引用本文： 谢婧, 胡欣, 杨莉萍. CYP2C19*17多态性对氯吡格雷临床疗效影响的系统评价. 中国循证医学杂志, 2014, 14(3): 271-276. doi: 10.7507/1672-2531.20140048 复制
氯吡格雷，商品名为波利维、泰嘉，化学名称是（S）-α（2-氯苯基）-6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5（4H）-乙酸甲酯。其可用于防治心肌梗死、缺血性脑血栓、闭塞性脉管炎、动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症；与阿司匹林联用可显著降低急性冠脉综合征患者的心血管性死亡、非致死性心肌梗死或脑卒中的发生率，降低PCI术后近期和远期心血管事件的发生率，而不会明显增加严重出血性并发症[1]。目前，氯吡格雷联合阿司匹林已成为预防PCI术后血栓性并发症的标准方案[2]。但氯吡格雷的治疗存在个体差异[3]，很可能与个体间不同的CYP2C19多态性有关[4]。有关CYP2C19*17多态性对氯吡格雷临床疗效影响的研究已被广泛关注，但结论尚不统一[5-8]。本研究旨在采用Meta分析方法，比较CYP2C19*17不同突变对氯吡格雷临床疗效的影响，以期为氯吡格雷的应用提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究，文种不限。
1.1.2 研究对象
单独服用氯吡格雷或与阿司匹林联用治疗的心血管疾病（包括冠心病、急性冠脉综合征、心绞痛、心梗和房颤）患者，其年龄、性别、种族不限。
1.1.3 暴露因素
CYP2C19*17多态性，对CYP2C19基因相关位点的测定需至少包含*1和*17。
1.1.4 结局指标
心血管事件（包括心血管疾病引起的死亡、致命性或非致命性心梗、脑卒中、急性血管重建）、支架后血栓再形成、出血事件等。
1.1.5 排除标准
①会议摘要、书信文献及无法获取原文的文献；②未涉及氯吡格雷用药；③试验中没有测定CYP2C19*17多态性或测定位点与本研究无关，没有相关基因型与终点事件数据，研究中不包含本研究所列研究对象或观察指标的文献。
1.2 检索策略
计算机检索EMbase、PubMed、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，收集CYP2C19*17多态性对氯吡格雷临床疗效影响的文献，检索时限均为从建库至2012年10月1日。以clopidogrel、Cytochrome P450/CYP、polymorphism、氯吡格雷、细胞色素P450/CYP、基因多态性及其相应的不同表达方式为检索词进行检索。氯吡格雷相关的检索词有：clopidogrel、Iscover、Plavix、SC 25989C、SC 25990C、SR 25989、PCR 4099、CR-4099和clopidogrel napadisilate；多态性相关的检索词有：genotype、genetic、gene、allele、polymorphism、pharmacogenetic、genomic、SNP和Single Nucleotide Polymorphism；细胞色素P450酶相关的检索词有：Cytochromes、Cytochrome p-450 enzyme system、Cytochrome P 450 Enzyme System、Cytochrome-p-450、Cytochrome p-450、CYP、P450、P-450、P 450、Cytochrome P450和Cytochrome P 450。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
clopidogrel[MeSH Terms] OR clopidogrel OR Iscover OR Plavix OR SC 25989C OR SC 25990C OR SR 25989 OR PCR 4099 OR PCR-4099 OR clopidogrel napadisilate Genotype[MeSH Terms] OR Genetic[MeSH Terms] OR gene[MeSH Terms] OR Allele OR Polymorphism OR Pharmacogenetics OR genomic OR SNP OR Single Nucleotide Polymorphism OR Alleles OR genomics OR Pharmacogenetic OR Genetics OR gene OR Genotype Cytochromes[MeSH Terms] OR Cytochromes OR Cytochrome p-450 enzyme system[MeSH Terms] OR Cytochrome p-450 enzyme system OR Cytochrome P 450 Enzyme System[MeSH Terms] OR Cytochrome-p-450 OR Cytochrome p-450 OR CYP OR P450 OR P 450 OR P-450 OR Cytochrome P450 OR Cytochrome P 450 OR Cytochrome P 450 Enzyme System #1 AND #2 AND #3
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料，如遇分歧，通过讨论或由第三方裁定。提取内容包括：病例数、研究对象的年龄、干预措施、基因型测定方法、观察期、结局指标、不良反应及有效性指标结果等。由2位研究者采用NOS（Newcastle-Ottawa Scale）量表[6]独立对纳入研究进行方法学质量评价，并交叉核对，如遇分歧，通过讨论或咨询第三位研究者解决。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行统计分析[9]。采用χ2检验对各纳入研究结果进行异质性检验，当P≥0.10，I2≤50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。纳入研究结果间若存在明显临床和统计学异质性时，仅采用描述性分析。对原始数据加权后合并效应量OR及其95%CI，并讨论纳入文献的发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得1676篇文献，经过逐层筛选，最终纳入6篇文献共7个队列研究，包含12116例患者，其中CYP2C19*17携带者5578例，CYP2C19*17非携带者6538例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和方法学质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价（分）
图2
CYP2C19*17基因携带者与非携带者对心血管事件影响的Meta分析
图3
CYP2C19*17基因携带者与非携带者对支架后血栓事件影响的Meta分析
图4
CYP2C19*17基因携带者与非携带者对出血性事件影响的Meta分析
2.3 Meta分析结果
2.3.1 CYP2C19*17多态性与心血管事件的相关性
来自4篇文献[10-13]的5个研究报道了CYP2C19*17多态性与心血管事件的相关性。固定效应模型Meta分析结果显示CYP2C19*17多态性与心血管事件的降低相关［OR=0.85，95%CI（0.73，0.99），P=0.03］。
2.3.2 CYP2C19*17基因多态性与支架后血栓发生的相关性
2个研究[12, 13]报道了CYP2C19*17多态性与支架后血栓发生的相关性。固定效应模型Meta分析结果显示CYP2C19*17多态性并不增加支架后血栓的发生风险［OR=1.07，95%CI（0.47，2.41），P=0.88］。
2.3.3 CYP2C19*17多态性与出血性事件的相关性
来自4篇文献[11, 12, 14, 15]的5个研究报道了CYP2C19*17多态性与出血事件的相关性。固定效应模型Meta分析结果显示CYP2C19*17多态性与出血事件发生明显相关［OR=1.25，95%CI（1.05，1.50），P=0.01］。
3 讨论
尽管氯吡格雷已成为预防和治疗心、脑及其他动脉的循环障碍性疾病的常规药物，但氯吡格雷在临床上的使用存在较大个体差异，而越来越多的研究证实某些多态性可能是造成氯吡格雷用药个体化差异的主要因素[16]。目前，已知能代谢氯吡格雷的酶有CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5和CYP2C9，其中CYP2C19是代谢氯吡格雷的主要肝药酶，而CYP2C19酶的基因又呈现明显多态性[17]。有研究认为，CYP2C19基因多态性是引起氯吡格雷个体化差异的重要原因[18]，并受到越来越多的关注。已知对临床药物代谢影响较大的CYP2C19基因突变位点有CYP2C19*2、*3、*4、*5、*7、*8、*17等，其中前6个位点突变都降低CYP2C19酶的活性，而*17位点的突变则使CYP2C19酶活性明显增加。
由于氯吡格雷为前体药物，需要代谢为活性产物才能发挥相应的药效。理论上，相同剂量的氯吡格雷在CYP2C19*17携带者体内其活性代谢物浓度比非携带者高，相应地其药物疗效也应比非携带者强。虽然这些研究均未测定氯吡格雷的血药浓度，但CYP2C19*17携带者心血管事件降低和出血性事件增加的临床结果表明，氯吡格雷在CYP2C19*17携带者体内的作用比非携带者强，说明携带CYP2C19*17的患者体内有更多的氯吡格雷活性代谢物。由此可见，CYP2C19多态性通过影响氯吡格雷的代谢来影响其疗效。CYP2C19*17基因中-806C→T的突变使其易于结合肝细胞核蛋白转录酶，从而加快CYP2C19的转录速率，从而提高CYP2C19酶对药物的代谢效率，加快了氯吡格雷转化为其活性代谢产物。
已有CYP2C19基因多态性相关系统评价均未专门针对CYP2C19*17，故本研究选择CYP2C19*17基因突变对氯吡格雷临床疗效影响进行系统评价，观察指标包括心血管事件、支架后血栓和出血性事件3方面，与之前的系统评价相比，内容更系统、全面。CYP2C19*17基因多态性与心血管事件发生相关性共纳入5个研究，结果显示CYP2C19*17携带者比非携带者发生心血管事件的风险更低，说明CYP2C19*17携带者在服用氯比格雷后疗效更佳。CYP2C19*17多态性与出血性事件发生相关性也纳入了5个研究，结果显示CYP2C19*17多态性与出血性事件发生明显相关，其可能增加出血风险。
涉及CYP2C19多态性的系统评价已有2篇[19, 20]，但均未专门针对*17位点进行研究。Zabalza等[19]对CYP2C19多个位点的系统评价发现，CYP2C19*17多态性与心血管事件发生率降低和出血事件发生率增加均有关。同年，Bauer等[20]的研究显示，CYP2C19多态性不足以影响氯吡格雷的临床疗效。这两个系统评价的结果并不一致，且均仅纳入了2010年以前的文献，评价内容也只针对心血管事件、支架后血栓或出血性事件中的两个。本研究针对CYP2C19*17突变型，并将心血管事件、支架后血栓和出血性事件3个指标全部纳入评价，且检索了中、英文数据库，内容更系统、全面。
本研究的局限性：①由于各研究对基因检测结果的报告存在较大差异，未能统计携带者是纯合子还是杂合子，故本次研究仅纳入至少携带一个突变基因的情况；②与支架后血栓和出血性事件的终点事件相比，心血管事件的复合终点所包含的内容较为复杂，主要包括心血管疾病引起的死亡、致命性或非致命性心梗、脑卒中、急性血管重建，只要包含这些终点内容，均归为心血管事件，因而临床终点的判断各研究之间可能存在不一致性；③本研究着重分析了基因多态性与氯吡格雷临床疗效间的相关性，未能将其他因素考虑进来。
综上所述，CYP2C19*17多态性患者使用氯吡格雷心血管事件发生风险降低，但出血性事件发生风险增加。但受纳入研究数量限制，该结论尚需更多关于CYP2C19*17基因与氯吡格雷疗效相关性的研究来加以验证。
氯吡格雷，商品名为波利维、泰嘉，化学名称是（S）-α（2-氯苯基）-6，7-二氢噻吩并［3，2-c］吡啶-5（4H）-乙酸甲酯。其可用于防治心肌梗死、缺血性脑血栓、闭塞性脉管炎、动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症；与阿司匹林联用可显著降低急性冠脉综合征患者的心血管性死亡、非致死性心肌梗死或脑卒中的发生率，降低PCI术后近期和远期心血管事件的发生率，而不会明显增加严重出血性并发症[1]。目前，氯吡格雷联合阿司匹林已成为预防PCI术后血栓性并发症的标准方案[2]。但氯吡格雷的治疗存在个体差异[3]，很可能与个体间不同的CYP2C19多态性有关[4]。有关CYP2C19*17多态性对氯吡格雷临床疗效影响的研究已被广泛关注，但结论尚不统一[5-8]。本研究旨在采用Meta分析方法，比较CYP2C19*17不同突变对氯吡格雷临床疗效的影响，以期为氯吡格雷的应用提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究，文种不限。
1.1.2 研究对象
单独服用氯吡格雷或与阿司匹林联用治疗的心血管疾病（包括冠心病、急性冠脉综合征、心绞痛、心梗和房颤）患者，其年龄、性别、种族不限。
1.1.3 暴露因素
CYP2C19*17多态性，对CYP2C19基因相关位点的测定需至少包含*1和*17。
1.1.4 结局指标
心血管事件（包括心血管疾病引起的死亡、致命性或非致命性心梗、脑卒中、急性血管重建）、支架后血栓再形成、出血事件等。
1.1.5 排除标准
①会议摘要、书信文献及无法获取原文的文献；②未涉及氯吡格雷用药；③试验中没有测定CYP2C19*17多态性或测定位点与本研究无关，没有相关基因型与终点事件数据，研究中不包含本研究所列研究对象或观察指标的文献。
1.2 检索策略
计算机检索EMbase、PubMed、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，收集CYP2C19*17多态性对氯吡格雷临床疗效影响的文献，检索时限均为从建库至2012年10月1日。以clopidogrel、Cytochrome P450/CYP、polymorphism、氯吡格雷、细胞色素P450/CYP、基因多态性及其相应的不同表达方式为检索词进行检索。氯吡格雷相关的检索词有：clopidogrel、Iscover、Plavix、SC 25989C、SC 25990C、SR 25989、PCR 4099、CR-4099和clopidogrel napadisilate；多态性相关的检索词有：genotype、genetic、gene、allele、polymorphism、pharmacogenetic、genomic、SNP和Single Nucleotide Polymorphism；细胞色素P450酶相关的检索词有：Cytochromes、Cytochrome p-450 enzyme system、Cytochrome P 450 Enzyme System、Cytochrome-p-450、Cytochrome p-450、CYP、P450、P-450、P 450、Cytochrome P450和Cytochrome P 450。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
clopidogrel[MeSH Terms] OR clopidogrel OR Iscover OR Plavix OR SC 25989C OR SC 25990C OR SR 25989 OR PCR 4099 OR PCR-4099 OR clopidogrel napadisilate Genotype[MeSH Terms] OR Genetic[MeSH Terms] OR gene[MeSH Terms] OR Allele OR Polymorphism OR Pharmacogenetics OR genomic OR SNP OR Single Nucleotide Polymorphism OR Alleles OR genomics OR Pharmacogenetic OR Genetics OR gene OR Genotype Cytochromes[MeSH Terms] OR Cytochromes OR Cytochrome p-450 enzyme system[MeSH Terms] OR Cytochrome p-450 enzyme system OR Cytochrome P 450 Enzyme System[MeSH Terms] OR Cytochrome-p-450 OR Cytochrome p-450 OR CYP OR P450 OR P 450 OR P-450 OR Cytochrome P450 OR Cytochrome P 450 OR Cytochrome P 450 Enzyme System #1 AND #2 AND #3
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料，如遇分歧，通过讨论或由第三方裁定。提取内容包括：病例数、研究对象的年龄、干预措施、基因型测定方法、观察期、结局指标、不良反应及有效性指标结果等。由2位研究者采用NOS（Newcastle-Ottawa Scale）量表[6]独立对纳入研究进行方法学质量评价，并交叉核对，如遇分歧，通过讨论或咨询第三位研究者解决。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.2软件进行统计分析[9]。采用χ2检验对各纳入研究结果进行异质性检验，当P≥0.10，I2≤50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。纳入研究结果间若存在明显临床和统计学异质性时，仅采用描述性分析。对原始数据加权后合并效应量OR及其95%CI，并讨论纳入文献的发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得1676篇文献，经过逐层筛选，最终纳入6篇文献共7个队列研究，包含12116例患者，其中CYP2C19*17携带者5578例，CYP2C19*17非携带者6538例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征和方法学质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价（分）
图2
CYP2C19*17基因携带者与非携带者对心血管事件影响的Meta分析
图3
CYP2C19*17基因携带者与非携带者对支架后血栓事件影响的Meta分析
图4
CYP2C19*17基因携带者与非携带者对出血性事件影响的Meta分析
2.3 Meta分析结果
2.3.1 CYP2C19*17多态性与心血管事件的相关性
来自4篇文献[10-13]的5个研究报道了CYP2C19*17多态性与心血管事件的相关性。固定效应模型Meta分析结果显示CYP2C19*17多态性与心血管事件的降低相关［OR=0.85，95%CI（0.73，0.99），P=0.03］。
2.3.2 CYP2C19*17基因多态性与支架后血栓发生的相关性
2个研究[12, 13]报道了CYP2C19*17多态性与支架后血栓发生的相关性。固定效应模型Meta分析结果显示CYP2C19*17多态性并不增加支架后血栓的发生风险［OR=1.07，95%CI（0.47，2.41），P=0.88］。
2.3.3 CYP2C19*17多态性与出血性事件的相关性
来自4篇文献[11, 12, 14, 15]的5个研究报道了CYP2C19*17多态性与出血事件的相关性。固定效应模型Meta分析结果显示CYP2C19*17多态性与出血事件发生明显相关［OR=1.25，95%CI（1.05，1.50），P=0.01］。
3 讨论
尽管氯吡格雷已成为预防和治疗心、脑及其他动脉的循环障碍性疾病的常规药物，但氯吡格雷在临床上的使用存在较大个体差异，而越来越多的研究证实某些多态性可能是造成氯吡格雷用药个体化差异的主要因素[16]。目前，已知能代谢氯吡格雷的酶有CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5和CYP2C9，其中CYP2C19是代谢氯吡格雷的主要肝药酶，而CYP2C19酶的基因又呈现明显多态性[17]。有研究认为，CYP2C19基因多态性是引起氯吡格雷个体化差异的重要原因[18]，并受到越来越多的关注。已知对临床药物代谢影响较大的CYP2C19基因突变位点有CYP2C19*2、*3、*4、*5、*7、*8、*17等，其中前6个位点突变都降低CYP2C19酶的活性，而*17位点的突变则使CYP2C19酶活性明显增加。
由于氯吡格雷为前体药物，需要代谢为活性产物才能发挥相应的药效。理论上，相同剂量的氯吡格雷在CYP2C19*17携带者体内其活性代谢物浓度比非携带者高，相应地其药物疗效也应比非携带者强。虽然这些研究均未测定氯吡格雷的血药浓度，但CYP2C19*17携带者心血管事件降低和出血性事件增加的临床结果表明，氯吡格雷在CYP2C19*17携带者体内的作用比非携带者强，说明携带CYP2C19*17的患者体内有更多的氯吡格雷活性代谢物。由此可见，CYP2C19多态性通过影响氯吡格雷的代谢来影响其疗效。CYP2C19*17基因中-806C→T的突变使其易于结合肝细胞核蛋白转录酶，从而加快CYP2C19的转录速率，从而提高CYP2C19酶对药物的代谢效率，加快了氯吡格雷转化为其活性代谢产物。
已有CYP2C19基因多态性相关系统评价均未专门针对CYP2C19*17，故本研究选择CYP2C19*17基因突变对氯吡格雷临床疗效影响进行系统评价，观察指标包括心血管事件、支架后血栓和出血性事件3方面，与之前的系统评价相比，内容更系统、全面。CYP2C19*17基因多态性与心血管事件发生相关性共纳入5个研究，结果显示CYP2C19*17携带者比非携带者发生心血管事件的风险更低，说明CYP2C19*17携带者在服用氯比格雷后疗效更佳。CYP2C19*17多态性与出血性事件发生相关性也纳入了5个研究，结果显示CYP2C19*17多态性与出血性事件发生明显相关，其可能增加出血风险。
涉及CYP2C19多态性的系统评价已有2篇[19, 20]，但均未专门针对*17位点进行研究。Zabalza等[19]对CYP2C19多个位点的系统评价发现，CYP2C19*17多态性与心血管事件发生率降低和出血事件发生率增加均有关。同年，Bauer等[20]的研究显示，CYP2C19多态性不足以影响氯吡格雷的临床疗效。这两个系统评价的结果并不一致，且均仅纳入了2010年以前的文献，评价内容也只针对心血管事件、支架后血栓或出血性事件中的两个。本研究针对CYP2C19*17突变型，并将心血管事件、支架后血栓和出血性事件3个指标全部纳入评价，且检索了中、英文数据库，内容更系统、全面。
本研究的局限性：①由于各研究对基因检测结果的报告存在较大差异，未能统计携带者是纯合子还是杂合子，故本次研究仅纳入至少携带一个突变基因的情况；②与支架后血栓和出血性事件的终点事件相比，心血管事件的复合终点所包含的内容较为复杂，主要包括心血管疾病引起的死亡、致命性或非致命性心梗、脑卒中、急性血管重建，只要包含这些终点内容，均归为心血管事件，因而临床终点的判断各研究之间可能存在不一致性；③本研究着重分析了基因多态性与氯吡格雷临床疗效间的相关性，未能将其他因素考虑进来。
综上所述，CYP2C19*17多态性患者使用氯吡格雷心血管事件发生风险降低，但出血性事件发生风险增加。但受纳入研究数量限制，该结论尚需更多关于CYP2C19*17基因与氯吡格雷疗效相关性的研究来加以验证。
