引用本文： 苏巧俐, 刘峰, 王多宁, 袁波, 罗凤鸣. 甘露聚糖肽对反复呼吸道感染的临床疗效和免疫功能影响的系统评价. 中国循证医学杂志, 2014, 14(6): 759-764. doi: 10.7507/1672-2531.20140127 复制
抗菌药物是治疗反复呼吸道感染（recurrent respiratory tract infection，RRTI）的主要药物之一，但抗菌药物仅对于急性期感染治疗有效，对反复性感染、慢性感染的治疗以及对感染的预防效果有限[1]，且长期应用抗菌药物易导致细菌多重耐药。目前有研究认为，反复呼吸道感染和免疫功能低下有关，患者抗体水平、补体水平、T细胞水平明显下降[2]。甘露聚糖肽为一类多糖物质，具有活化巨噬细胞及淋巴细胞、增强机体免疫等功能[3]。目前关于甘露聚糖肽治疗反复呼吸道感染的研究众多，但结论尚不统一。本研究旨在采用系统评价的方法，搜集有关甘露聚糖肽治疗反复呼吸道感染的随机对照试验（RCT），评价其临床疗效及对免疫功能的影响。
1 资料及方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究设计
RCT或半随机对照试验，无论是否采用盲法。文种限定为中、英文。
1.1.2 研究对象
①纳入年龄3～70岁的反复呼吸道感染患者；②排除合并有严重肝、肾和肿瘤等基础疾病者；③排除对甘露聚糖肽过敏者或曾发生过严重不良事件者。
1.1.3 干预措施
甘露聚糖肽组患者接受甘露聚糖肽治疗，给药剂量为5～30 mg/d，甘露聚糖肽给药方式不限，疗程平均为1～3个月；对照组接受安慰剂或左旋咪唑治疗，左旋咪唑剂量为2～3 mg/（kg·d），4周～12周为1个疗程。两组患者接受的其他治疗应均相同。
1.1.4 结局指标
①主要结局指标：总有效率=显效率+有效率。显效为治疗后发病次数减少1/2以上，临床症状明显减轻，病程缩短；有效为治疗后发病次数减少不到1/2，临床症状明显减轻，病程缩短；无效为治疗后发病次数、临床症状、病程均无明显改变。②次要结局指标：抗体水平包括IgG、IgM和IgA；T细胞水平包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。
1.2 文献检索
计算机检索The Cochrane Library（2013年第12期）、PubMed、EMbase、CNKI、CBM、 VIP和WanFang Data，检索时限均为从建库至2013年12月，收集甘露聚糖肽预防或治疗反复呼吸道感染的RCT。中文检索词包括：甘露聚糖肽、呼吸、感染、随机、盲法。英文检索词包括：Mannatide*、respiratory tract infections、randomized、blinding。以PubMed为例，其检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
Mannatide* respiratory tract infections randomized blinding #1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 资料提取和纳入研究的方法学质量评价
由两名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取数据并交叉核对，若遇分歧与第三方讨论解决。提取资料包括作者、年份、患者年龄、药物剂量、疗程等。纳入研究的方法学质量评价参考Cochrane系统评价手册5.1.0版[4]进行。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.1.0软件进行统计分析。计数资料采用比值比（OR）及其95%可信区间（CI）表示，计量资料以标准化均数差（SMD）及其95%CI表示。统计学异质性检验水准为α=0.10[4]，当P > 0.1时，提示无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当P≤0.1时，提示有统计学异质性，需分析异质性的来源，采用随机效应模型进行Meta分析。发表偏倚的评价采用漏斗图分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
最初共检索到255篇文献，通过逐层筛选，最终纳入18个RCT [5-22]，共计1 481例患者，其中甘露聚糖肽组768例，对照组713例（安慰剂组568例和左旋咪唑组145例）。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与方法学质量评价
纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究的方法学质量评价结果见表 2。
表1
纳入文献的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 总有效率
共纳入17个RCT [5, 6, 8-22]。①甘露聚糖肽组vs.安慰剂组：共纳入13个RCT [5, 6, 8-11, 13, 14, 16-18, 20, 22]，随机效应模型Meta分析结果显示甘露聚糖肽组总有效率高于安慰剂组［OR=9.33，95%CI（6.13，14.19），P < 0.000 01］。按用药方式进行亚组分析，其结果显示：无论是甘露聚糖肽口服制剂［OR=9.63，95%CI（6.15，15.08），P < 0.000 01］还是注射剂［OR=6.18，95%CI（1.67，22.89），P=0.006］，其总有效率均优于安慰剂组（图 2）。②甘露聚糖肽组vs.左旋咪唑组：共纳入4个RCT [12, 15, 19, 21]，固定效应模型Meta分析结果显示甘露聚糖肽组总有效率高于左旋咪唑组［OR=9.65，95%CI（4.52，18.94），P < 0.000 01］。按用药方式进行亚组分析，其结果显示无论是甘露聚糖肽口服制剂［OR=9.10，95%CI（4.37，18.94），P < 0.000 01］还是注射剂［90% vs.40%，OR=13.50，95%CI（2.43，74.87），P=0.006］，其总有效率均优于左旋咪唑组（图 3）。
图2
甘露聚糖肽组和安慰剂组总有效率比较的Meta分析
图3
甘露聚糖肽组和左旋咪唑组总有效率比较的Meta分析
2.3.2 抗体水平
8个RCT [5, 8-10, 13, 14, 16, 20]比较了甘露聚糖肽组与安慰剂组的抗体水平，均为口服甘露聚糖肽。Meta分析结果显示，甘露聚糖肽组在提高IgG、IgA、IgM抗体水平上均优于安慰剂组。2个RCT [15, 19]比较了甘露聚糖肽组与左旋咪唑组的抗体水平，均为口服甘露聚糖肽。Meta分析结果显示甘露聚糖肽在提高IgG、IgA和IgM抗体水平与左旋咪唑相似（表 3）。
表3
甘露聚糖肽组和安慰剂组/左旋咪唑组抗体水平和T细胞水平的Meta分析结果［SMD（95%CI）］
2.3.3 T细胞水平
6个RCT [8, 9, 13, 14, 16, 20]比较了甘露聚糖肽组与安慰剂组的T细胞水平，均为口服甘露聚糖肽。Meta分析结果显示甘露聚糖肽组在CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平优于安慰剂组（表 3）。3个RCT [12, 15, 19]比较了甘露聚糖肽组与左旋咪唑组的T细胞水平，均为口服甘露聚糖肽。Meta分析结果显示甘露聚糖肽组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于左旋咪唑组（表 3）。
2.4 发表偏倚
基于总有效率结局的发表偏倚分析结果见图 4。如图所示，纳入研究在漏斗底部两侧分布基本对称，说明存在发表偏倚的可能性较小。
图4
甘露聚糖肽组和安慰剂组总有效率比较的发表偏倚分析
3 讨论
目前，已有研究认为反复呼吸道感染患者多有免疫功能缺陷，长期应用激素和/或抗生素可能进一步抑制了机体的免疫功能，导致患者呼吸道感染反复发生[23]。免疫增强剂用于反复呼吸道感染的治疗可减少患者感染次数、减轻感染程度、减少抗生素和激素用量、减少住院时间，从而节约医疗和时间成本，提高患者的生活质量[24]。甘露聚糖肽是由青霉素灭活的链球菌制剂发酵提纯的多糖类物质，其通过激活甘露糖受体和凝集素活化通路，促进淋巴细胞增殖，活化吞噬细胞、NK、LAK细胞活性，达到提高机体细胞免疫的功能[25, 26]。本研究结果显示，甘露聚糖肽治疗反复呼吸道感染的总有效率明显优于安慰剂和左旋咪唑，可分别提高43.2%和36.6%。进一步的亚组分析结果显示，无论甘露聚糖肽口服给药还是静脉滴注其总有效率均明显高于安慰剂和左旋咪唑。甘露聚糖肽还可明显提高反复呼吸道感染患者T淋巴细胞水平、抗体水平，提升CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平优于左旋咪唑。
从纳入研究的方法学质量评价结果可知，本次Meta分析纳入研究在方法学上存在较大缺陷，如随机方法不准确，未描述盲法，从而存在选择性偏倚和测量偏倚的可能，这些都可能影响本研究结果的论证强度。
总之，本系统评价结果提示甘露聚糖肽对提升反复呼吸道感染患者的临床效果明确。受纳入研究质量限制，本研究结论仍需今后开展更多大样本、多中心的RCT来验证。
抗菌药物是治疗反复呼吸道感染（recurrent respiratory tract infection，RRTI）的主要药物之一，但抗菌药物仅对于急性期感染治疗有效，对反复性感染、慢性感染的治疗以及对感染的预防效果有限[1]，且长期应用抗菌药物易导致细菌多重耐药。目前有研究认为，反复呼吸道感染和免疫功能低下有关，患者抗体水平、补体水平、T细胞水平明显下降[2]。甘露聚糖肽为一类多糖物质，具有活化巨噬细胞及淋巴细胞、增强机体免疫等功能[3]。目前关于甘露聚糖肽治疗反复呼吸道感染的研究众多，但结论尚不统一。本研究旨在采用系统评价的方法，搜集有关甘露聚糖肽治疗反复呼吸道感染的随机对照试验（RCT），评价其临床疗效及对免疫功能的影响。
1 资料及方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究设计
RCT或半随机对照试验，无论是否采用盲法。文种限定为中、英文。
1.1.2 研究对象
①纳入年龄3～70岁的反复呼吸道感染患者；②排除合并有严重肝、肾和肿瘤等基础疾病者；③排除对甘露聚糖肽过敏者或曾发生过严重不良事件者。
1.1.3 干预措施
甘露聚糖肽组患者接受甘露聚糖肽治疗，给药剂量为5～30 mg/d，甘露聚糖肽给药方式不限，疗程平均为1～3个月；对照组接受安慰剂或左旋咪唑治疗，左旋咪唑剂量为2～3 mg/（kg·d），4周～12周为1个疗程。两组患者接受的其他治疗应均相同。
1.1.4 结局指标
①主要结局指标：总有效率=显效率+有效率。显效为治疗后发病次数减少1/2以上，临床症状明显减轻，病程缩短；有效为治疗后发病次数减少不到1/2，临床症状明显减轻，病程缩短；无效为治疗后发病次数、临床症状、病程均无明显改变。②次要结局指标：抗体水平包括IgG、IgM和IgA；T细胞水平包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。
1.2 文献检索
计算机检索The Cochrane Library（2013年第12期）、PubMed、EMbase、CNKI、CBM、 VIP和WanFang Data，检索时限均为从建库至2013年12月，收集甘露聚糖肽预防或治疗反复呼吸道感染的RCT。中文检索词包括：甘露聚糖肽、呼吸、感染、随机、盲法。英文检索词包括：Mannatide*、respiratory tract infections、randomized、blinding。以PubMed为例，其检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
Mannatide* respiratory tract infections randomized blinding #1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 资料提取和纳入研究的方法学质量评价
由两名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取数据并交叉核对，若遇分歧与第三方讨论解决。提取资料包括作者、年份、患者年龄、药物剂量、疗程等。纳入研究的方法学质量评价参考Cochrane系统评价手册5.1.0版[4]进行。
1.4 统计分析
采用RevMan 5.1.0软件进行统计分析。计数资料采用比值比（OR）及其95%可信区间（CI）表示，计量资料以标准化均数差（SMD）及其95%CI表示。统计学异质性检验水准为α=0.10[4]，当P > 0.1时，提示无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当P≤0.1时，提示有统计学异质性，需分析异质性的来源，采用随机效应模型进行Meta分析。发表偏倚的评价采用漏斗图分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
最初共检索到255篇文献，通过逐层筛选，最终纳入18个RCT [5-22]，共计1 481例患者，其中甘露聚糖肽组768例，对照组713例（安慰剂组568例和左旋咪唑组145例）。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与方法学质量评价
纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究的方法学质量评价结果见表 2。
表1
纳入文献的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 总有效率
共纳入17个RCT [5, 6, 8-22]。①甘露聚糖肽组vs.安慰剂组：共纳入13个RCT [5, 6, 8-11, 13, 14, 16-18, 20, 22]，随机效应模型Meta分析结果显示甘露聚糖肽组总有效率高于安慰剂组［OR=9.33，95%CI（6.13，14.19），P < 0.000 01］。按用药方式进行亚组分析，其结果显示：无论是甘露聚糖肽口服制剂［OR=9.63，95%CI（6.15，15.08），P < 0.000 01］还是注射剂［OR=6.18，95%CI（1.67，22.89），P=0.006］，其总有效率均优于安慰剂组（图 2）。②甘露聚糖肽组vs.左旋咪唑组：共纳入4个RCT [12, 15, 19, 21]，固定效应模型Meta分析结果显示甘露聚糖肽组总有效率高于左旋咪唑组［OR=9.65，95%CI（4.52，18.94），P < 0.000 01］。按用药方式进行亚组分析，其结果显示无论是甘露聚糖肽口服制剂［OR=9.10，95%CI（4.37，18.94），P < 0.000 01］还是注射剂［90% vs.40%，OR=13.50，95%CI（2.43，74.87），P=0.006］，其总有效率均优于左旋咪唑组（图 3）。
图2
甘露聚糖肽组和安慰剂组总有效率比较的Meta分析
图3
甘露聚糖肽组和左旋咪唑组总有效率比较的Meta分析
2.3.2 抗体水平
8个RCT [5, 8-10, 13, 14, 16, 20]比较了甘露聚糖肽组与安慰剂组的抗体水平，均为口服甘露聚糖肽。Meta分析结果显示，甘露聚糖肽组在提高IgG、IgA、IgM抗体水平上均优于安慰剂组。2个RCT [15, 19]比较了甘露聚糖肽组与左旋咪唑组的抗体水平，均为口服甘露聚糖肽。Meta分析结果显示甘露聚糖肽在提高IgG、IgA和IgM抗体水平与左旋咪唑相似（表 3）。
表3
甘露聚糖肽组和安慰剂组/左旋咪唑组抗体水平和T细胞水平的Meta分析结果［SMD（95%CI）］
2.3.3 T细胞水平
6个RCT [8, 9, 13, 14, 16, 20]比较了甘露聚糖肽组与安慰剂组的T细胞水平，均为口服甘露聚糖肽。Meta分析结果显示甘露聚糖肽组在CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平优于安慰剂组（表 3）。3个RCT [12, 15, 19]比较了甘露聚糖肽组与左旋咪唑组的T细胞水平，均为口服甘露聚糖肽。Meta分析结果显示甘露聚糖肽组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于左旋咪唑组（表 3）。
2.4 发表偏倚
基于总有效率结局的发表偏倚分析结果见图 4。如图所示，纳入研究在漏斗底部两侧分布基本对称，说明存在发表偏倚的可能性较小。
图4
甘露聚糖肽组和安慰剂组总有效率比较的发表偏倚分析
3 讨论
目前，已有研究认为反复呼吸道感染患者多有免疫功能缺陷，长期应用激素和/或抗生素可能进一步抑制了机体的免疫功能，导致患者呼吸道感染反复发生[23]。免疫增强剂用于反复呼吸道感染的治疗可减少患者感染次数、减轻感染程度、减少抗生素和激素用量、减少住院时间，从而节约医疗和时间成本，提高患者的生活质量[24]。甘露聚糖肽是由青霉素灭活的链球菌制剂发酵提纯的多糖类物质，其通过激活甘露糖受体和凝集素活化通路，促进淋巴细胞增殖，活化吞噬细胞、NK、LAK细胞活性，达到提高机体细胞免疫的功能[25, 26]。本研究结果显示，甘露聚糖肽治疗反复呼吸道感染的总有效率明显优于安慰剂和左旋咪唑，可分别提高43.2%和36.6%。进一步的亚组分析结果显示，无论甘露聚糖肽口服给药还是静脉滴注其总有效率均明显高于安慰剂和左旋咪唑。甘露聚糖肽还可明显提高反复呼吸道感染患者T淋巴细胞水平、抗体水平，提升CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平优于左旋咪唑。
从纳入研究的方法学质量评价结果可知，本次Meta分析纳入研究在方法学上存在较大缺陷，如随机方法不准确，未描述盲法，从而存在选择性偏倚和测量偏倚的可能，这些都可能影响本研究结果的论证强度。
总之，本系统评价结果提示甘露聚糖肽对提升反复呼吸道感染患者的临床效果明确。受纳入研究质量限制，本研究结论仍需今后开展更多大样本、多中心的RCT来验证。
