引用本文： 刘巾男, 胥婷婷, 辛梅, 李艳娇, 左成, 张美霞. 家族性渗出性玻璃体视网膜病变的眼底分析. 中国循证医学杂志, 2014, 14(6): 668-670. doi: 10.7507/1672-2531.20140113 复制
家族性渗出性玻璃体视网膜病变（familial exudative vitreoretinopathy，FEVR）是一种少见的以玻璃体视网膜异常为主的疾病，主要表现有周边部视网膜血管异常和新生血管[1]，可并发玻璃体混浊、黄斑移位和牵拉性视网膜脱离等。本病患病率较低，多为常染色体显性遗传[2]。自1969年Schepens和Criswick首先提出并命名[2]以来，国内外对于FEVR的研究日益深入。但因FEVR临床表现多种多样，易被漏诊或误诊，延误治疗时机。
荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）是上世纪60年代兴起的眼科检查技术，能动态观察活体眼底循环结构，自使用以来在眼底疾病的诊断、治疗及观察等多方面做出了重要贡献[3]。随着FFA在临床上的进一步推广，其在FEVR的诊断、确定病变范围以及提示病情发展等方面发挥着愈加重要的作用[1, 4, 5]。
本研究回顾性分析了四川大学华西医院近几年来确诊为FEVR的患者资料，分析了疾病不同阶段的FFA检查结果和临床表现，现报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
本研究为回顾性病例研究，收集了2007年1月至2013年11月间在四川大学华西医院确诊为FEVR的15例患者，其中女性6例，男性9例，年龄为12～54岁。所有患者双眼均采用裂隙灯检查眼前节、间接检眼镜检查眼底和FFA检查。
1.2 诊断标准
FEVR的诊断标准如下：①眼底检查显示周边视网膜无血管区；② FFA显示周边视网膜无血管，还可发现不同程度视网膜下渗出或视网膜脱离；③无早产、低出生体重及吸氧史患儿出现类似早产儿视网膜病变时高度怀疑FEVR；④阳性家族史可以帮助诊断；⑤排除Norrie病及早产儿视网膜病变。所有纳入患者均由眼底病专科医生进行诊断。
1.3 研究方法
根据患者眼底改变及FFA报告特征，将纳入患者按照以下标准归为5期：1期主要表现为FFA示视网膜周边部血管出现无灌注；2期主要表现为视网膜无灌注区出现新生血管；3期表现为视网膜脱离，但尚未到达黄斑区；4期视网膜脱离累及黄斑区；5期主要表现为全视网膜脱离。其中2、3、4、5期根据有无渗出分为A、B期两亚型，无渗出为A型，反之为B型[6]。
1.4 统计分析
由眼底病专科医生对纳入患者的眼底照相结果和FFA报告进行描述性分析，并根据以上标准进行分期。
2 结果
2.1 一般情况
15例患者多以视力下降为主要症状就诊，7例为单眼发病，8例为双眼发病，均无早产、低出生体重及吸氧史，2例患者有FEVR阳性家族史。根据FFA检查结果分期：1期1只眼，占4.35%；2期10只眼，占43.48%；3期8只眼，占34.78%；4期1只眼，占4.35%；5期3只眼，占13.04%。6眼伴黄斑移位，5眼伴视网膜前或视网膜下增殖，2眼伴视网膜萎缩，5眼伴脉络膜萎缩。
2.2 眼底照相和FFA结果
1期患眼眼底照相后极部可无明显异常，但周边视网膜血管见分支增多，FFA表现为周边部视网膜血管分支密集，数量增多，可见散在无灌注区。2期可见周边视网膜血管变白，散在小片出血灶，可伴玻璃体浑浊，FFA表现为大量新生血管吻合，呈毛刷状改变，后期渗漏大量荧光素，可伴出血遮蔽荧光。3期视网膜可形成纤维血管条索，网膜前或网膜下增殖，牵拉造成视网膜脱离，可伴视网膜裂孔、黄斑移位，但黄斑区尚未发生脱离。4期可见视网膜脱离累及黄斑处，视盘周围可见放射状渗出，纤维条索周围可伴大量浓厚黄白色渗出。若不及时治疗，病情继续发展，最后可致全视网膜脱离，即为第5期。
3 讨论
FEVR是一种先天性遗传性眼部疾病，发病率较低，其主要特点为双侧缓慢进行的玻璃体视网膜异常，以视网膜周边血管无灌注区、异常血管吻合、后极部血管及视网膜牵拉至颞侧并形成皱褶为主要特征[1]。该病患者早期可无明显症状及体征，后期可并发严重的玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离等，致视力快速下降甚至失明。其眼底改变与早产儿视网膜病变相似，但无早产、吸氧或低出生体重史。目前，病史、家族史及FFA检查是诊断FEVR的主要依据。本文通过对该病5个分期的典型眼底表现和FFA的完整展示，清晰地展示了FEVR的发展过程，为临床诊断不同阶段的FEVR提供了参考。
FEVR遗传机制尚不明确，绝大多数为常染色体显性遗传，偶有性连锁或常染色体隐性遗传[7]，基因检查发现突变基因有FZD4、LRP5、NDP和TSPAN12 [8-11]，涉及染色体包括常染色体11q.7，性染色体Xp。Ranchod等[6]曾报道，在145名FEVR患者中，阳性家族史患者占18%。国内也有较高阳性家族史的相关报道[4, 5, 12]，在本次研究中，阳性家族史患者占13.33%。此外，张琦等[4]对确诊为FEVR患儿的双亲进行筛查发现39.84%的患儿父母有无明显临床症状的1期病变。由此可见，FEVR阳性家族史在一定程度上有助于FEVR的诊断，尤其是对于早期疾病的诊断意义重大，但阴性家族史不能排除FEVR。目前临床尚不能进行基因诊断，仍主要依靠临床表现和FFA诊断。
FEVR患者无明显性别差异，本研究中男性略高于女性，与国内部分研究报道一致[4, 5, 12]。本病可为单眼发病，也可双眼发病，临床表现常为不对称，国外也有相关的不对称发病报道[6, 13]，其发病机理有待进一步研究。此外，因该病后期眼底表现多种多样，不具备特异性，因此较轻患眼的FFA检查结果有助于明确FEVR的诊断[4]。
FEVR病程呈慢性进行性改变，早期症状可不明显。在我们的研究中，1期和2期患者占47.82%，明显高出了Ranchod等[6]报道的29.89%。早期诊断率的提高说明眼科医生对FEVR逐渐重视，同时也与FFA检查方法的普及推广有密切关系。
孔源性视网膜脱离是FEVR后期常见并发症之一，发生机制主要是由中心凹网膜牵拉，加之周边网膜异常导致的脱离，常见于颞上方及颞下方视网膜[14]。对于FEVR并发的视网膜脱离，其治疗原则及成功率与非FEVR相关的孔源性视网膜脱离一致，主要采用巩膜环扎术，必要时亦可采取玻璃体切除术，术后视力恢复与中心凹牵拉程度相关[14]。本研究中有1例左眼全视网膜脱离伴周边视网膜裂孔的患者，行“左眼玻璃体切除+巩膜外冷冻+视网膜激光光凝+硅油填充术”后，患者左眼视力为0.1（术前最佳矫正视力为0.1），视网膜平伏，激光光斑清晰，长期随访患者视力稳定。
在本次研究纳入的病例中，有1例43岁双眼FEVR患者合并右眼黄斑中心裂孔。黄斑裂孔是较为少见的并发症，Khwarg等[15]曾报道了1例右眼FEVR合并全层黄斑裂孔9岁男性患者，予以玻璃体切除术，解除了牵拉，恢复了网膜和黄斑裂孔。同时指出，黄斑裂孔的形成可能与FEVR新生血管的牵拉有关，并认为手术解除新生血管的牵引是治疗黄斑裂孔的重要治疗措施。此外，Shimouchi等[16]发现SD-OCT检查提示旁中心凹存在玻璃体后脱离或有杆状沉积物的患者，更容易发生黄斑病变，严重影响视力。
5期FEVR患眼病情较重，病变继续发展最后可致眼球萎缩。在本研究纳入的患者中仅有3只（13.04%）患眼处于5期，与Ranchod等[6]研究相似（16.11%），但远远低于国内关于FEVR患儿的报道（64.71%）[4]。这提示FEVR发病越早其病情越重，长期随访和大样本量有助于进一步研究其机制。
FEVR的治疗主要以早期预防及对症治疗为主。对于1～2期患者，治疗方式主要是视网膜激光光凝无灌注区[5]；3期及以上出现视网膜脱离时，可采用巩膜扣带术；发展为玻璃体视网膜增生牵拉性视网膜脱离时，可行玻璃体切除术[5]。对于以上治疗无效，且网膜下渗出多、血管活跃的患眼，可尝试单次玻璃体腔内注射抗VEGF药物[17]；对于伴有视网膜毛细血管瘤伴大量渗出的患眼，采用PDT治疗可明显减轻渗出[18]；对于视网膜新生血管引起玻璃体腔积血的患眼，采用玻璃体内注射抗VEGF药物可有效阻止增殖牵拉进一步发展[19]。此外，早期治疗可提高视力，避免渗出、牵拉等并发症，对患者的家族成员进行检查和随访[20, 21]，可早发现无症状的轻型FEVR，及时干预，延缓病情进展。
家族性渗出性玻璃体视网膜病变（familial exudative vitreoretinopathy，FEVR）是一种少见的以玻璃体视网膜异常为主的疾病，主要表现有周边部视网膜血管异常和新生血管[1]，可并发玻璃体混浊、黄斑移位和牵拉性视网膜脱离等。本病患病率较低，多为常染色体显性遗传[2]。自1969年Schepens和Criswick首先提出并命名[2]以来，国内外对于FEVR的研究日益深入。但因FEVR临床表现多种多样，易被漏诊或误诊，延误治疗时机。
荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）是上世纪60年代兴起的眼科检查技术，能动态观察活体眼底循环结构，自使用以来在眼底疾病的诊断、治疗及观察等多方面做出了重要贡献[3]。随着FFA在临床上的进一步推广，其在FEVR的诊断、确定病变范围以及提示病情发展等方面发挥着愈加重要的作用[1, 4, 5]。
本研究回顾性分析了四川大学华西医院近几年来确诊为FEVR的患者资料，分析了疾病不同阶段的FFA检查结果和临床表现，现报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
本研究为回顾性病例研究，收集了2007年1月至2013年11月间在四川大学华西医院确诊为FEVR的15例患者，其中女性6例，男性9例，年龄为12～54岁。所有患者双眼均采用裂隙灯检查眼前节、间接检眼镜检查眼底和FFA检查。
1.2 诊断标准
FEVR的诊断标准如下：①眼底检查显示周边视网膜无血管区；② FFA显示周边视网膜无血管，还可发现不同程度视网膜下渗出或视网膜脱离；③无早产、低出生体重及吸氧史患儿出现类似早产儿视网膜病变时高度怀疑FEVR；④阳性家族史可以帮助诊断；⑤排除Norrie病及早产儿视网膜病变。所有纳入患者均由眼底病专科医生进行诊断。
1.3 研究方法
根据患者眼底改变及FFA报告特征，将纳入患者按照以下标准归为5期：1期主要表现为FFA示视网膜周边部血管出现无灌注；2期主要表现为视网膜无灌注区出现新生血管；3期表现为视网膜脱离，但尚未到达黄斑区；4期视网膜脱离累及黄斑区；5期主要表现为全视网膜脱离。其中2、3、4、5期根据有无渗出分为A、B期两亚型，无渗出为A型，反之为B型[6]。
1.4 统计分析
由眼底病专科医生对纳入患者的眼底照相结果和FFA报告进行描述性分析，并根据以上标准进行分期。
2 结果
2.1 一般情况
15例患者多以视力下降为主要症状就诊，7例为单眼发病，8例为双眼发病，均无早产、低出生体重及吸氧史，2例患者有FEVR阳性家族史。根据FFA检查结果分期：1期1只眼，占4.35%；2期10只眼，占43.48%；3期8只眼，占34.78%；4期1只眼，占4.35%；5期3只眼，占13.04%。6眼伴黄斑移位，5眼伴视网膜前或视网膜下增殖，2眼伴视网膜萎缩，5眼伴脉络膜萎缩。
2.2 眼底照相和FFA结果
1期患眼眼底照相后极部可无明显异常，但周边视网膜血管见分支增多，FFA表现为周边部视网膜血管分支密集，数量增多，可见散在无灌注区。2期可见周边视网膜血管变白，散在小片出血灶，可伴玻璃体浑浊，FFA表现为大量新生血管吻合，呈毛刷状改变，后期渗漏大量荧光素，可伴出血遮蔽荧光。3期视网膜可形成纤维血管条索，网膜前或网膜下增殖，牵拉造成视网膜脱离，可伴视网膜裂孔、黄斑移位，但黄斑区尚未发生脱离。4期可见视网膜脱离累及黄斑处，视盘周围可见放射状渗出，纤维条索周围可伴大量浓厚黄白色渗出。若不及时治疗，病情继续发展，最后可致全视网膜脱离，即为第5期。
3 讨论
FEVR是一种先天性遗传性眼部疾病，发病率较低，其主要特点为双侧缓慢进行的玻璃体视网膜异常，以视网膜周边血管无灌注区、异常血管吻合、后极部血管及视网膜牵拉至颞侧并形成皱褶为主要特征[1]。该病患者早期可无明显症状及体征，后期可并发严重的玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离等，致视力快速下降甚至失明。其眼底改变与早产儿视网膜病变相似，但无早产、吸氧或低出生体重史。目前，病史、家族史及FFA检查是诊断FEVR的主要依据。本文通过对该病5个分期的典型眼底表现和FFA的完整展示，清晰地展示了FEVR的发展过程，为临床诊断不同阶段的FEVR提供了参考。
FEVR遗传机制尚不明确，绝大多数为常染色体显性遗传，偶有性连锁或常染色体隐性遗传[7]，基因检查发现突变基因有FZD4、LRP5、NDP和TSPAN12 [8-11]，涉及染色体包括常染色体11q.7，性染色体Xp。Ranchod等[6]曾报道，在145名FEVR患者中，阳性家族史患者占18%。国内也有较高阳性家族史的相关报道[4, 5, 12]，在本次研究中，阳性家族史患者占13.33%。此外，张琦等[4]对确诊为FEVR患儿的双亲进行筛查发现39.84%的患儿父母有无明显临床症状的1期病变。由此可见，FEVR阳性家族史在一定程度上有助于FEVR的诊断，尤其是对于早期疾病的诊断意义重大，但阴性家族史不能排除FEVR。目前临床尚不能进行基因诊断，仍主要依靠临床表现和FFA诊断。
FEVR患者无明显性别差异，本研究中男性略高于女性，与国内部分研究报道一致[4, 5, 12]。本病可为单眼发病，也可双眼发病，临床表现常为不对称，国外也有相关的不对称发病报道[6, 13]，其发病机理有待进一步研究。此外，因该病后期眼底表现多种多样，不具备特异性，因此较轻患眼的FFA检查结果有助于明确FEVR的诊断[4]。
FEVR病程呈慢性进行性改变，早期症状可不明显。在我们的研究中，1期和2期患者占47.82%，明显高出了Ranchod等[6]报道的29.89%。早期诊断率的提高说明眼科医生对FEVR逐渐重视，同时也与FFA检查方法的普及推广有密切关系。
孔源性视网膜脱离是FEVR后期常见并发症之一，发生机制主要是由中心凹网膜牵拉，加之周边网膜异常导致的脱离，常见于颞上方及颞下方视网膜[14]。对于FEVR并发的视网膜脱离，其治疗原则及成功率与非FEVR相关的孔源性视网膜脱离一致，主要采用巩膜环扎术，必要时亦可采取玻璃体切除术，术后视力恢复与中心凹牵拉程度相关[14]。本研究中有1例左眼全视网膜脱离伴周边视网膜裂孔的患者，行“左眼玻璃体切除+巩膜外冷冻+视网膜激光光凝+硅油填充术”后，患者左眼视力为0.1（术前最佳矫正视力为0.1），视网膜平伏，激光光斑清晰，长期随访患者视力稳定。
在本次研究纳入的病例中，有1例43岁双眼FEVR患者合并右眼黄斑中心裂孔。黄斑裂孔是较为少见的并发症，Khwarg等[15]曾报道了1例右眼FEVR合并全层黄斑裂孔9岁男性患者，予以玻璃体切除术，解除了牵拉，恢复了网膜和黄斑裂孔。同时指出，黄斑裂孔的形成可能与FEVR新生血管的牵拉有关，并认为手术解除新生血管的牵引是治疗黄斑裂孔的重要治疗措施。此外，Shimouchi等[16]发现SD-OCT检查提示旁中心凹存在玻璃体后脱离或有杆状沉积物的患者，更容易发生黄斑病变，严重影响视力。
5期FEVR患眼病情较重，病变继续发展最后可致眼球萎缩。在本研究纳入的患者中仅有3只（13.04%）患眼处于5期，与Ranchod等[6]研究相似（16.11%），但远远低于国内关于FEVR患儿的报道（64.71%）[4]。这提示FEVR发病越早其病情越重，长期随访和大样本量有助于进一步研究其机制。
FEVR的治疗主要以早期预防及对症治疗为主。对于1～2期患者，治疗方式主要是视网膜激光光凝无灌注区[5]；3期及以上出现视网膜脱离时，可采用巩膜扣带术；发展为玻璃体视网膜增生牵拉性视网膜脱离时，可行玻璃体切除术[5]。对于以上治疗无效，且网膜下渗出多、血管活跃的患眼，可尝试单次玻璃体腔内注射抗VEGF药物[17]；对于伴有视网膜毛细血管瘤伴大量渗出的患眼，采用PDT治疗可明显减轻渗出[18]；对于视网膜新生血管引起玻璃体腔积血的患眼，采用玻璃体内注射抗VEGF药物可有效阻止增殖牵拉进一步发展[19]。此外，早期治疗可提高视力，避免渗出、牵拉等并发症，对患者的家族成员进行检查和随访[20, 21]，可早发现无症状的轻型FEVR，及时干预，延缓病情进展。