引用本文： 李向莲, 沈建通, 李幼平, 唐承薇, 李萃萃, 喻佳洁, 王应强, 杨宗霞, 师成虎, 孙鑫, 黄丽彬, 代表中国循证医学中心快速卫生技术评估课题组. 胶囊内镜诊断小肠疾病的卫生技术评估. 中国循证医学杂志, 2014, 14(5): 541-553. doi: 10.7507/1672-2531.20140093 复制
胶囊内镜（capsule endoscopy，CE）M2A®型，于2000年由以色列Given Imaging公司首先研发推出，2001年8月获美国食品药品管理局批准用于临床，2002年4月通过中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准上市。2004年我国重庆金山科技公司也研制出CE（OMOM®型）并上市，成为国际上第二个用于临床的CE。其后，日本、美国、韩国等多家公司也相继研发出不同型号的CE，并于近10年内广泛用于小肠疾病诊断[1]。
小肠长约5～7 m，占消化道的3/4左右，游离于人体腹腔内并被肠系膜包裹成多个复合肠攀，是人体消化吸收的主要场所。其病变主要包括小肠血管病变、炎性肠病（IBD）、肿瘤、息肉、憩室等。由于其位置较深、解剖结构特殊，起病隐匿，小肠疾病的诊治一直是难点。目前小肠疾病诊断技术主要包括：①内镜技术，如推进式小肠镜（PE），辅助小肠镜[双气囊小肠镜（DBE）、单气囊小肠镜（SBE）、螺旋式小肠镜]，术中小肠镜（IOE），CE和回肠结肠镜（C+IL）。②影像技术，如小肠钡餐造影（SBFT）、CT小肠成像（CTE）、MR小肠成像（MRE）和血管造影（ANGIO）。迄今，小肠疾病的诊断主要依靠临床症状、实验室检查、内镜检查、影像检查及病理检查等综合判断。
CE被患者吞入后，借助重力和消化道蠕动，经食管、胃、小肠和结肠，最后经肛门排出。其间通过胶囊的摄像头、光源、无线电路来获取和传输信号，并将其传输到位于患者体表的图像记录器，最后将记录器回收到影像工作站播放图像。CE成功用于小肠检查后，陆续也在食管和结肠检查中应用。目前，全球采用CE检查小肠疾病已超过150万人次。2010年欧洲胃肠道内窥镜学会（ESGE）制定的指南推荐CE用于小肠、食管和结肠疾病诊断[2]，但其主要适应症仍是小肠疾病。我国尚缺乏CE对小肠疾病的诊断效能、安全性、经济性、适用性的综合评价证据。
本研究旨在借鉴循证医学的方法和标准，通过系统评价，找出当前可获得的采用CE诊断小肠疾病的最佳证据，综合评估并比较其与类似技术的有效性、安全性、适用性和经济性，明确CE对小肠疾病的诊断价值和临床效果，为卫生政策制定者提供当前可得的最佳决策证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
采用PICOS原则设计。
1.1.1 研究对象（P）
疑似或确诊小肠疾病患者。
1.1.2 干预措施（I）
CE。
1.1.3 对照措施（C）
诊断小肠疾病常用的方法：PE、辅助小肠镜（DBE、SBE、螺旋式小肠镜）、IOE、C+IL、SBFT、CTE、MRE、ANGIO。
1.1.4 结局指标（O）
O1有效性：①主要指标：病变检出率、检出增量（IY）、检出1例患者所需检查的人数（NNT）、诊断准确性；
②次要指标：患者管理、患者结局。
O2安全性：滞留、滞留需手术、未完成率、不良反应。
O3适用性：主要分析人群适用性。
O4经济性：成本分析。
1.1.5 研究类型（S）
①卫生技术评估（HTA）、系统评价（SR）、Meta分析；②指南、规范；③随机对照试验（RCT）；④经济学研究。
1.1.6 排除标准
无统计所需基本数据的文献；重复发表的文献。
1.2 检索策略
计算机检索：①国际HTA专业数据库（INAHTA）；② The Cochrane Library（2013年第8期）、PubMed和EMbase三数据库；③ VIP、CBM、CNKI和WanFang Data四大中文数据库。检索时限均为从建库至2013年8月。英文检索词：capsule endoscopy；中文检索词：胶囊内镜。以PubMed为例，其检索策略见框 1。
框1
capsule endoscopy [mh] OR capsule endoscopy [Text Word] OR capsule endoscopy [tiab] OR video capsule [tiab] OR wireless capsule [tiab]
1.3 文献筛选与资料提取
由2位评价者（李向莲、沈建通）独立根据纳入与排除标准筛选文献并提取数据，如遇分歧与第三方（李幼平）讨论后确定。
1.4 质量评价、标准与方法
评价纳入的证据后，汇总所有结局指标和结果，分析讨论可能存在的偏倚风险和研究局限性，最终得出综合结论。目前尚无全球共识的HTA质量评价工具，故笔者仅参考2011年澳大利亚发表的HTA中所采用的NHMRC（2000a）及CRD（2009）更新条目进行评价[6]，并采用AMSTAR [7]评价SR/Meta分析的质量。
1.5 统计分析
根据纳入研究的数据特点，采用描述性分析并报告结果。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检并查重后获得4 997篇文献，经逐层筛选后，最终纳入32个研究，其中HTA、SR/Meta、RCT、指南和经济学研究分别为4、11、2、5、10个。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 基于临床研究的文献计量分析结果
CE用于检查小肠疾病的临床研究从2000年首次出现后开始逐年上升，国内与国外研究增长趋势同步（图 2A）。经10余年发展，CE已成为成熟技术，在国内外广泛使用。但目前国内尚缺乏高质量研究。首个HTA、SR、RCT、CCT分别发表于2002、2005、2004、2002年。SR、RCT、CCT三类研究增长速度与趋势相似，但HTA于2003年达峰（图 2B）。
图2A
国内外临床研究文献计量分析
图2B
HTA、SR、RCT、CCT文献计量分析
2.3 综合分析结果
2.3.1 HTA
2.3.1.1 基本特征
共纳入4个HTA [3-6]，发表于2003～2011年，均来自发达国家，共涉及6个条目、22亚类。该4个HTA分别涉及10、14、11、16亚类，均评价了CE诊断小肠疾病的有效性、安全性、适用性指标；其中3个[3, 5, 6]分别根据本国数据估算了CE的经济成本。其研究的小肠疾病包括：小肠不明原因出血（OGIB）、克罗恩病（CD）、乳糜泻（COD）和家族性腺瘤性息肉病（FAP）。6种主要对照技术包括PE、DBE、C+IL、SBFT、CTE和MRE。4种有效性指标包括诊断准确性、诊断检出率、患者管理和患者结局。4种安全性指标包括不良反应、滞留、滞留需手术和未完成率。3种适用性指标包括临床适应症和禁忌症、局限性、优点和缺点。经济性指标主要为成本计算（表 1）。
表1
纳入4个HTA的基本特征
2.3.1.2 质量评价
根据上述HTA质量评价标准进行评价[6]。量表共7个条目，评分标准：是=1分，否/未回答=0分；质量评级标准：低质量（C级）≤2分，中等质量（B级）3～5分，高质量（A级）≥6分；评价结果：3个HTA [4-6]为A级，1个[3]为B级（表 2）。
表2
纳入4个HTA的质量评价
2.3.1.3 有效性、安全性、经济性与适用性比较
纳入的HTA结果显示：CE诊断小肠疾病优于其他技术，但不能完全替代其他技术（表 3）。CE作为一种安全技术，主要用于OGIB、CD、COD、IDA、FAP、PJS、肿瘤、慢性腹泻和腹痛，但目前仍缺少CE准确性研究的证据。各研究均根据本土资料计算出CE成本。意大利主要计算CE及其相关配备所需成本；澳大利亚主要是从政府和患者角度计算消费成本；因缺少我国本土证据，故前述经济性结果仅供参考（表 4）。
表3
纳入４个HTA的有效性
表4
纳入４个HTA的安全性、经济性、适用性
2.3.2 SR/Meta分析
2.3.2.1 基本特征
共纳入11个研究[8-18]，发表于2005～2012年。其中10个研究[8-13, 15-18]为Meta分析，1个SR [18]为定性描述。仅1个[17]专门针对儿童小肠疾病，其他均针对成人。其研究疾病主要包括：小肠疾病及小肠疾病中具体病种OGIB、CD和COD。7种主要对照技术包括SBFT、EC、CTE、MRE、PE、DBE和C+IL。结局指标包括：①准确性指标SEN、SPE、+PV、-PV、+LR和-LR；②病变检出指标：检出率、IY、NNT；③安全性指标；④经济性指标：成本（表 5）。
表5
纳入11个SR/Meta分析的基本特征
2.3.2.2 质量评价
采用AMSTAR工具[7]评价其质量，共11个条目，是=1分，否/未回答=0分，满分11分。评价结果：所有条目中第1、3、7、10、11条目的报告率最低，故需着重考虑这几方面的偏倚风险对结果的影响。根据分级标准，≤3分为低质量（C级）；4～7分为中等质量（B级）；≥8分为高质量（A级）。纳入的11个SR/Meta分析中，A级3个，B级7个，C级1个（表 6）。
表6
纳入11个SR/Meta分析的AMSTAR评分结果
2.3.2.3 有效性、安全性与适用性比较
有效性：① CE诊断OGIB优于PE、SBFT、MRI；CE与DBE联用优于CE单用；CE与CTE、IOE、ANGIO、DBE比较，其差异无统计学意义。② CE诊断CD效能高于多项传统内镜技术和影像学技术，尤对已确诊或复发CD患者更佳。但与MRE比较，因缺乏高质量证据未能明确两者效能，不排除受样本量过小的影响。③ CE诊断COD，敏感度、特异度分别为83%、98%。CE虽不能替代活检技术，但在诊断COD时仍占重要地位；尤对不愿做内镜等有创检查的患者。④诊断小肠疾病时CE的病变检出率优于PE、SBFT、CE和CTE，与DBE诊断能力相当，但因其缺少活检和治疗功能，不能完全取代其他技术（表 7）。
表7
纳入11个SR/Meta分析的有效性
安全性：不同研究者对不良反应定义不同，合并不良反应发生率为0～5.2%，主要包括胶囊滞留（0.7%～3.0%）、胶囊故障、电量不足、运转异常，少数报道有腹痛、恶心、呕吐等，但症状较轻，可自行缓解。1个SR [18]结果显示：OGIB、临床症状、CD三种情况下，滞留率分别是1.2%、0.6%、2.1%，提示CD患者胶囊滞留发生率更高。一些研究[9, 17]报道了少数胶囊滞留患者需手术取出，但所有研究均未报道严重并发症。仅完成空肠和回肠检查，未完成盲肠检查占10.8%～18.7%，未完成率为14.6%～16.5%；吞咽异常占24.5%。实施CE前需排除肠道狭窄、梗阻、肠瘘、吞咽异常患者，以减少胶囊滞留的发生[9, 12, 17, 18]。所有研究均缺少CE与其他技术不良反应的比较研究（表 8）。
表8
纳入5个SR/Meta分析的安全性
适用性：1个SR [18]统计了2000～2008年发表的所有CE检查小肠疾病的227个英文原始研究，结果显示共实施22 840次CE检查，OGIB占66%，仅有临床症状的患者和CD患者分别占10.6%和10.4%。
2.3.3 RCT
共纳入2个RCT [19, 20]。因未检索到全文，故未作质量评价。其中1个来自法国的RCT [19]已被前述HTA纳入。1个来自中国的RCT [20]比较了CE与ANGIO的诊断能力，检出率分别为53.3%和20.0%（P＜0.016），检出后出血累积风险分别为16.7%和33.3%（P＜0.10），其结论为CE病变检出率及对患者长期影响均优于ANGIO（表 9）。
表9
纳入2个RCT（摘要）的基本信息
2.3.4 经济学研究
共纳入10个经济学研究[21-30]，发表于2002～2011年，其中美国6个、中国2个、意大利和德国各1个。主要分析了小肠OGIB和CD的经济学成本，比较了CE与SBFT、EC、PE、DBE等技术的成本。CE因检出率高、早期诊断、使用频率高、痛苦小、方便等优势，作为诊断小肠疾病的首选可明显降低潜在成本；若在门诊实施可进一步降低成本，是盈利性的选择。但在急需治疗或明确诊断时应首选DBE（表 10）。
表10
纳入10个经济学研究的基本特征
2.3.5 HTA和SR/Meta综合评价结果
根据上述评价标准[6]评价纳入的4个HTA [3-6]，结果显示：3个A级、1个B级。根据AMSTAR标准[7]评价纳入的11个SR/Meta分析[8-18]，结果显示：3个A级、7个B级和1个C级。我们通过证据提取、分析归纳证据质量等级得出的综合结论（表 11、12）表明，HTA和SR综合结论一致，且其研究角度互补（表 13）。
表11
纳入4个HTA的证据结果总结表
表12
纳入11个SR/Meta分析的证据结果总结表
表13
HTA和SR综合结论比较
3 讨论
3.1 CE的有效性、安全性与适用性
HTA的目的是为各级政府决策者提供决策依据，内容涉及某项特定技术自身和与多项类似技术比较的有效性、安全性、适用性和经济性。本文纳入的HTA证据主要是对纳入原始研究的定性描述性分析得出的结论，缺乏定量分析数据，存在一定的局限性。SR/Meta分析则是在系统检索到此前所有经严格质量评价后找出的当前最佳证据，再通过定性或定量分析得出结论，证据质量更高。纳入的4个HTA [3-6]和11个SR/Meta分析[8-18]主要涉及CE与多个类似技术比较的有效性、安全性；多数是合并比较各技术的病变检出率，仅2个研究[13, 14]根据标准诊断性试验比较SEN、SPE等准确性指标的结果。纳入的2个RCT [19, 20]摘要，仍显示了CE的优越性，但因未获得全文，结论可信度未知。此外，我们检索到的5个指南[1, 31-34]中，1个以色列指南[32]明确了对临床医生的检测原理、技术操作和故障排除培训，另4个指南[1, 31, 33, 34]推荐了胶囊内镜用于诊断小肠疾病，且指明适应症。
这些研究部分有重叠，但角度不一，其中CE用于检查OGIB和CD的证据相对更多。但CE对肠道狭窄、梗阻、瘘管、吞咽障碍、孕妇、体内植入心脏起搏器或其他电子仪器患者的小肠疾病诊断受限。使用过程中可能出现技术障碍、电量缺乏、图像不完整等现象。同时CE缺乏活检功能，有时无法单独完成小肠疾病的检查，需结合小肠镜等技术才能完成最终诊断。虽缺乏CE诊断准确性证据，但上述证据仍显示出CE检出率更高、更安全等优势。
3.2 CE诊断准确性证据不足
小肠疾病的诊断复杂，目前尚无一个检查技术能单独完成其诊断，成为金标准。各原始研究的参考标准多由作者自己定义，对患者或疑似患者的确定多根据临床症状、内镜、组织学及所有影像学资料等综合判断。而CE作为一种创新技术，基本实现了小肠全段检查，弥补了其他检查技术的探查盲区，在小肠疾病的诊断中已不可替代。但因缺乏对小肠病变的严格定义或阳性发现的定义和诊断试验的严格参考标准，很难按标准总结诊断性试验的SEN、SPE、+LR、-LR、AUC；准确性研究的异质性较大。多数研究是对检出增益率（IY）的分析；而纳入受试者也因缺少金标准的确诊存在选择性偏倚。建议今后研究能采用相同的参考标准，开展CE诊断准确性的高质量研究，以便合并比较。
3.3 经济学分析
本研究纳入的经济学研究多数来自发达国家，以美国为主，从第三方支付角度，采用经济学模型分析CE成本，结果显示：CE诊断小肠疾病具有优势，尤其可明显降低潜在成本。多数国家已将CE与用于小肠检查纳入国家保险范围。总体上看，患者自付部分较少，满意度较高。从盈利角度看，CE应多在病员充足医院使用，多在门诊实施；成本将随CE实施次数增加而减少。纳入的2个国内研究[25, 30]均是分析当地医院资料，样本量小，但仍不失为当前国内可得到的最佳本土化证据，其结果也显示，CE比其他同类技术更经济和适用。
3.4 CE的发展前景
对肠道狭窄或梗阻的患者采用CE时，其滞留风险相对较高。随着CE的广泛应用和技术不断更新，已有一种可自我分解的探路胶囊（patency capsule）用于实施CE前评估肠道通过情况，减少了CE使用禁忌，扩大了其应用范围。且针对其不能活检、不能治疗、电量有限、不能控制进程、图像质量欠缺等局限性，已开展对CE体外远程磁控定位、组织活检、治疗、提高电池电量、最佳肠道准备等技术的多项研究[1, 35]。有理由相信，随着这些研究的进一步开展，CE使用将会更加广泛。本研究结果可为与中国国情相似的发展中国家引进和使用CE提供参考。
3.5 本研究的局限性
①系统检索后受资料获取权限限制，部分符合本文纳入标准的文献因无法获取全文，仅纳入了可提取资料的文献，可能存在影响结论的潜在偏倚风险。②受语言限制，本文仅检索纳入中、英文文献，可能存在发表偏倚。③本文纳入的HTA和SR存在原始研究的重叠，而这些原始研究本身也存在一定偏倚风险，证据质量有待提高。④纳入证据多来自发达国家，尤其是经济学证据，我国本土证据不足。
3.6 结论与建议
①目前小肠疾病的诊断缺乏金标准，缺少CE诊断准确性的高质量证据，呼吁更多高质量本土证据的生产与传播。② CE对小肠病变的检出率具有优势，但缺乏活检和治疗功能，必要时需与其他技术结合使用。③ CE使用较方便、痛苦相对小，其严重并发症为胶囊滞留。主要适用于OGIB、CD、COD、IDA、FAP、PJS及小肠肿瘤的诊断；尤以OGIB、CD证据较多。④与同类技术比较，胶囊内镜可明显降低潜在成本，且成本随使用规模增加而降低；若在门诊实施可进一步降低成本，为盈利性选择；可在有条件的医院广泛开展。⑤建议政府批准医院引进CE时，综合考虑当地疾病负担、临床需求、支付能力和人员配套等因素。同时须强调规范化培训操作医师行，减少因医务人员因个人技术原因造成的经济损失。
附件：本研究缩略词表（Glossary and abbreviations）
INAHTA：International Network of Agencies for Health Technology Assessment国际卫生技术评估机构网络
HTA：health technology assessment卫生技术评估
SR/Meta：systematic review/meta-analysis系统评价/Meta分析
RCT：randomized controlled trial随机对照试验
CCT：clinic control trial临床对照研究
CE：capsule endoscopy胶囊内镜
SBD：small bowel disease小肠疾病
PE：push enteroscopy推进式小肠镜
DBE：double balloon enteroscopy双气囊小肠镜
SBE：single balloon enteroscopy单气囊小肠镜
IOE：intra-operative endoscopy术中小肠镜
C+IL：ileum-colonoscopy回肠结肠镜
SBFT：small bowel follow-through or enteroclysis全小肠钡餐造影
CTE：computed Tomography enterography / enteroclysis CT小肠成像
MRE：magnetic resonance enterography MR小肠成像
ANGIO：angiography血管造影
Biopsy：组织活检
Diagnostic yield检出率
IY：increment yield检出增量
NNT：number need to test发现1例病变需要检测的人数
OGIB：obscure gastrointestinal bleeding不明原因消化道出血
CD：crohn’s disease克罗恩病
COD：coeliac disease乳糜泻
FAP：familial adenomatous polyposis家族性腺瘤性息肉病
IBD：inflammatory bowel disease炎性肠病
PJS：Peutz-Jeghers syndrome黏膜息肉黑斑综合征
SEN：sensitivity敏感度
SPE：specificity特异度
+PV：positive predictive value阳性预测值
–PV：negative predictive value阴性预测值
+LR：positive likelihood ratio阳性似然比
–LR：negative likelihood ratio阴性似然比
AUC：area under the curve曲线下面积
QALY：quality adjusted life years生活质量调整生命年
胶囊内镜（capsule endoscopy，CE）M2A®型，于2000年由以色列Given Imaging公司首先研发推出，2001年8月获美国食品药品管理局批准用于临床，2002年4月通过中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准上市。2004年我国重庆金山科技公司也研制出CE（OMOM®型）并上市，成为国际上第二个用于临床的CE。其后，日本、美国、韩国等多家公司也相继研发出不同型号的CE，并于近10年内广泛用于小肠疾病诊断[1]。
小肠长约5～7 m，占消化道的3/4左右，游离于人体腹腔内并被肠系膜包裹成多个复合肠攀，是人体消化吸收的主要场所。其病变主要包括小肠血管病变、炎性肠病（IBD）、肿瘤、息肉、憩室等。由于其位置较深、解剖结构特殊，起病隐匿，小肠疾病的诊治一直是难点。目前小肠疾病诊断技术主要包括：①内镜技术，如推进式小肠镜（PE），辅助小肠镜[双气囊小肠镜（DBE）、单气囊小肠镜（SBE）、螺旋式小肠镜]，术中小肠镜（IOE），CE和回肠结肠镜（C+IL）。②影像技术，如小肠钡餐造影（SBFT）、CT小肠成像（CTE）、MR小肠成像（MRE）和血管造影（ANGIO）。迄今，小肠疾病的诊断主要依靠临床症状、实验室检查、内镜检查、影像检查及病理检查等综合判断。
CE被患者吞入后，借助重力和消化道蠕动，经食管、胃、小肠和结肠，最后经肛门排出。其间通过胶囊的摄像头、光源、无线电路来获取和传输信号，并将其传输到位于患者体表的图像记录器，最后将记录器回收到影像工作站播放图像。CE成功用于小肠检查后，陆续也在食管和结肠检查中应用。目前，全球采用CE检查小肠疾病已超过150万人次。2010年欧洲胃肠道内窥镜学会（ESGE）制定的指南推荐CE用于小肠、食管和结肠疾病诊断[2]，但其主要适应症仍是小肠疾病。我国尚缺乏CE对小肠疾病的诊断效能、安全性、经济性、适用性的综合评价证据。
本研究旨在借鉴循证医学的方法和标准，通过系统评价，找出当前可获得的采用CE诊断小肠疾病的最佳证据，综合评估并比较其与类似技术的有效性、安全性、适用性和经济性，明确CE对小肠疾病的诊断价值和临床效果，为卫生政策制定者提供当前可得的最佳决策证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
采用PICOS原则设计。
1.1.1 研究对象（P）
疑似或确诊小肠疾病患者。
1.1.2 干预措施（I）
CE。
1.1.3 对照措施（C）
诊断小肠疾病常用的方法：PE、辅助小肠镜（DBE、SBE、螺旋式小肠镜）、IOE、C+IL、SBFT、CTE、MRE、ANGIO。
1.1.4 结局指标（O）
O1有效性：①主要指标：病变检出率、检出增量（IY）、检出1例患者所需检查的人数（NNT）、诊断准确性；
②次要指标：患者管理、患者结局。
O2安全性：滞留、滞留需手术、未完成率、不良反应。
O3适用性：主要分析人群适用性。
O4经济性：成本分析。
1.1.5 研究类型（S）
①卫生技术评估（HTA）、系统评价（SR）、Meta分析；②指南、规范；③随机对照试验（RCT）；④经济学研究。
1.1.6 排除标准
无统计所需基本数据的文献；重复发表的文献。
1.2 检索策略
计算机检索：①国际HTA专业数据库（INAHTA）；② The Cochrane Library（2013年第8期）、PubMed和EMbase三数据库；③ VIP、CBM、CNKI和WanFang Data四大中文数据库。检索时限均为从建库至2013年8月。英文检索词：capsule endoscopy；中文检索词：胶囊内镜。以PubMed为例，其检索策略见框 1。
框1
capsule endoscopy [mh] OR capsule endoscopy [Text Word] OR capsule endoscopy [tiab] OR video capsule [tiab] OR wireless capsule [tiab]
1.3 文献筛选与资料提取
由2位评价者（李向莲、沈建通）独立根据纳入与排除标准筛选文献并提取数据，如遇分歧与第三方（李幼平）讨论后确定。
1.4 质量评价、标准与方法
评价纳入的证据后，汇总所有结局指标和结果，分析讨论可能存在的偏倚风险和研究局限性，最终得出综合结论。目前尚无全球共识的HTA质量评价工具，故笔者仅参考2011年澳大利亚发表的HTA中所采用的NHMRC（2000a）及CRD（2009）更新条目进行评价[6]，并采用AMSTAR [7]评价SR/Meta分析的质量。
1.5 统计分析
根据纳入研究的数据特点，采用描述性分析并报告结果。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检并查重后获得4 997篇文献，经逐层筛选后，最终纳入32个研究，其中HTA、SR/Meta、RCT、指南和经济学研究分别为4、11、2、5、10个。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 基于临床研究的文献计量分析结果
CE用于检查小肠疾病的临床研究从2000年首次出现后开始逐年上升，国内与国外研究增长趋势同步（图 2A）。经10余年发展，CE已成为成熟技术，在国内外广泛使用。但目前国内尚缺乏高质量研究。首个HTA、SR、RCT、CCT分别发表于2002、2005、2004、2002年。SR、RCT、CCT三类研究增长速度与趋势相似，但HTA于2003年达峰（图 2B）。
图2A
国内外临床研究文献计量分析
图2B
HTA、SR、RCT、CCT文献计量分析
2.3 综合分析结果
2.3.1 HTA
2.3.1.1 基本特征
共纳入4个HTA [3-6]，发表于2003～2011年，均来自发达国家，共涉及6个条目、22亚类。该4个HTA分别涉及10、14、11、16亚类，均评价了CE诊断小肠疾病的有效性、安全性、适用性指标；其中3个[3, 5, 6]分别根据本国数据估算了CE的经济成本。其研究的小肠疾病包括：小肠不明原因出血（OGIB）、克罗恩病（CD）、乳糜泻（COD）和家族性腺瘤性息肉病（FAP）。6种主要对照技术包括PE、DBE、C+IL、SBFT、CTE和MRE。4种有效性指标包括诊断准确性、诊断检出率、患者管理和患者结局。4种安全性指标包括不良反应、滞留、滞留需手术和未完成率。3种适用性指标包括临床适应症和禁忌症、局限性、优点和缺点。经济性指标主要为成本计算（表 1）。
表1
纳入4个HTA的基本特征
2.3.1.2 质量评价
根据上述HTA质量评价标准进行评价[6]。量表共7个条目，评分标准：是=1分，否/未回答=0分；质量评级标准：低质量（C级）≤2分，中等质量（B级）3～5分，高质量（A级）≥6分；评价结果：3个HTA [4-6]为A级，1个[3]为B级（表 2）。
表2
纳入4个HTA的质量评价
2.3.1.3 有效性、安全性、经济性与适用性比较
纳入的HTA结果显示：CE诊断小肠疾病优于其他技术，但不能完全替代其他技术（表 3）。CE作为一种安全技术，主要用于OGIB、CD、COD、IDA、FAP、PJS、肿瘤、慢性腹泻和腹痛，但目前仍缺少CE准确性研究的证据。各研究均根据本土资料计算出CE成本。意大利主要计算CE及其相关配备所需成本；澳大利亚主要是从政府和患者角度计算消费成本；因缺少我国本土证据，故前述经济性结果仅供参考（表 4）。
表3
纳入４个HTA的有效性
表4
纳入４个HTA的安全性、经济性、适用性
2.3.2 SR/Meta分析
2.3.2.1 基本特征
共纳入11个研究[8-18]，发表于2005～2012年。其中10个研究[8-13, 15-18]为Meta分析，1个SR [18]为定性描述。仅1个[17]专门针对儿童小肠疾病，其他均针对成人。其研究疾病主要包括：小肠疾病及小肠疾病中具体病种OGIB、CD和COD。7种主要对照技术包括SBFT、EC、CTE、MRE、PE、DBE和C+IL。结局指标包括：①准确性指标SEN、SPE、+PV、-PV、+LR和-LR；②病变检出指标：检出率、IY、NNT；③安全性指标；④经济性指标：成本（表 5）。
表5
纳入11个SR/Meta分析的基本特征
2.3.2.2 质量评价
采用AMSTAR工具[7]评价其质量，共11个条目，是=1分，否/未回答=0分，满分11分。评价结果：所有条目中第1、3、7、10、11条目的报告率最低，故需着重考虑这几方面的偏倚风险对结果的影响。根据分级标准，≤3分为低质量（C级）；4～7分为中等质量（B级）；≥8分为高质量（A级）。纳入的11个SR/Meta分析中，A级3个，B级7个，C级1个（表 6）。
表6
纳入11个SR/Meta分析的AMSTAR评分结果
2.3.2.3 有效性、安全性与适用性比较
有效性：① CE诊断OGIB优于PE、SBFT、MRI；CE与DBE联用优于CE单用；CE与CTE、IOE、ANGIO、DBE比较，其差异无统计学意义。② CE诊断CD效能高于多项传统内镜技术和影像学技术，尤对已确诊或复发CD患者更佳。但与MRE比较，因缺乏高质量证据未能明确两者效能，不排除受样本量过小的影响。③ CE诊断COD，敏感度、特异度分别为83%、98%。CE虽不能替代活检技术，但在诊断COD时仍占重要地位；尤对不愿做内镜等有创检查的患者。④诊断小肠疾病时CE的病变检出率优于PE、SBFT、CE和CTE，与DBE诊断能力相当，但因其缺少活检和治疗功能，不能完全取代其他技术（表 7）。
表7
纳入11个SR/Meta分析的有效性
安全性：不同研究者对不良反应定义不同，合并不良反应发生率为0～5.2%，主要包括胶囊滞留（0.7%～3.0%）、胶囊故障、电量不足、运转异常，少数报道有腹痛、恶心、呕吐等，但症状较轻，可自行缓解。1个SR [18]结果显示：OGIB、临床症状、CD三种情况下，滞留率分别是1.2%、0.6%、2.1%，提示CD患者胶囊滞留发生率更高。一些研究[9, 17]报道了少数胶囊滞留患者需手术取出，但所有研究均未报道严重并发症。仅完成空肠和回肠检查，未完成盲肠检查占10.8%～18.7%，未完成率为14.6%～16.5%；吞咽异常占24.5%。实施CE前需排除肠道狭窄、梗阻、肠瘘、吞咽异常患者，以减少胶囊滞留的发生[9, 12, 17, 18]。所有研究均缺少CE与其他技术不良反应的比较研究（表 8）。
表8
纳入5个SR/Meta分析的安全性
适用性：1个SR [18]统计了2000～2008年发表的所有CE检查小肠疾病的227个英文原始研究，结果显示共实施22 840次CE检查，OGIB占66%，仅有临床症状的患者和CD患者分别占10.6%和10.4%。
2.3.3 RCT
共纳入2个RCT [19, 20]。因未检索到全文，故未作质量评价。其中1个来自法国的RCT [19]已被前述HTA纳入。1个来自中国的RCT [20]比较了CE与ANGIO的诊断能力，检出率分别为53.3%和20.0%（P＜0.016），检出后出血累积风险分别为16.7%和33.3%（P＜0.10），其结论为CE病变检出率及对患者长期影响均优于ANGIO（表 9）。
表9
纳入2个RCT（摘要）的基本信息
2.3.4 经济学研究
共纳入10个经济学研究[21-30]，发表于2002～2011年，其中美国6个、中国2个、意大利和德国各1个。主要分析了小肠OGIB和CD的经济学成本，比较了CE与SBFT、EC、PE、DBE等技术的成本。CE因检出率高、早期诊断、使用频率高、痛苦小、方便等优势，作为诊断小肠疾病的首选可明显降低潜在成本；若在门诊实施可进一步降低成本，是盈利性的选择。但在急需治疗或明确诊断时应首选DBE（表 10）。
表10
纳入10个经济学研究的基本特征
2.3.5 HTA和SR/Meta综合评价结果
根据上述评价标准[6]评价纳入的4个HTA [3-6]，结果显示：3个A级、1个B级。根据AMSTAR标准[7]评价纳入的11个SR/Meta分析[8-18]，结果显示：3个A级、7个B级和1个C级。我们通过证据提取、分析归纳证据质量等级得出的综合结论（表 11、12）表明，HTA和SR综合结论一致，且其研究角度互补（表 13）。
表11
纳入4个HTA的证据结果总结表
表12
纳入11个SR/Meta分析的证据结果总结表
表13
HTA和SR综合结论比较
3 讨论
3.1 CE的有效性、安全性与适用性
HTA的目的是为各级政府决策者提供决策依据，内容涉及某项特定技术自身和与多项类似技术比较的有效性、安全性、适用性和经济性。本文纳入的HTA证据主要是对纳入原始研究的定性描述性分析得出的结论，缺乏定量分析数据，存在一定的局限性。SR/Meta分析则是在系统检索到此前所有经严格质量评价后找出的当前最佳证据，再通过定性或定量分析得出结论，证据质量更高。纳入的4个HTA [3-6]和11个SR/Meta分析[8-18]主要涉及CE与多个类似技术比较的有效性、安全性；多数是合并比较各技术的病变检出率，仅2个研究[13, 14]根据标准诊断性试验比较SEN、SPE等准确性指标的结果。纳入的2个RCT [19, 20]摘要，仍显示了CE的优越性，但因未获得全文，结论可信度未知。此外，我们检索到的5个指南[1, 31-34]中，1个以色列指南[32]明确了对临床医生的检测原理、技术操作和故障排除培训，另4个指南[1, 31, 33, 34]推荐了胶囊内镜用于诊断小肠疾病，且指明适应症。
这些研究部分有重叠，但角度不一，其中CE用于检查OGIB和CD的证据相对更多。但CE对肠道狭窄、梗阻、瘘管、吞咽障碍、孕妇、体内植入心脏起搏器或其他电子仪器患者的小肠疾病诊断受限。使用过程中可能出现技术障碍、电量缺乏、图像不完整等现象。同时CE缺乏活检功能，有时无法单独完成小肠疾病的检查，需结合小肠镜等技术才能完成最终诊断。虽缺乏CE诊断准确性证据，但上述证据仍显示出CE检出率更高、更安全等优势。
3.2 CE诊断准确性证据不足
小肠疾病的诊断复杂，目前尚无一个检查技术能单独完成其诊断，成为金标准。各原始研究的参考标准多由作者自己定义，对患者或疑似患者的确定多根据临床症状、内镜、组织学及所有影像学资料等综合判断。而CE作为一种创新技术，基本实现了小肠全段检查，弥补了其他检查技术的探查盲区，在小肠疾病的诊断中已不可替代。但因缺乏对小肠病变的严格定义或阳性发现的定义和诊断试验的严格参考标准，很难按标准总结诊断性试验的SEN、SPE、+LR、-LR、AUC；准确性研究的异质性较大。多数研究是对检出增益率（IY）的分析；而纳入受试者也因缺少金标准的确诊存在选择性偏倚。建议今后研究能采用相同的参考标准，开展CE诊断准确性的高质量研究，以便合并比较。
3.3 经济学分析
本研究纳入的经济学研究多数来自发达国家，以美国为主，从第三方支付角度，采用经济学模型分析CE成本，结果显示：CE诊断小肠疾病具有优势，尤其可明显降低潜在成本。多数国家已将CE与用于小肠检查纳入国家保险范围。总体上看，患者自付部分较少，满意度较高。从盈利角度看，CE应多在病员充足医院使用，多在门诊实施；成本将随CE实施次数增加而减少。纳入的2个国内研究[25, 30]均是分析当地医院资料，样本量小，但仍不失为当前国内可得到的最佳本土化证据，其结果也显示，CE比其他同类技术更经济和适用。
3.4 CE的发展前景
对肠道狭窄或梗阻的患者采用CE时，其滞留风险相对较高。随着CE的广泛应用和技术不断更新，已有一种可自我分解的探路胶囊（patency capsule）用于实施CE前评估肠道通过情况，减少了CE使用禁忌，扩大了其应用范围。且针对其不能活检、不能治疗、电量有限、不能控制进程、图像质量欠缺等局限性，已开展对CE体外远程磁控定位、组织活检、治疗、提高电池电量、最佳肠道准备等技术的多项研究[1, 35]。有理由相信，随着这些研究的进一步开展，CE使用将会更加广泛。本研究结果可为与中国国情相似的发展中国家引进和使用CE提供参考。
3.5 本研究的局限性
①系统检索后受资料获取权限限制，部分符合本文纳入标准的文献因无法获取全文，仅纳入了可提取资料的文献，可能存在影响结论的潜在偏倚风险。②受语言限制，本文仅检索纳入中、英文文献，可能存在发表偏倚。③本文纳入的HTA和SR存在原始研究的重叠，而这些原始研究本身也存在一定偏倚风险，证据质量有待提高。④纳入证据多来自发达国家，尤其是经济学证据，我国本土证据不足。
3.6 结论与建议
①目前小肠疾病的诊断缺乏金标准，缺少CE诊断准确性的高质量证据，呼吁更多高质量本土证据的生产与传播。② CE对小肠病变的检出率具有优势，但缺乏活检和治疗功能，必要时需与其他技术结合使用。③ CE使用较方便、痛苦相对小，其严重并发症为胶囊滞留。主要适用于OGIB、CD、COD、IDA、FAP、PJS及小肠肿瘤的诊断；尤以OGIB、CD证据较多。④与同类技术比较，胶囊内镜可明显降低潜在成本，且成本随使用规模增加而降低；若在门诊实施可进一步降低成本，为盈利性选择；可在有条件的医院广泛开展。⑤建议政府批准医院引进CE时，综合考虑当地疾病负担、临床需求、支付能力和人员配套等因素。同时须强调规范化培训操作医师行，减少因医务人员因个人技术原因造成的经济损失。
附件：本研究缩略词表（Glossary and abbreviations）
INAHTA：International Network of Agencies for Health Technology Assessment国际卫生技术评估机构网络
HTA：health technology assessment卫生技术评估
SR/Meta：systematic review/meta-analysis系统评价/Meta分析
RCT：randomized controlled trial随机对照试验
CCT：clinic control trial临床对照研究
CE：capsule endoscopy胶囊内镜
SBD：small bowel disease小肠疾病
PE：push enteroscopy推进式小肠镜
DBE：double balloon enteroscopy双气囊小肠镜
SBE：single balloon enteroscopy单气囊小肠镜
IOE：intra-operative endoscopy术中小肠镜
C+IL：ileum-colonoscopy回肠结肠镜
SBFT：small bowel follow-through or enteroclysis全小肠钡餐造影
CTE：computed Tomography enterography / enteroclysis CT小肠成像
MRE：magnetic resonance enterography MR小肠成像
ANGIO：angiography血管造影
Biopsy：组织活检
Diagnostic yield检出率
IY：increment yield检出增量
NNT：number need to test发现1例病变需要检测的人数
OGIB：obscure gastrointestinal bleeding不明原因消化道出血
CD：crohn’s disease克罗恩病
COD：coeliac disease乳糜泻
FAP：familial adenomatous polyposis家族性腺瘤性息肉病
IBD：inflammatory bowel disease炎性肠病
PJS：Peutz-Jeghers syndrome黏膜息肉黑斑综合征
SEN：sensitivity敏感度
SPE：specificity特异度
+PV：positive predictive value阳性预测值
–PV：negative predictive value阴性预测值
+LR：positive likelihood ratio阳性似然比
–LR：negative likelihood ratio阴性似然比
AUC：area under the curve曲线下面积
QALY：quality adjusted life years生活质量调整生命年
