引用本文： 蒋耀文, 刘鹏, 凌云飞, 胡海. 神经元特异性烯醇化酶对恶性胸腔积液诊断价值的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2014, 14(5): 598-603. doi: 10.7507/1672-2531.20140099 复制
胸腔积液的主要来源是恶性肿瘤、肺部炎症、心衰、肝功能不全及肺结核等。90%以上的恶性胸腔积液是由肺癌和乳腺癌转移所致[1, 2]。胸腔积液可通过胸腔镜或者开胸手术确诊90%的病例，常规细胞学检查及胸膜穿刺活检仅能使40%～70%患者确诊[3, 4]。提高胸腔积液的诊断价值是全世界探讨的热门话题，其中肿瘤标记物是重要的研究对象[5, 6]，如CEA诊断良恶性胸腔积液的敏感性低于50%，但特异性却高于90% [7, 8]。神经元特异性烯醇化酶（NSE）也是重要的肿瘤标记物[9-16]，其在诊断恶性胸腔积液具有一定的价值，目前关于NSE诊断恶性胸腔积液的文献较多，但缺乏统一结论。本研究采用Meta分析方法对已发表的相关文献进行系统评价，以期为NSE诊断恶性胸腔积液提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
NSE诊断恶性胸腔积液的诊断性试验。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
①恶性胸腔积液患者，接受NSE检测，最终经手术、病理或细胞学检查确诊；②能获得NSE诊断恶性胸腔积液的真阳性值（TP）、假阳性值（FP）、假阴性值（FN）、真阴性值（TN）等原始测量数据。
1.1.3 诊断方法
待评价试验为NSE检测，以病理诊断结果为金标准。
1.1.4 结局指标
敏感性（SEN）、特异性（SPE）、阳性似然比（+LR）、阴性似然比（-LR）、诊断比值比（DOR）以及受试者工作特征曲线（SROC）下面积（AUC）。
1.1.5 排除标准
①文摘；②重要的数据报告缺失或测量指标不明确者；③重复发表的文献；④同一个机构的两个研究报道了相同的目标结果时，纳入质量更好者；⑤临床上经过放、化疗后出现肿瘤复发，出现反复胸腔积液的患者。
1.2 检索策略
计算机检索The Cochrane Library（2012年第1期）、EMbase、MEDLINE、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，查找有关NSE对恶性胸腔积液诊断价值的研究，检索时限均为从建库至2012年1月。中文检索词包括：胸腔积液、胸水、神经元特异性烯醇化酶、诊断、肿瘤标志物；英文检索词包括：pleural effusion、PE、NSE、tumor markers。以PubMed为例，其具体检索策略见框 1。
框1 PubMed检索策略
NSE OR neuron specific enolase pleural effusion OR PE sensitivity OR specificity #1 AND #2 AND #3
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价方法学质量，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。制定数据提取表提取资料，提取内容主要包括：纳入研究的一般信息（文献编号、题目、年份、作者、统计学方法），患者的基线信息（性别、年龄等），以及文献的方法学质量评价相关内容。纳入研究的方法质量采用QUADAS工具[17-21]进行评价。
1.4 统计分析
采用Meta-DiSc 1.4软件进行合并分析。根据异质性检验结果选择随机或固定效应模型计算合并效应值，估计的参数包括合并SEN、SPE、DOR及其95%CI。绘制SROC曲线，并估计曲线下面积（AUC），AUC越大，越接近1.0，提示诊断真实性越好。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出文献752篇，经逐层筛选后，最终纳入12个研究[5-16]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
在本研究中，Meta-Disc 1.4软件输出的ROC平面散点图呈不典型“肩臂状”，Spearman相关系数=0.531，P=0.075，提示SEN与1-SPE呈阴性相关，不存在阈值效应。对其他来源进行异质性检验，结果显示：SPE：χ2=40.36，P=0.298，I2=15.8%；SEN：χ2=133.54，P=0.000，I2=74.5%；DOR：Cochran-O=39.36，P=0.000 0。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：SPE合并=0.79[95%CI（0.76，0.84）]、SEN合并=0.55[95%CI（0.51，0.59）]、+LR=3.2[95%CI（1.94，5.29）]、-LR=0.58[95%CI（0.45，0.74）]、DOR 合并=7.56[95%CI（3.74，15.30）]、SROC AUC=0.813 1（图 2～图 7）。依次排除每个研究后进行敏感性分析，结果显示SEN合并和SPE合并未见明显改变，提示Meta分析结果的稳定性较好。
图2
NSE诊断恶性胸腔积液特异性（SPE）的Meta分析
图3
NSE诊断恶性胸腔积液敏感性（SEN）的Meta分析
图4
NSE诊断恶性胸腔积液诊断比值比（DOR）的Meta分析
图5
NSE诊断恶性胸腔积液阳性似然比（+LR）的Meta分析
图6
NSE诊断恶性胸腔积液阴性似然比（–LR）的Meta分析
图7
NSE诊断恶性胸腔积液的SROC曲线
3 讨论
恶性胸腔积液的诊断是临床棘手的问题，常规开胸或胸腔镜诊断对患者造成的伤害大且费用高，而脱落细胞学检查或胸膜穿刺活检诊断的敏感性较差。肿瘤标记物是重要的诊断指标，其研究结果可用于指导临床[22]。
本Meta分析对NSE诊断胸腔积液的价值进行了研究，结果显示NSE对诊断恶性胸腔积液具有重要价值。
NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的酸性蛋白酶。其是神经内分泌肿瘤[如神经母细胞瘤、小细胞肺癌（70%升高）]的特异性标志物，故在恶性胸腔积液中诊断价值较大，可用于鉴别诊断、病情监测、疗效评价和复发预报。大多数临床研究均证明NSE在诊断恶性胸腔积液中敏感性和特异性均达70%以上，但研究设计方案及实施方案不统一，不具有代表性。因此本研究对这些研究进行了Meta分析，且我们的结论与先前的结论一致。当然，这些结论有待于进一步的研究予以证实。
总之，本研究结论提示NSE在诊断胸腔积液具有一定的价值，但其较低的敏感性和特异性在临床应用时还具有一定的局限性。在临床实践中，还应注意结合NSE和病理检查结果综合判断[13, 14]，为患者诊治提供更好的方法。
胸腔积液的主要来源是恶性肿瘤、肺部炎症、心衰、肝功能不全及肺结核等。90%以上的恶性胸腔积液是由肺癌和乳腺癌转移所致[1, 2]。胸腔积液可通过胸腔镜或者开胸手术确诊90%的病例，常规细胞学检查及胸膜穿刺活检仅能使40%～70%患者确诊[3, 4]。提高胸腔积液的诊断价值是全世界探讨的热门话题，其中肿瘤标记物是重要的研究对象[5, 6]，如CEA诊断良恶性胸腔积液的敏感性低于50%，但特异性却高于90% [7, 8]。神经元特异性烯醇化酶（NSE）也是重要的肿瘤标记物[9-16]，其在诊断恶性胸腔积液具有一定的价值，目前关于NSE诊断恶性胸腔积液的文献较多，但缺乏统一结论。本研究采用Meta分析方法对已发表的相关文献进行系统评价，以期为NSE诊断恶性胸腔积液提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
NSE诊断恶性胸腔积液的诊断性试验。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
①恶性胸腔积液患者，接受NSE检测，最终经手术、病理或细胞学检查确诊；②能获得NSE诊断恶性胸腔积液的真阳性值（TP）、假阳性值（FP）、假阴性值（FN）、真阴性值（TN）等原始测量数据。
1.1.3 诊断方法
待评价试验为NSE检测，以病理诊断结果为金标准。
1.1.4 结局指标
敏感性（SEN）、特异性（SPE）、阳性似然比（+LR）、阴性似然比（-LR）、诊断比值比（DOR）以及受试者工作特征曲线（SROC）下面积（AUC）。
1.1.5 排除标准
①文摘；②重要的数据报告缺失或测量指标不明确者；③重复发表的文献；④同一个机构的两个研究报道了相同的目标结果时，纳入质量更好者；⑤临床上经过放、化疗后出现肿瘤复发，出现反复胸腔积液的患者。
1.2 检索策略
计算机检索The Cochrane Library（2012年第1期）、EMbase、MEDLINE、CBM、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，查找有关NSE对恶性胸腔积液诊断价值的研究，检索时限均为从建库至2012年1月。中文检索词包括：胸腔积液、胸水、神经元特异性烯醇化酶、诊断、肿瘤标志物；英文检索词包括：pleural effusion、PE、NSE、tumor markers。以PubMed为例，其具体检索策略见框 1。
框1 PubMed检索策略
NSE OR neuron specific enolase pleural effusion OR PE sensitivity OR specificity #1 AND #2 AND #3
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价方法学质量，如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。制定数据提取表提取资料，提取内容主要包括：纳入研究的一般信息（文献编号、题目、年份、作者、统计学方法），患者的基线信息（性别、年龄等），以及文献的方法学质量评价相关内容。纳入研究的方法质量采用QUADAS工具[17-21]进行评价。
1.4 统计分析
采用Meta-DiSc 1.4软件进行合并分析。根据异质性检验结果选择随机或固定效应模型计算合并效应值，估计的参数包括合并SEN、SPE、DOR及其95%CI。绘制SROC曲线，并估计曲线下面积（AUC），AUC越大，越接近1.0，提示诊断真实性越好。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出文献752篇，经逐层筛选后，最终纳入12个研究[5-16]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
在本研究中，Meta-Disc 1.4软件输出的ROC平面散点图呈不典型“肩臂状”，Spearman相关系数=0.531，P=0.075，提示SEN与1-SPE呈阴性相关，不存在阈值效应。对其他来源进行异质性检验，结果显示：SPE：χ2=40.36，P=0.298，I2=15.8%；SEN：χ2=133.54，P=0.000，I2=74.5%；DOR：Cochran-O=39.36，P=0.000 0。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：SPE合并=0.79[95%CI（0.76，0.84）]、SEN合并=0.55[95%CI（0.51，0.59）]、+LR=3.2[95%CI（1.94，5.29）]、-LR=0.58[95%CI（0.45，0.74）]、DOR 合并=7.56[95%CI（3.74，15.30）]、SROC AUC=0.813 1（图 2～图 7）。依次排除每个研究后进行敏感性分析，结果显示SEN合并和SPE合并未见明显改变，提示Meta分析结果的稳定性较好。
图2
NSE诊断恶性胸腔积液特异性（SPE）的Meta分析
图3
NSE诊断恶性胸腔积液敏感性（SEN）的Meta分析
图4
NSE诊断恶性胸腔积液诊断比值比（DOR）的Meta分析
图5
NSE诊断恶性胸腔积液阳性似然比（+LR）的Meta分析
图6
NSE诊断恶性胸腔积液阴性似然比（–LR）的Meta分析
图7
NSE诊断恶性胸腔积液的SROC曲线
3 讨论
恶性胸腔积液的诊断是临床棘手的问题，常规开胸或胸腔镜诊断对患者造成的伤害大且费用高，而脱落细胞学检查或胸膜穿刺活检诊断的敏感性较差。肿瘤标记物是重要的诊断指标，其研究结果可用于指导临床[22]。
本Meta分析对NSE诊断胸腔积液的价值进行了研究，结果显示NSE对诊断恶性胸腔积液具有重要价值。
NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的酸性蛋白酶。其是神经内分泌肿瘤[如神经母细胞瘤、小细胞肺癌（70%升高）]的特异性标志物，故在恶性胸腔积液中诊断价值较大，可用于鉴别诊断、病情监测、疗效评价和复发预报。大多数临床研究均证明NSE在诊断恶性胸腔积液中敏感性和特异性均达70%以上，但研究设计方案及实施方案不统一，不具有代表性。因此本研究对这些研究进行了Meta分析，且我们的结论与先前的结论一致。当然，这些结论有待于进一步的研究予以证实。
总之，本研究结论提示NSE在诊断胸腔积液具有一定的价值，但其较低的敏感性和特异性在临床应用时还具有一定的局限性。在临床实践中，还应注意结合NSE和病理检查结果综合判断[13, 14]，为患者诊治提供更好的方法。
