引用本文： 马媛媛, 张晓光, 帕丽达·帕尔哈提, 牟洋, 娜迪热·铁列吾汗. 国内超声弹性成像对甲状腺良恶性结节鉴别诊断价值的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2014, 14(5): 584-591. doi: 10.7507/1672-2531.20140097 复制
近年来，随着甲状腺被列为健康体检的项目，甲状腺结节的检出率呈日益增长的趋势。在我国，结节性甲状腺疾病发病率为4%～7%，其中5%～10%的结节为恶性[1]，其发病率上升幅度居所有癌症发病之首[2]。甲状腺癌早期诊断能提高患者的临床治愈率，对延长患者生存时间，提高生存率均具有重要意义。早期发现和良恶性鉴别诊断对临床治疗及手术选择都具有至关重要的作用。超声学检查对甲状腺结节的早期发现、治疗和预后起重要作用[3]。由于超声检查操作简便、无创、可重复性好，且具有分辨率高、定位准确、费用低廉等诸多优点，已作为诊断甲状腺疾病的首选方法。但既往超声检查主要采用二维技术，对结节性甲状腺疾病的良恶性鉴别价值有限[4]。近年来，各种超声技术诞生并应用于临床，获得了良好的诊断效果。实时超声弹性成像是近年来发展起来的一项超声新技术，最早由Ophir等于1991年提出，其通过施加外部压力检测组织变形程度来反映被监测组织的硬度，根据不同组织间的硬度差别进行成像，为鉴别诊断甲状腺良、恶性结节提供了一条新途径[5, 6]。目前国内关于实时超声弹性成像评价甲状腺良恶性鉴别诊断准确性的研究较多，但尚缺乏系统评价。本研究采用Meta分析方法对目前已发表的相关研究进行评价，以期为实时超声弹性成像在鉴别诊断甲状腺良恶性结节的准确性方面提供较为全面可靠的证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
国内已发表的超声弹性成像诊断甲状腺结节的诊断性试验。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
①研究人群为术前经过超声弹性成像检查，最终接受手术及病理诊断；②样本量≥30；③能获得超声弹性成像独立诊断甲状腺结节的真阳性值（TP）、假阳性值（FP）、假阴性值（FN）、真阴性值（TN）等原始测量数据；④研究类型为一次或原始研究；⑤前瞻性研究。
1.1.3 诊断方法
待评价试验为超声弹性成像检测，以病理结果为金标准。
1.1.4 结局指标
敏感性（SEN）、特异性（SPE）、阳性似然比（+LR）、阴性似然比（-LR）、诊断比值比（DOR）以及受试者工作特征曲线（SROC）下面积（AUC）。
1.1.5 排除标准
①会议报告；②重要的数据报告缺失或测量指标不明确者；③不同期刊重复发表的；④同一个机构的两个研究报道了相同的目标结果时，纳入质量更好者；⑤排除仅题目涉及超声弹性成像诊断甲状腺结节，而与超声弹性成像诊断甲状腺结节无关的研究；⑥回顾性研究。
1.2 检索策略
计算机检索The Cochrane Library（2013第2期）、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、Medalink、VIP和CBM数据库，查找有关超声弹性成像对甲状腺良恶性结节鉴别诊断的临床研究，检索时限均为从建库至2013年12月。同时手工检索与超声学相关的中文杂志，如《中华超声影像学杂志》、《中国超声医学杂志》等。采用主题词结合自由词进行检索。中文检索词包括：超声弹性成像、实时组织弹性成像、实时超声弹性成像、鉴别诊断、甲状腺肿块、甲状腺占位性病变、甲状腺结节；英文检索词包括：thyroid nodules、ultrasonographic elastography、differential diagnosis。以WanFang Data为例，其具体检索策略见框 1。
框1 WanFang Data检索策略
超声弹性成像 实时组织弹性成像 实时超声弹性成像 甲状腺超声 #l OR #2 OR #3 OR #4 甲状腺肿块 甲状腺占位性病变 甲状腺结节 #6 OR #7 OR #8 #5 AND #9
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧，讨论解决或交由第三方裁定。制定数据提取表提取资料，提取内容主要包括：提取的目的资料通常为研究的一般信息（文献编号、文献题目、年份、作者、统计学方法），患者的信息（性别、年龄等），以及文献的质量评价。然后根据Whiting等[7]制订的评价诊断性研究质量的QUADAS工具评价纳入研究的方法学质量。
1.4 统计分析
采用Meta-DiSc 1.4软件[8]进行合并分析。根据异质性检验结果选择随机或固定效应模型计算合并效应值，估计的参数包括合并SEN、SPE、DOR及其95%CI。绘制SROC曲线，并估计AUC，AUC越大，越接近1.0，提示诊断真实性越好[9]。
图1
文献筛选流程及结果
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献5 128篇，经逐层筛选后，最终纳入35篇文献[10-44]，共4 127例患者。
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
在本研究中，Meta-Disc 1.4软件输出的ROC平面散点图呈不典型“肩臂状”，Spearman相关系数=-0.096，P=0.582，提示SEN与1-SPE呈阴性相关，不存在阈值效应。对其他来源的异质性进行检验，结果显示：SPE：χ2=40.36，P=0.298，I2=15.8%；SEN：χ2=133.54，P=0.000，I2=74.5%；DOR：Cochran-O=53.61，P=0.017 5。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：SPE 合并=0.89[95%CI（0.88，0.90）]、SEN 合并=0.88[95%CI（0.86，0.90）]、+LR=6.37[95%CI（5.44，7.47）]、-LR=0.13[95%CI（0.11，0.16）]、DOR 合并=58.72[95%CI（43.12，79.98）]、SROC AUC=0.936 9。
将每个研究逐一排除后进行敏感性分析，结果显示SEN合并和SPE合并未见明显改变，提示Meta分析结果的稳定性较好（图 2～图 6）。
图2
超声弹性成像对甲状腺良恶性结节鉴别诊断特异性（SPE）的Meta分析
图3
超声弹性成像对甲状腺良恶性结节鉴别诊断敏感性（SEN）的Meta分析
图4
超声弹性成像对甲状腺良恶性结节鉴别诊断诊断比值比（DOR）的Meta分析
图5
超声弹性成像对甲状腺良恶性结节鉴别诊断阳性及阴性似然比（±LR）的Meta分析
图6
35个超声超声弹性成像鉴别诊断甲状腺结节良恶性研究的SROC曲线
3 讨论
近年来，甲状腺疾病的发病率逐年升高，其中恶性者占5%，而早期发现和鉴别结节的良、恶性对临床治疗及手术选择都具有至关重要的作用。实时超声弹性成像是近年发展起来的一项超声新技术，能够提供弹性这一组织的基本力学属性的信息，为鉴别诊断甲状腺良、恶性结节提供了一条新途径。超声弹性成像对于甲状腺良、恶性结节是否具有鉴别诊断价值，多个医学中心对其进行了研究。本系统评价共纳入4 127例患者，Meta分析结果显示：采用实时弹性成像鉴别诊断甲状腺良恶性结节的SEN为89%，SPE为88%，说明漏诊率为11%，误诊率为12%。+LR为6.37＞1，说明彩色多普勒超声诊断甲状腺结节为阳性时，有患甲状腺癌的可能性，-LR为0.13＜1，说明彩色多普勒超声诊断甲状腺癌为阴性时，不能排除患甲状腺癌的可能性。SROC曲线下面积为0.936 9，表明其诊断效能较高。OR为58.72，提示彩色多普勒超声对鉴别甲状腺良恶性具有较高的准确性。本研究结果显示，在诊断人群中高频彩超的SEN变化范围不大（0.88～0.90），提示该诊断稳定性较好。
常规超声对判断甲状腺结节良恶性的指导意义已获得公认[45]，如发现病灶呈实性低回声，形态不规则，纵横比＞1，边界不清，内有微粒或簇状钙化点则诊断为恶性可能性大，但均无法获取病变组织硬度的信息。超声弹性成像技术是根据不同组织的弹性系数不同，提取与组织弹性有关的参数，并通过图像反应出来，故能提供结节硬度方面的信息，而组织硬度与其内部病理结构密切相关。两者各有其优势，具有互补性，联合诊断时其敏感性、特异性及准确性均会大幅提升，弹性成像可以作为常规超声判断甲状腺结节良恶性的有益补充。李苗等[46]的研究表明，ECT为较早应用于诊断良恶性甲状腺结节的方法，属于功能性显像，可提供病变的生物活性及甲状腺细胞的功能，以此推断病变的性质。99mTcO4-由于电离辐射低、显像时间合适、辐射损害较小，且本身不参与甲状腺组织的代谢，目前常规用于诊断甲状腺病变[47]。99mTcO4-甲状腺显像对结节的描述主要体现在“热、温、凉、冷”结节，一般对“热、温”结节多提示良性病变，“冷、凉”结节的良恶性可能性均相对较大。甲状腺囊肿、无功能性良恶性肿瘤等均能在扫描中显示为“冷、温”结节。甲状腺ECT扫描只是显示甲状腺及结节形状的大小、部位和吸碘功能，对于鉴别诊断良恶性结节的意义不大。而超声弹性成像结合二维超声不仅能得到普通的密度、回声强弱、囊性、实性和均匀程度，还可得到数字化的半定量“硬度”评分，能对甲状腺结节良恶性做出较为准确的判断。尽管超声弹性成像在鉴别诊断甲状腺良恶性结节上具有较高的准确性，但弹性成像也具有自身的局限性：①肿块大小可能对弹性成像诊断的准确性产生一定影响，富丽娜等[48]对不同大小的乳腺肿块进行超声弹性成像研究，发现肿块体积越大，其敏感度和特异度越低；②组织硬度和内部病理结构密切相关，肿块内的粗大钙化、含有较多液体等都可导致弹性成像诊断为恶性，而髓样癌细胞成分较多，纤维成分较少，导致其质地较软，硬度与良性结节相似，弹性分级会相应降低；而当良性病变发生一些继发性改变（如：出血坏死、纤维化、钙化等）时，其硬度增加，弹性分级也相应增高；③本研究中操作使用的彩色多普勒超声诊断仪不尽相同，且操作过程在很大程度上受操作医师的主观因素影响，包括施力大小及振动频率等；④不同部位的甲状腺肿块所受到的颈动脉搏动的力学激励可能存在较大差异，因此也可能对弹性成像结果产生影响。
总之，超声弹性成像作为新兴超声鉴别诊断技术，具有巨大的潜力，超声弹性成像在甲状腺结节的良恶性鉴别上具有较高的诊断价值，但其有自身的优越性、局限性，因此弹性成像可作为在甲状腺的检查过程中一项重要手段，但仍需多种超声技术联合应用进一步提高甲状腺癌超声诊断的敏感性、特异性及准确性。
近年来，随着甲状腺被列为健康体检的项目，甲状腺结节的检出率呈日益增长的趋势。在我国，结节性甲状腺疾病发病率为4%～7%，其中5%～10%的结节为恶性[1]，其发病率上升幅度居所有癌症发病之首[2]。甲状腺癌早期诊断能提高患者的临床治愈率，对延长患者生存时间，提高生存率均具有重要意义。早期发现和良恶性鉴别诊断对临床治疗及手术选择都具有至关重要的作用。超声学检查对甲状腺结节的早期发现、治疗和预后起重要作用[3]。由于超声检查操作简便、无创、可重复性好，且具有分辨率高、定位准确、费用低廉等诸多优点，已作为诊断甲状腺疾病的首选方法。但既往超声检查主要采用二维技术，对结节性甲状腺疾病的良恶性鉴别价值有限[4]。近年来，各种超声技术诞生并应用于临床，获得了良好的诊断效果。实时超声弹性成像是近年来发展起来的一项超声新技术，最早由Ophir等于1991年提出，其通过施加外部压力检测组织变形程度来反映被监测组织的硬度，根据不同组织间的硬度差别进行成像，为鉴别诊断甲状腺良、恶性结节提供了一条新途径[5, 6]。目前国内关于实时超声弹性成像评价甲状腺良恶性鉴别诊断准确性的研究较多，但尚缺乏系统评价。本研究采用Meta分析方法对目前已发表的相关研究进行评价，以期为实时超声弹性成像在鉴别诊断甲状腺良恶性结节的准确性方面提供较为全面可靠的证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
国内已发表的超声弹性成像诊断甲状腺结节的诊断性试验。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
①研究人群为术前经过超声弹性成像检查，最终接受手术及病理诊断；②样本量≥30；③能获得超声弹性成像独立诊断甲状腺结节的真阳性值（TP）、假阳性值（FP）、假阴性值（FN）、真阴性值（TN）等原始测量数据；④研究类型为一次或原始研究；⑤前瞻性研究。
1.1.3 诊断方法
待评价试验为超声弹性成像检测，以病理结果为金标准。
1.1.4 结局指标
敏感性（SEN）、特异性（SPE）、阳性似然比（+LR）、阴性似然比（-LR）、诊断比值比（DOR）以及受试者工作特征曲线（SROC）下面积（AUC）。
1.1.5 排除标准
①会议报告；②重要的数据报告缺失或测量指标不明确者；③不同期刊重复发表的；④同一个机构的两个研究报道了相同的目标结果时，纳入质量更好者；⑤排除仅题目涉及超声弹性成像诊断甲状腺结节，而与超声弹性成像诊断甲状腺结节无关的研究；⑥回顾性研究。
1.2 检索策略
计算机检索The Cochrane Library（2013第2期）、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、Medalink、VIP和CBM数据库，查找有关超声弹性成像对甲状腺良恶性结节鉴别诊断的临床研究，检索时限均为从建库至2013年12月。同时手工检索与超声学相关的中文杂志，如《中华超声影像学杂志》、《中国超声医学杂志》等。采用主题词结合自由词进行检索。中文检索词包括：超声弹性成像、实时组织弹性成像、实时超声弹性成像、鉴别诊断、甲状腺肿块、甲状腺占位性病变、甲状腺结节；英文检索词包括：thyroid nodules、ultrasonographic elastography、differential diagnosis。以WanFang Data为例，其具体检索策略见框 1。
框1 WanFang Data检索策略
超声弹性成像 实时组织弹性成像 实时超声弹性成像 甲状腺超声 #l OR #2 OR #3 OR #4 甲状腺肿块 甲状腺占位性病变 甲状腺结节 #6 OR #7 OR #8 #5 AND #9
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧，讨论解决或交由第三方裁定。制定数据提取表提取资料，提取内容主要包括：提取的目的资料通常为研究的一般信息（文献编号、文献题目、年份、作者、统计学方法），患者的信息（性别、年龄等），以及文献的质量评价。然后根据Whiting等[7]制订的评价诊断性研究质量的QUADAS工具评价纳入研究的方法学质量。
1.4 统计分析
采用Meta-DiSc 1.4软件[8]进行合并分析。根据异质性检验结果选择随机或固定效应模型计算合并效应值，估计的参数包括合并SEN、SPE、DOR及其95%CI。绘制SROC曲线，并估计AUC，AUC越大，越接近1.0，提示诊断真实性越好[9]。
图1
文献筛选流程及结果
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献5 128篇，经逐层筛选后，最终纳入35篇文献[10-44]，共4 127例患者。
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
在本研究中，Meta-Disc 1.4软件输出的ROC平面散点图呈不典型“肩臂状”，Spearman相关系数=-0.096，P=0.582，提示SEN与1-SPE呈阴性相关，不存在阈值效应。对其他来源的异质性进行检验，结果显示：SPE：χ2=40.36，P=0.298，I2=15.8%；SEN：χ2=133.54，P=0.000，I2=74.5%；DOR：Cochran-O=53.61，P=0.017 5。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：SPE 合并=0.89[95%CI（0.88，0.90）]、SEN 合并=0.88[95%CI（0.86，0.90）]、+LR=6.37[95%CI（5.44，7.47）]、-LR=0.13[95%CI（0.11，0.16）]、DOR 合并=58.72[95%CI（43.12，79.98）]、SROC AUC=0.936 9。
将每个研究逐一排除后进行敏感性分析，结果显示SEN合并和SPE合并未见明显改变，提示Meta分析结果的稳定性较好（图 2～图 6）。
图2
超声弹性成像对甲状腺良恶性结节鉴别诊断特异性（SPE）的Meta分析
图3
超声弹性成像对甲状腺良恶性结节鉴别诊断敏感性（SEN）的Meta分析
图4
超声弹性成像对甲状腺良恶性结节鉴别诊断诊断比值比（DOR）的Meta分析
图5
超声弹性成像对甲状腺良恶性结节鉴别诊断阳性及阴性似然比（±LR）的Meta分析
图6
35个超声超声弹性成像鉴别诊断甲状腺结节良恶性研究的SROC曲线
3 讨论
近年来，甲状腺疾病的发病率逐年升高，其中恶性者占5%，而早期发现和鉴别结节的良、恶性对临床治疗及手术选择都具有至关重要的作用。实时超声弹性成像是近年发展起来的一项超声新技术，能够提供弹性这一组织的基本力学属性的信息，为鉴别诊断甲状腺良、恶性结节提供了一条新途径。超声弹性成像对于甲状腺良、恶性结节是否具有鉴别诊断价值，多个医学中心对其进行了研究。本系统评价共纳入4 127例患者，Meta分析结果显示：采用实时弹性成像鉴别诊断甲状腺良恶性结节的SEN为89%，SPE为88%，说明漏诊率为11%，误诊率为12%。+LR为6.37＞1，说明彩色多普勒超声诊断甲状腺结节为阳性时，有患甲状腺癌的可能性，-LR为0.13＜1，说明彩色多普勒超声诊断甲状腺癌为阴性时，不能排除患甲状腺癌的可能性。SROC曲线下面积为0.936 9，表明其诊断效能较高。OR为58.72，提示彩色多普勒超声对鉴别甲状腺良恶性具有较高的准确性。本研究结果显示，在诊断人群中高频彩超的SEN变化范围不大（0.88～0.90），提示该诊断稳定性较好。
常规超声对判断甲状腺结节良恶性的指导意义已获得公认[45]，如发现病灶呈实性低回声，形态不规则，纵横比＞1，边界不清，内有微粒或簇状钙化点则诊断为恶性可能性大，但均无法获取病变组织硬度的信息。超声弹性成像技术是根据不同组织的弹性系数不同，提取与组织弹性有关的参数，并通过图像反应出来，故能提供结节硬度方面的信息，而组织硬度与其内部病理结构密切相关。两者各有其优势，具有互补性，联合诊断时其敏感性、特异性及准确性均会大幅提升，弹性成像可以作为常规超声判断甲状腺结节良恶性的有益补充。李苗等[46]的研究表明，ECT为较早应用于诊断良恶性甲状腺结节的方法，属于功能性显像，可提供病变的生物活性及甲状腺细胞的功能，以此推断病变的性质。99mTcO4-由于电离辐射低、显像时间合适、辐射损害较小，且本身不参与甲状腺组织的代谢，目前常规用于诊断甲状腺病变[47]。99mTcO4-甲状腺显像对结节的描述主要体现在“热、温、凉、冷”结节，一般对“热、温”结节多提示良性病变，“冷、凉”结节的良恶性可能性均相对较大。甲状腺囊肿、无功能性良恶性肿瘤等均能在扫描中显示为“冷、温”结节。甲状腺ECT扫描只是显示甲状腺及结节形状的大小、部位和吸碘功能，对于鉴别诊断良恶性结节的意义不大。而超声弹性成像结合二维超声不仅能得到普通的密度、回声强弱、囊性、实性和均匀程度，还可得到数字化的半定量“硬度”评分，能对甲状腺结节良恶性做出较为准确的判断。尽管超声弹性成像在鉴别诊断甲状腺良恶性结节上具有较高的准确性，但弹性成像也具有自身的局限性：①肿块大小可能对弹性成像诊断的准确性产生一定影响，富丽娜等[48]对不同大小的乳腺肿块进行超声弹性成像研究，发现肿块体积越大，其敏感度和特异度越低；②组织硬度和内部病理结构密切相关，肿块内的粗大钙化、含有较多液体等都可导致弹性成像诊断为恶性，而髓样癌细胞成分较多，纤维成分较少，导致其质地较软，硬度与良性结节相似，弹性分级会相应降低；而当良性病变发生一些继发性改变（如：出血坏死、纤维化、钙化等）时，其硬度增加，弹性分级也相应增高；③本研究中操作使用的彩色多普勒超声诊断仪不尽相同，且操作过程在很大程度上受操作医师的主观因素影响，包括施力大小及振动频率等；④不同部位的甲状腺肿块所受到的颈动脉搏动的力学激励可能存在较大差异，因此也可能对弹性成像结果产生影响。
总之，超声弹性成像作为新兴超声鉴别诊断技术，具有巨大的潜力，超声弹性成像在甲状腺结节的良恶性鉴别上具有较高的诊断价值，但其有自身的优越性、局限性，因此弹性成像可作为在甲状腺的检查过程中一项重要手段，但仍需多种超声技术联合应用进一步提高甲状腺癌超声诊断的敏感性、特异性及准确性。
