute physiology score Ⅱ，SAPSⅡ）[16]和急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）[17]也用于预测ECMO辅助的生存率，但上述评分的开发并非基于ECMO数据集，因此将上述评分用于预测ECMO患者的生存率尚存争议[14，18-19]。
2 ECMO辅助CARDS生存预测模型的性能
ECMO辅助CARDS的适应证与其他病因所致ARDS相似[6，20-21]。Supady等[22]纳入2020年3月—2020年6月15个ECMO中心共127例CARDS患者，中位年龄59岁，女性占21.3%，30天和60天存活率分别为54.3%和45.7%；分别使用RESP、PRESERVE、SAPSⅡ、APACHEⅡ评分预测CARDS患者行ECMO辅助的30天生存率，AUC分别为0.603、0.548、0.605和0.572，各评分的预测性能均不佳。所有评分在低、中、高分值之间观察到的生存率没有差异。该研究将传统重症评分（SOFA、SAPSⅡ、APACHEⅡ）作为参照，同样未能观察到生存差异。该研究虽是一项国际多中心研究，但局限性在于样本量较少，人群年龄较大，俯卧位通气比例较少。Joshi等[23]对2020年3月1日—2020年8月30日期间体外生命支持组织（extracorporeal life support organization，ELSO）数据库中1 985例CARDS接受VV-ECMO的成年患者进行分析，以评估RESP评分预测住院生存率的表现。患者平均年龄48.2岁，72.2%为男性，总生存率为52.9%，中位RESP评分为3分，ECMO的中位时间为354 h。结果显示RESP评分预测CARDS患者住院生存率的AUC为0.61（95%CI 0.59～0.64）。导致该模型预测性能差的原因主要在于COVID-19早期阶段病死率高于其他病毒性肺炎（该验证队列的病死率为47%，比开发队列的病死率高150%）。Tabatabai等[24]回顾分析2020年3月—6月期间40例单中心CARDS数据集，病死率45.5%，发现PRESET分值越高死亡风险越高，≤6分的患者均存活，7分对应的病死率33.3%，8和9分对应的病死率高达80%；同时发现SOFA、SAPSⅡ、RESP评分的预测性能较差。该研究的不足点为验证时尚有17.5%患者处于ECMO辅助状态，且为单中心小样本数据。Powell等[25]使用PRESET与RESP评分预测院内病死率，纳入105例患者，中位年龄43岁，男性占69.5%，院内病死率为34%；发现PRESET分值与院内病死率呈正比，≤6分的患者中，约97.7%的患者存活至出院，>8分时存活率降到40%以下，AUC为0.84（95%CI 0.76～0.91）；相反的，RESP评分的预测性能较差。Huespe等[26]评价生存预测模型的性能，纳入2020年3月—2021年7月期间36例CARDS行ECMO辅助的患者，其中80%的患者为男性，中位年龄48岁，中位数住院时间为49天，住院病死率为50%，结果显示SOFA评分、RESP评分、PRESERVE评分、PRESET评分、APACHEⅡ评分的AUC分别为0.60、0.78、0.64、0.81、0.52，其中PRESET评分的最佳阈值为7分（敏感性为67%，特异性为89%，准确性为78%），预测性能最佳，而APACHEⅡ评分的预测性能最差。Moyon等[27]预测302例CARDS行ECMO辅助的90天生存率，在使用ECMO前计算每位患者的RESP、PRESERVE、Roch和SOFA评分，研究人群的90天总病死率为62.6%，接受ECMO与拒绝ECMO的病死率分别为54.3%和73.3%。PRESER、Roch和SOFA评分的AUC分别为0.64、0.64 和0.65，预测性能均不理想。以上研究显示同一生存预测评分在不同中心的预测性能存在差异。
3 ECMO辅助CARDS的改良生存预测模型
由于传统ECMO生存预测评分的预测性能欠佳，有学者对已发表的生存预测评分进行了改良。Moyon等[27]评价RESP评分预测CARDS行ECMO辅助的90天生存率，由于数据库中缺乏峰值压力的数据，研究者将平台压力进行替代参数。结果显示RESP评分具有较好的预测性能，AUC为0.74（95%CI 0.70～0.78）。该结果不同于Supady[22]、Joshi[23]、Tabatabai[24]等的研究，可能是因为Moyon等[27]使用平台压力而非峰值压力。在ARDS中，和峰值压力比较，平台压力与病死率的关系可能更为密切[28]。Huespe等[26]评估2020年3月—2021年7月两家三级医疗机构中36例行ECMO辅助的CARDS患者，将RESP评分参数中以平台压力>30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）代替峰值压力>42 cm H2O，AUC由0.78提升至0.80，显示平台压力代替峰值压力可提高RESP评分的预测性能。然而，该研究的样本量较小。
4 基于CARDS队列开发ECMO生存预测模型的相关研究
Gannon等[29]提取国际ELSO数据库中2021年4月—2021年10月4 553例CARDS（来自44个国家353个中心）作为开发队列，构建包含年龄、急性肾损伤、气胸、PaO2/FiO2、动脉pH、PaCO2、血清乳酸共7个变量的分类与回归树（classification and regression tree，CART）模型。内部验证队列（888例患者）和外部验证队列（2582例患者）的AUC分别为0.63（95%CI 0.62～0.65）和0.62（95%CI 0.60～0.64），结果显示新开发的预测模型不能准确预测COVID-19的病死率。
Kieninger等[30]回顾2020年3月—2021年12月期间COVID-19相关呼吸衰竭接受VV-ECMO辅助的129例成年患者，其中男性78.3%，病死率37.2%。将年龄和ECMO启动前血小板计数纳入线性回归模型中，AUC为0.715；Tini分值<47.4时病死率为26.0%，Tini分值>47.4时病死率为75.0%。研究者收集第1、3、5和10天的数据，通过统计分析保留5个参数（年龄、第10天的血小板计数、第10天的平均VV-ECMO流量、最低PaO2和平均血液pH值），代入以下公式计算：t10=218.069+173.228×10–3×年龄–165.850×10–4×血小板计数（全天所测均值）+116.608×10–2×ECMO泵流量（全天所测均值，L/min）–101.310×10–3×PaO2（当天最低值，mm Hg）–299.329×10–1×PH（全天所测均值）。该模型的AUC为0.908；其中，t10≥0.85对应的病死率为93%；t10<–2.5对应的病死率为0%，–2.5≤t10<0.85（占研究队列患者的45%）对应的病死率为31%。虽然该模型显示出较高的预测性能，但是该模型的开发基于单中心数据，且纳入不同新冠变异株的患者，因此仍需要进一步的外部验证。
5 总结与展望
ECMO辅助CARDS的生存预测研究汇总见表1。综上所述，目前ECMO辅助CARDS的生存预测模型仍存在明显的局限性，可能与以下因素有关。首先，COVID-19大流行时病死率呈现动态变化，且有区域性。人群感染率不同[31]、病毒变异[32]、公共卫生策略不同[33]、过度使用ECMO[8，34]均可导致病死率的区域差异。其次，COVID-19存在特定的死亡风险因素，如炎症反应、内皮损伤、静脉血栓风险和抗凝治疗方案的复杂性，上述因素可直接影响患者的病死率[35-39]。第三，不同医疗机构开发的ECMO生存预测模型存在固有缺陷，ECMO经验较少的中心病死率更高[40]。Ⅱ例如疫情高峰期部分中心通过快速培训无ECMO使用经验的人员应对患者数量激增[41]，可能增加患者的死亡风险，现有的生存预测评分难以反映上述因素。第四，传统评分工具，如SAPSII、APACHEII和SOFA主要评估多系统疾病的死亡风险，而COVID-19感染主要累及肺部，因此使用上述评分工具预测ECMO辅助CARDS的性能可能不佳。
表1
ECMO辅助CARDS的生存预测研究汇总
因此，利用生存预测评分识别获益人群并指导医疗资源分配仍需谨慎。由于生存预测模型无法准确反映病原体毒力变异、致病机制、公共管理政策、各中心经验造成的预后差异，我们应依靠多学科团队结合最新报告和临床指南进行科学决策。将来开发新的生存预测模型时，应考虑以上多因素对生存结局的影响。
利益冲突：本文不涉及任何利益冲突。
