引用本文： 徐彩霞, 陈文慧, 赵丽. 肺移植术后新型冠状病毒感染继发急性结肠假性梗阻一例报告并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2024, 23(6): 423-428. doi: 10.7507/1671-6205.202312018 复制
新型冠状病毒（简称新冠病毒）感染主要引起新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19），表现为发热、咳嗽和呼吸困难等症状[1-2]，但也有很多研究报道了COVID-19的肺外症状，包括胃肠道、心血管和神经系统等。研究表明，在与COVID-19相关的肺外症状中，多达26%的患者出现胃肠道症状，以腹泻、恶心、呕吐和腹痛最常见[2]。急性结肠假性梗阻（acute colonic pseudo-obstruction，ACPO），又称为Ogilvie综合征，1948年由Ogilvie首次描述该疾病[3]。ACPO的特征是在没有机械性阻塞的情况下出现急性结肠梗阻的症状和体征，影像学上表现为肠腔扩张，可导致肠黏膜水肿及肠缺血，诊断及治疗不及时可引起肠梗死、肠穿孔等，是一种罕见但可危及生命的疾病[4]。ACPO与COVID-19之间的关联已被国内外重视，主要发生于少数危重的COVID-19感染者[5]。本研究分析了1例肺移植术后因气管狭窄而长期住院，2023年2月5日感染新冠病毒后继发ACPO的临床特点和诊治经过，并进行相关文献复习，以提高临床医生对该疾病的认识。
1 病历资料
患者男，69岁，体重指数21.5 kg/m2。因“间质性肺病、Ⅰ型呼吸衰竭”2022年2月13日在我院行右单肺移植术。术后抗排异方案为：醋酸泼尼松片、他克莫司、麦考酚钠肠溶片。术后2个月余患者出现移植肺吻合口及远端气道狭窄，多次行全麻支气管镜下支气管扩张成形术。后因气道狭窄治疗效果不佳，反复发生痰堵、移植肺感染而行气管切开术，此后持续有创呼吸机辅助通气，吸氧浓度0.25~0.3，氧合指数波动于250 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）左右。患者长期留置胃管行肠内营养支持，耐受良好，未曾出现胃潴留，无腹痛、腹胀等消化系统症状。既往存在冠心病、经皮冠状动脉介入术后、高血压病、2型糖尿病及慢性肾功能不全病史，长期应用阿司匹林、阿托伐他汀钙片、比索洛尔、门冬及甘精胰岛素等药物治疗，病情均稳定。
肺移植术后1年（2023年2月5日），患者接触COVID-19患者之后出现发热，体温39.4℃，口咽拭子新冠病毒核酸检测阳性（Ct值28），查胸部CT未见双肺新发斑片或磨玻璃影，动脉血气示氧合指数240 mm Hg，确诊“新型冠状病毒感染（重型）”，发热当天即启动奈玛特韦/利托那韦片抗病毒治疗，因免疫抑制疗程延长至10天。同时降低抗排异强度，暂停他克莫司、麦考酚钠肠溶片，仅保留醋酸泼尼松片。COVID-19后患者支气管镜下黄黏痰明显增多，肺泡灌洗液细菌培养为耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌，根据药敏选择多黏菌素B 50万U Q12h 联合氨曲南2 g Q8h静脉滴注抗感染治疗。经治疗患者体温、白细胞总数、C反应蛋白、降钙素原均呈下降趋势（图1）。COVID-19后第10天（2023年2月15日），患者无明显诱因出现恶心、腹泻，每日腹泻次数5~6次，为黄色稀薄水样便，粪便分析未见红、白细胞且2次筛查难辨梭菌感染均阴性，考虑不除外COVID-19引起的消化道症状，治疗上予停止鼻饲肠内营养液，口服蒙脱石散对症止泻、益生菌调理肠道菌群等治疗后腹泻好转。COVID-19后第14天（2023年2月19日）患者开始出现腹胀、腹痛症状，并逐渐停止排便、排气，查体可见全腹膨隆，全腹轻压痛，无反跳痛及肌紧张，肠鸣音微弱，全腹叩诊鼓音，液波震颤阴性。急查腹部X线平片，提示双膈下未见游离气体，小肠、结肠积气扩张，未见液平。考虑不除外麻痹性肠梗阻，予禁食水、持续胃肠减压、甘油灌肠剂灌肠及肛管排气、莫沙必利及多潘立酮片鼻饲促进胃肠蠕动等治疗，效果均不佳。此后患者腹胀症状进行性加重，腹部高度膨隆，皮肤张力大。COVID-19后第17天（2023年2月22日），患者体温骤升至40℃，白细胞总数高达80×109/L，随即出现神志淡漠、低血压、少尿，心率118次/min，血压82/50 mm Hg，呼吸38次/min。急查全腹CT平扫，可见结肠明显积气扩张，部分结肠壁增厚水肿，肠周见少量渗出，但未见肠内及肠外机械性梗阻征象，未见液平（图2）。2月23日床旁腹平片亦提示结肠高度扩张，较前进一步加重，测量扩张的结肠直径最大约13 cm（图3）。实验室检查示白细胞总数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白、降钙素原均显著升高（图1）；D-二聚体5.26 mg/L、丙氨酸氨基转移酶127 IU/L、天门冬氨酸氨基转移酶300 IU/L、肌酐416.9 μmol/L，提示合并急性肾损伤、肝功能异常。患者发热后多次查外周血培养及尿液培养均阴性，但复测新冠病毒核酸（口咽拭子）持续阳性。经验性调整抗感染方案为美罗培南+多黏菌素B +利奈唑胺以覆盖肠杆菌及肠球菌属，继续胃肠减压、灌肠及肛管排气等对症治疗。患者休克难以纠正，腹胀持续不缓解，后发展至无尿、深昏迷，氧合指数下降至170 mm Hg，2023年2月23日因多脏器功能衰竭死亡。死亡当天复查的肺泡灌洗液新冠病毒核酸检测仍为阳性（Ct值32）。
ACPO的诊断标准：① 临床表现：包括以下2个及2个以上症状，即腹胀（约95%）、腹痛（约80%）、呕吐（约60%）、便秘（约50%）、腹泻（约40%）；② 影像学提示结肠扩张；③ 排除机械性肠梗阻及中毒性巨结肠等其他疾病引起的肠腔扩张[5-6]，同时满足以上3条方可诊断。研究表明，虽然腹部X线平片对ACPO是一种有用的检测方法，但腹部CT是诊断金标准[6-7]。本例患者于COVID-19后10天起病，起初有恶心、腹泻，后期出现腹痛、进行性加重的腹胀，并逐渐停止排气排便，腹平片和腹部CT均提示结肠广泛、高度扩张，结肠壁增厚、水肿，且结合实验室检查排除了机械性肠梗阻、中毒性巨结肠等其他原因所致，考虑诊断ACPO成立。除了COVID-19，其他病因均不能解释该患者新发的结肠高度扩张，考虑ACPO为COVID-19继发的可能性很大。
2 文献复习
2.1 文献检索
以“急性结肠假性梗阻”、“新型冠状病毒”、“ 新冠病毒”为关键词检索中国知网数据库和万方数据库，检索到相关文献0篇；以“acute colonic pseudo-obstruction”、“COVID-19”、“severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2”、“SARS-CoV-2”为关键词检索PubMed数据库，共检索到相关文献8篇[5，8-14]，入选13例患者，加上本研究报道的1例共14例。Kaafarani等[15]报道了141例危重型COVID-19患者中有2例经临床和影像学诊断为ACPO，但无患者具体信息，予以剔除。
2.2 一般情况
共纳入分析14例患者，男11例（78.6%），女3例（21.4%），年龄38～87岁，中位年龄为62.7岁。合并症方面，42.8%（6/14）存在肥胖，35.7%（5/14）存在高血压病，结果见表1。
表表 1
14例COVID-19合并ACPO患者的一般情况
2.3 临床表现
14例患者中表现为腹胀、腹痛、腹泻症状分别为78.6%（11/14）、57.1%（8/14）、50.0%（7/14）。8例患者实验室检查可见C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）升高、血清铁蛋白升高。其中1例患者[10]因经济原因未行腹部CT检查，其余13例患者腹部CT均提示结肠扩张（图3）。结果见表2。
表表 2
14例COVID-19合并ACPO患者的临床特征、治疗及预后
2.4 治疗及预后
其中1例患者未提及治疗方案[13]，其余13例患者均行肠道休息、胃肠减压及维持水电解质平衡治疗。De Nardi等[14]报道的1例患者经紧急剖腹手术后，病情好转出院。预后方面，2例患者未提及预后[12-13]，其余12人中4人死亡。结果见表2。
3 讨论
COVID-19主要引起肺部症状，通常表现为发热、咳嗽和呼吸困难等呼吸道症状[1]。COVID-19患者胃肠道症状发生率为5%～50%，新冠病毒能在粪便样本中被检出，提示其在胃肠道组织中复制[16-17]。一项涉及来自6个国家的4 000多名COVID-19患者的荟萃分析显示，17%的患者出现胃肠道症状，腹泻、恶心、呕吐和腹痛最常见[18]。危重COVID-19患者也有发生肝炎、胆囊炎、胰腺炎、肠缺血、消化道穿孔、胃肠低动力包括ACPO的报道[14-15]。
ACPO是一种罕见的肠道功能障碍，特征是在无阻塞肠道内容物流动的解剖学病变或机械性病因的情况下出现急性结肠扩张，通常累及盲肠和右半结肠，偶尔可延伸至直肠。研究表明，ACPO发病原因可能与一些病毒感染[19-20]、外科手术后状态[21-22]、药物不良反应或代谢和电解质紊乱[15，23]等有关 。一项纳入了400例急性结肠假性梗阻患者的大型回顾性病例系列研究显示，最常见的易感因素为非手术性创伤、感染和心脏病，每种因素各占10%的病例[6]。ACPO也可发生于肾移植后，可能的促发因素包括肥胖、泼尼松的累积剂量高、使用吗替麦考酚酯等[24]。ACPO与COVID-19之间的关联已引起国内外重视。COVID-19后引起ACPO主要见于需要气管插管、长时间住院、持续药物治疗、院内感染高风险等危重型患者[5]。至今尚无肺移植术后发生ACPO的案例报道。我们的病例为肺移植手术后患者，长期口服泼尼松、他克莫司、霉酚酸酯类药物进行免疫维持治疗，ACPO发生前明确感染新冠病毒，以上因素可能共同参与了ACPO的发生与发展。
ACPO的发病机制尚不完全清楚。该病与创伤、药物之间的关联提示其与自主神经系统损害有关，S2～S4水平的副交感神经纤维阻断可导致远端结肠张力丧失及近端功能性肠梗阻[6，25]。近期研究证实，新冠病毒跨膜病毒刺突蛋白与Ⅱ型肺泡上皮细胞中表达的血管紧张素转换酶2型（angiotensin-converting enzyme type 2 receptor，ACE-2）受体结合，从而导致肺损伤；ACE-2也在食管上段、胃、十二指肠、回肠、结肠和直肠的上皮细胞的细胞质中共同表达，表明该病毒可以在这些细胞中感染和复制，从而引起消化道症状及结肠扩张[26-27]。另一观点认为，COVID-19与炎症性凝血功能障碍相关，从而出现微血管病性血栓栓塞和内皮内膜功能障碍，这些可能会损害肠道运动功能，引发结肠扩张[28]。新冠病毒还具有嗜神经潜能，可直接侵入肠内神经丛，导致副交感神经丧失对肠道运动的控制，最终导致ACPO，为另一种可能的发病机制[29]。
ACPO的症状主要为腹胀（约95%）、腹痛（80%）、呕吐（60%）、大便性状改变，如便秘（50%）、腹泻（40%）[6]。结合本病例，14例患者中78.57%（11/14）腹胀，57.14%（8/14）腹痛，50.0%（7/14）腹泻，28.57%（4/14）呕吐。所有患者均有腹部膨隆、肠鸣音减弱的体征，影像学均提示结肠扩张。其中，腹部膨隆是ACPO的主要临床特征，通常在3～7天内逐渐发生，但也可能在24～48 h内迅速出现；少见情况下，腹部膨隆也可导致呼吸困难[6，30]。结肠扩张可促进结肠壁张力升高，增加结肠缺血和穿孔风险。研究发现，当盲肠直径>10～12 cm及结肠扩张>6天时，结肠穿孔的风险增加[31]。本例患者在发生ACPO后腹部高度膨隆，结肠扩张最大直径约13 cm，监测氧合指数较前明显下降，不排除腹部膨隆为其氧合恶化的原因之一，且高度扩张的结肠也大大增加了肠道菌群移位入血、发生感染性休克的风险。ACPO缺乏具有诊断意义的实验室检查异常，实验室评估可能显示白细胞增多和代谢异常，如低钾血症、低钙血症、低镁血症等，见于超过50%的患者；而白细胞增多，通常是由患者的基础疾病或即将发生穿孔所致，与无并发症的假性肠梗阻无关[32-34]。
关于ACPO的治疗目前尚无统一方案，需个体化治疗。保守措施包括肠道休息、维持水电解质平衡、胃肠减压，需每12～24 h进行1次体格检查和腹部X线平片检查，以评估结肠直径；对于48～72 h后初始保守治疗失败且结肠直径>7 cm或结肠直径高度扩张>12 cm的患者，可使用乙酰胆碱酯酶抑制剂（如新斯的明）或结肠减压治疗，以避免肠穿孔等严重并发症；有些病例甚至可能需要手术治疗，以缓解结肠梗阻和防止肠缺血，但在需要手术干预的病例中，病死率高达40%[30，35-37]。我们分析的14例患者中，100%（13/13）接受了肠道休息、维持水电解质平衡及胃肠减压的保守治疗，76.92%（10/13）行灌肠排气，38.46%（5/13）行结肠镜减压，23.07%（3/13）给予新斯的明治疗，7.69%（1/13）行急诊剖腹手术。值得注意的是，本例患者还使用了促胃肠动力的药物治疗，但效果不佳。对于促胃肠蠕动药物，病例报道疗效不一[38-39]，还需更多的研究证实该治疗方案的合理性和临床疗效。
ACPO为结肠急性扩张的一过性疾病，危重患者若诊断及治疗不及时，易引起结肠穿孔、腹膜炎及肠道菌群移位，从而出现脓毒性休克导致死亡[6，40]。纳入分析的病例中，12例患者中4人死亡，包括我们报道的这1例肺移植受者，死亡的直接原因考虑为感染性休克，怀疑与细菌从高度扩张的结肠肠腔易位入血有关。本例患者在腹胀进行性加重同时，体温骤然上升达40℃，伴白细胞总数、CRP、降钙素原的显著升高（图1），并很快出现休克征象。虽本例并未在血培养中查出明确致病菌，但腹部CT提示升结肠、横结肠、降结肠的肠壁均增厚、水肿，甚至部分肠周脂肪间隙模糊，可见少量渗液，考虑在免疫抑制的背景下结肠高度扩张，极易发生肠道菌群移位，诱发菌血症和脓毒性休克，甚至继续恶化发生肠穿孔。结肠缺血和穿孔是ACPO的两种主要并发症，见于3%～15%的患者，且一旦发生，病死率高达36%～44%[41]。根据我们的有限经验，ACPO的腹部影像学除了结肠扩张，还需高度警惕结肠壁有无增厚、炎性水肿及渗出表现，这可能提示发生肠道菌群移位的风险更高，感染性休克及不良预后的风险更大，临床上应注意识别并尽早治疗，或许有助于降低病死率。
近年来，随着我国器官移植事业的蓬勃发展，肺移植受者这一特殊的经典免疫抑制人群正日益庞大。由于抗排异治疗、免疫功能低下、移植肺与外界环境相通等原因，肺移植术后发生各种细菌、真菌、病毒及机会性感染的概率均明显升高，且具有感染后病情进展快，易出现感染相关并发症、临床预后差、病死率高等特点。本例患者在确诊COVID-19后，虽第一时间启动了抗病毒治疗并延长治疗疗程至10天，但新冠病毒仍未转阴，并在感染2周后继发了ACPO，病情迅速恶化，4天后即发生死亡。我们也在思考，如果本例患者的抗病毒治疗能持续至新冠病毒核酸完全转阴，是否可以避免ACPO发生？据我们已有的临床经验，肺移植受者感染新冠病毒后往往需要长达3～4周的时间方可转阴，而关于器官移植受者的抗病毒治疗疗程，目前并无定论，尚需更进一步的临床研究。
综上，虽然COVID-19继发ACPO的发病率很低，是一种罕见并发症，但若不能及时识别并尽早治疗，病死率很高。医生应提高对该疾病的认识，尤其对具有免疫抑制背景、感染新冠病毒后继发肠扩张的患者，需高度警惕ACPO，并继发菌血症及脓毒性休克可能。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
新型冠状病毒（简称新冠病毒）感染主要引起新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19），表现为发热、咳嗽和呼吸困难等症状[1-2]，但也有很多研究报道了COVID-19的肺外症状，包括胃肠道、心血管和神经系统等。研究表明，在与COVID-19相关的肺外症状中，多达26%的患者出现胃肠道症状，以腹泻、恶心、呕吐和腹痛最常见[2]。急性结肠假性梗阻（acute colonic pseudo-obstruction，ACPO），又称为Ogilvie综合征，1948年由Ogilvie首次描述该疾病[3]。ACPO的特征是在没有机械性阻塞的情况下出现急性结肠梗阻的症状和体征，影像学上表现为肠腔扩张，可导致肠黏膜水肿及肠缺血，诊断及治疗不及时可引起肠梗死、肠穿孔等，是一种罕见但可危及生命的疾病[4]。ACPO与COVID-19之间的关联已被国内外重视，主要发生于少数危重的COVID-19感染者[5]。本研究分析了1例肺移植术后因气管狭窄而长期住院，2023年2月5日感染新冠病毒后继发ACPO的临床特点和诊治经过，并进行相关文献复习，以提高临床医生对该疾病的认识。
1 病历资料
患者男，69岁，体重指数21.5 kg/m2。因“间质性肺病、Ⅰ型呼吸衰竭”2022年2月13日在我院行右单肺移植术。术后抗排异方案为：醋酸泼尼松片、他克莫司、麦考酚钠肠溶片。术后2个月余患者出现移植肺吻合口及远端气道狭窄，多次行全麻支气管镜下支气管扩张成形术。后因气道狭窄治疗效果不佳，反复发生痰堵、移植肺感染而行气管切开术，此后持续有创呼吸机辅助通气，吸氧浓度0.25~0.3，氧合指数波动于250 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）左右。患者长期留置胃管行肠内营养支持，耐受良好，未曾出现胃潴留，无腹痛、腹胀等消化系统症状。既往存在冠心病、经皮冠状动脉介入术后、高血压病、2型糖尿病及慢性肾功能不全病史，长期应用阿司匹林、阿托伐他汀钙片、比索洛尔、门冬及甘精胰岛素等药物治疗，病情均稳定。
肺移植术后1年（2023年2月5日），患者接触COVID-19患者之后出现发热，体温39.4℃，口咽拭子新冠病毒核酸检测阳性（Ct值28），查胸部CT未见双肺新发斑片或磨玻璃影，动脉血气示氧合指数240 mm Hg，确诊“新型冠状病毒感染（重型）”，发热当天即启动奈玛特韦/利托那韦片抗病毒治疗，因免疫抑制疗程延长至10天。同时降低抗排异强度，暂停他克莫司、麦考酚钠肠溶片，仅保留醋酸泼尼松片。COVID-19后患者支气管镜下黄黏痰明显增多，肺泡灌洗液细菌培养为耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌，根据药敏选择多黏菌素B 50万U Q12h 联合氨曲南2 g Q8h静脉滴注抗感染治疗。经治疗患者体温、白细胞总数、C反应蛋白、降钙素原均呈下降趋势（图1）。COVID-19后第10天（2023年2月15日），患者无明显诱因出现恶心、腹泻，每日腹泻次数5~6次，为黄色稀薄水样便，粪便分析未见红、白细胞且2次筛查难辨梭菌感染均阴性，考虑不除外COVID-19引起的消化道症状，治疗上予停止鼻饲肠内营养液，口服蒙脱石散对症止泻、益生菌调理肠道菌群等治疗后腹泻好转。COVID-19后第14天（2023年2月19日）患者开始出现腹胀、腹痛症状，并逐渐停止排便、排气，查体可见全腹膨隆，全腹轻压痛，无反跳痛及肌紧张，肠鸣音微弱，全腹叩诊鼓音，液波震颤阴性。急查腹部X线平片，提示双膈下未见游离气体，小肠、结肠积气扩张，未见液平。考虑不除外麻痹性肠梗阻，予禁食水、持续胃肠减压、甘油灌肠剂灌肠及肛管排气、莫沙必利及多潘立酮片鼻饲促进胃肠蠕动等治疗，效果均不佳。此后患者腹胀症状进行性加重，腹部高度膨隆，皮肤张力大。COVID-19后第17天（2023年2月22日），患者体温骤升至40℃，白细胞总数高达80×109/L，随即出现神志淡漠、低血压、少尿，心率118次/min，血压82/50 mm Hg，呼吸38次/min。急查全腹CT平扫，可见结肠明显积气扩张，部分结肠壁增厚水肿，肠周见少量渗出，但未见肠内及肠外机械性梗阻征象，未见液平（图2）。2月23日床旁腹平片亦提示结肠高度扩张，较前进一步加重，测量扩张的结肠直径最大约13 cm（图3）。实验室检查示白细胞总数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白、降钙素原均显著升高（图1）；D-二聚体5.26 mg/L、丙氨酸氨基转移酶127 IU/L、天门冬氨酸氨基转移酶300 IU/L、肌酐416.9 μmol/L，提示合并急性肾损伤、肝功能异常。患者发热后多次查外周血培养及尿液培养均阴性，但复测新冠病毒核酸（口咽拭子）持续阳性。经验性调整抗感染方案为美罗培南+多黏菌素B +利奈唑胺以覆盖肠杆菌及肠球菌属，继续胃肠减压、灌肠及肛管排气等对症治疗。患者休克难以纠正，腹胀持续不缓解，后发展至无尿、深昏迷，氧合指数下降至170 mm Hg，2023年2月23日因多脏器功能衰竭死亡。死亡当天复查的肺泡灌洗液新冠病毒核酸检测仍为阳性（Ct值32）。
ACPO的诊断标准：① 临床表现：包括以下2个及2个以上症状，即腹胀（约95%）、腹痛（约80%）、呕吐（约60%）、便秘（约50%）、腹泻（约40%）；② 影像学提示结肠扩张；③ 排除机械性肠梗阻及中毒性巨结肠等其他疾病引起的肠腔扩张[5-6]，同时满足以上3条方可诊断。研究表明，虽然腹部X线平片对ACPO是一种有用的检测方法，但腹部CT是诊断金标准[6-7]。本例患者于COVID-19后10天起病，起初有恶心、腹泻，后期出现腹痛、进行性加重的腹胀，并逐渐停止排气排便，腹平片和腹部CT均提示结肠广泛、高度扩张，结肠壁增厚、水肿，且结合实验室检查排除了机械性肠梗阻、中毒性巨结肠等其他原因所致，考虑诊断ACPO成立。除了COVID-19，其他病因均不能解释该患者新发的结肠高度扩张，考虑ACPO为COVID-19继发的可能性很大。
2 文献复习
2.1 文献检索
以“急性结肠假性梗阻”、“新型冠状病毒”、“ 新冠病毒”为关键词检索中国知网数据库和万方数据库，检索到相关文献0篇；以“acute colonic pseudo-obstruction”、“COVID-19”、“severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2”、“SARS-CoV-2”为关键词检索PubMed数据库，共检索到相关文献8篇[5，8-14]，入选13例患者，加上本研究报道的1例共14例。Kaafarani等[15]报道了141例危重型COVID-19患者中有2例经临床和影像学诊断为ACPO，但无患者具体信息，予以剔除。
2.2 一般情况
共纳入分析14例患者，男11例（78.6%），女3例（21.4%），年龄38～87岁，中位年龄为62.7岁。合并症方面，42.8%（6/14）存在肥胖，35.7%（5/14）存在高血压病，结果见表1。
表表 1
14例COVID-19合并ACPO患者的一般情况
2.3 临床表现
14例患者中表现为腹胀、腹痛、腹泻症状分别为78.6%（11/14）、57.1%（8/14）、50.0%（7/14）。8例患者实验室检查可见C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）升高、血清铁蛋白升高。其中1例患者[10]因经济原因未行腹部CT检查，其余13例患者腹部CT均提示结肠扩张（图3）。结果见表2。
表表 2
14例COVID-19合并ACPO患者的临床特征、治疗及预后
2.4 治疗及预后
其中1例患者未提及治疗方案[13]，其余13例患者均行肠道休息、胃肠减压及维持水电解质平衡治疗。De Nardi等[14]报道的1例患者经紧急剖腹手术后，病情好转出院。预后方面，2例患者未提及预后[12-13]，其余12人中4人死亡。结果见表2。
3 讨论
COVID-19主要引起肺部症状，通常表现为发热、咳嗽和呼吸困难等呼吸道症状[1]。COVID-19患者胃肠道症状发生率为5%～50%，新冠病毒能在粪便样本中被检出，提示其在胃肠道组织中复制[16-17]。一项涉及来自6个国家的4 000多名COVID-19患者的荟萃分析显示，17%的患者出现胃肠道症状，腹泻、恶心、呕吐和腹痛最常见[18]。危重COVID-19患者也有发生肝炎、胆囊炎、胰腺炎、肠缺血、消化道穿孔、胃肠低动力包括ACPO的报道[14-15]。
ACPO是一种罕见的肠道功能障碍，特征是在无阻塞肠道内容物流动的解剖学病变或机械性病因的情况下出现急性结肠扩张，通常累及盲肠和右半结肠，偶尔可延伸至直肠。研究表明，ACPO发病原因可能与一些病毒感染[19-20]、外科手术后状态[21-22]、药物不良反应或代谢和电解质紊乱[15，23]等有关 。一项纳入了400例急性结肠假性梗阻患者的大型回顾性病例系列研究显示，最常见的易感因素为非手术性创伤、感染和心脏病，每种因素各占10%的病例[6]。ACPO也可发生于肾移植后，可能的促发因素包括肥胖、泼尼松的累积剂量高、使用吗替麦考酚酯等[24]。ACPO与COVID-19之间的关联已引起国内外重视。COVID-19后引起ACPO主要见于需要气管插管、长时间住院、持续药物治疗、院内感染高风险等危重型患者[5]。至今尚无肺移植术后发生ACPO的案例报道。我们的病例为肺移植手术后患者，长期口服泼尼松、他克莫司、霉酚酸酯类药物进行免疫维持治疗，ACPO发生前明确感染新冠病毒，以上因素可能共同参与了ACPO的发生与发展。
ACPO的发病机制尚不完全清楚。该病与创伤、药物之间的关联提示其与自主神经系统损害有关，S2～S4水平的副交感神经纤维阻断可导致远端结肠张力丧失及近端功能性肠梗阻[6，25]。近期研究证实，新冠病毒跨膜病毒刺突蛋白与Ⅱ型肺泡上皮细胞中表达的血管紧张素转换酶2型（angiotensin-converting enzyme type 2 receptor，ACE-2）受体结合，从而导致肺损伤；ACE-2也在食管上段、胃、十二指肠、回肠、结肠和直肠的上皮细胞的细胞质中共同表达，表明该病毒可以在这些细胞中感染和复制，从而引起消化道症状及结肠扩张[26-27]。另一观点认为，COVID-19与炎症性凝血功能障碍相关，从而出现微血管病性血栓栓塞和内皮内膜功能障碍，这些可能会损害肠道运动功能，引发结肠扩张[28]。新冠病毒还具有嗜神经潜能，可直接侵入肠内神经丛，导致副交感神经丧失对肠道运动的控制，最终导致ACPO，为另一种可能的发病机制[29]。
ACPO的症状主要为腹胀（约95%）、腹痛（80%）、呕吐（60%）、大便性状改变，如便秘（50%）、腹泻（40%）[6]。结合本病例，14例患者中78.57%（11/14）腹胀，57.14%（8/14）腹痛，50.0%（7/14）腹泻，28.57%（4/14）呕吐。所有患者均有腹部膨隆、肠鸣音减弱的体征，影像学均提示结肠扩张。其中，腹部膨隆是ACPO的主要临床特征，通常在3～7天内逐渐发生，但也可能在24～48 h内迅速出现；少见情况下，腹部膨隆也可导致呼吸困难[6，30]。结肠扩张可促进结肠壁张力升高，增加结肠缺血和穿孔风险。研究发现，当盲肠直径>10～12 cm及结肠扩张>6天时，结肠穿孔的风险增加[31]。本例患者在发生ACPO后腹部高度膨隆，结肠扩张最大直径约13 cm，监测氧合指数较前明显下降，不排除腹部膨隆为其氧合恶化的原因之一，且高度扩张的结肠也大大增加了肠道菌群移位入血、发生感染性休克的风险。ACPO缺乏具有诊断意义的实验室检查异常，实验室评估可能显示白细胞增多和代谢异常，如低钾血症、低钙血症、低镁血症等，见于超过50%的患者；而白细胞增多，通常是由患者的基础疾病或即将发生穿孔所致，与无并发症的假性肠梗阻无关[32-34]。
关于ACPO的治疗目前尚无统一方案，需个体化治疗。保守措施包括肠道休息、维持水电解质平衡、胃肠减压，需每12～24 h进行1次体格检查和腹部X线平片检查，以评估结肠直径；对于48～72 h后初始保守治疗失败且结肠直径>7 cm或结肠直径高度扩张>12 cm的患者，可使用乙酰胆碱酯酶抑制剂（如新斯的明）或结肠减压治疗，以避免肠穿孔等严重并发症；有些病例甚至可能需要手术治疗，以缓解结肠梗阻和防止肠缺血，但在需要手术干预的病例中，病死率高达40%[30，35-37]。我们分析的14例患者中，100%（13/13）接受了肠道休息、维持水电解质平衡及胃肠减压的保守治疗，76.92%（10/13）行灌肠排气，38.46%（5/13）行结肠镜减压，23.07%（3/13）给予新斯的明治疗，7.69%（1/13）行急诊剖腹手术。值得注意的是，本例患者还使用了促胃肠动力的药物治疗，但效果不佳。对于促胃肠蠕动药物，病例报道疗效不一[38-39]，还需更多的研究证实该治疗方案的合理性和临床疗效。
ACPO为结肠急性扩张的一过性疾病，危重患者若诊断及治疗不及时，易引起结肠穿孔、腹膜炎及肠道菌群移位，从而出现脓毒性休克导致死亡[6，40]。纳入分析的病例中，12例患者中4人死亡，包括我们报道的这1例肺移植受者，死亡的直接原因考虑为感染性休克，怀疑与细菌从高度扩张的结肠肠腔易位入血有关。本例患者在腹胀进行性加重同时，体温骤然上升达40℃，伴白细胞总数、CRP、降钙素原的显著升高（图1），并很快出现休克征象。虽本例并未在血培养中查出明确致病菌，但腹部CT提示升结肠、横结肠、降结肠的肠壁均增厚、水肿，甚至部分肠周脂肪间隙模糊，可见少量渗液，考虑在免疫抑制的背景下结肠高度扩张，极易发生肠道菌群移位，诱发菌血症和脓毒性休克，甚至继续恶化发生肠穿孔。结肠缺血和穿孔是ACPO的两种主要并发症，见于3%～15%的患者，且一旦发生，病死率高达36%～44%[41]。根据我们的有限经验，ACPO的腹部影像学除了结肠扩张，还需高度警惕结肠壁有无增厚、炎性水肿及渗出表现，这可能提示发生肠道菌群移位的风险更高，感染性休克及不良预后的风险更大，临床上应注意识别并尽早治疗，或许有助于降低病死率。
近年来，随着我国器官移植事业的蓬勃发展，肺移植受者这一特殊的经典免疫抑制人群正日益庞大。由于抗排异治疗、免疫功能低下、移植肺与外界环境相通等原因，肺移植术后发生各种细菌、真菌、病毒及机会性感染的概率均明显升高，且具有感染后病情进展快，易出现感染相关并发症、临床预后差、病死率高等特点。本例患者在确诊COVID-19后，虽第一时间启动了抗病毒治疗并延长治疗疗程至10天，但新冠病毒仍未转阴，并在感染2周后继发了ACPO，病情迅速恶化，4天后即发生死亡。我们也在思考，如果本例患者的抗病毒治疗能持续至新冠病毒核酸完全转阴，是否可以避免ACPO发生？据我们已有的临床经验，肺移植受者感染新冠病毒后往往需要长达3～4周的时间方可转阴，而关于器官移植受者的抗病毒治疗疗程，目前并无定论，尚需更进一步的临床研究。
综上，虽然COVID-19继发ACPO的发病率很低，是一种罕见并发症，但若不能及时识别并尽早治疗，病死率很高。医生应提高对该疾病的认识，尤其对具有免疫抑制背景、感染新冠病毒后继发肠扩张的患者，需高度警惕ACPO，并继发菌血症及脓毒性休克可能。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
