引用本文： 罗承锋, 柴仁杰, 李爱群, 成传访, 黄鹤, 林晓圳, 莫沛, 李国强, 李晓云, 熊龙根. 血清胆红素水平与冠脉支架植入术后患者冠脉事件复发的相关性研究. 中国循证医学杂志, 2014, 14(8): 905-910. doi: 10.7507/1672-2531.20140150 复制
冠状动脉内支架植入术是冠心病患者冠状动脉血运重建的方法之一，已被广泛接受。在冠状动脉内支架植入后，患者冠状动脉硬化进展、支架内再狭窄以及支架内血栓形成等冠脉事件的发生日益受到重视。冠心病的危险因素包括吸烟、高血压、血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低、糖尿病以及年龄、男性、肥胖以及遗传因素等常用于冠心病易感性的评估，但这些经典的危险因素仅能解释部分患者额外的冠心病风险。因此，可能还有其他因素可促进冠状动脉硬化进展，导致冠脉事件的发生。本研究回顾性分析了我院冠状动脉支架植入术后发生冠脉事件的患者情况，以研究其可能的危险因素。
1 对象与方法
1.1 研究对象
2012年1月至2013年6月在我院心内科行冠状动脉造影术（coronary angiography，CAG）或复查CAG的住院患者，所有患者均曾因冠心病在我院行冠脉支架植入术和有完整的CAG影像资料以及其他相关临床资料。
1.2 患者选择标准
诊断标准：冠心病的诊断标准采用欧洲心脏病协会等的相关标准[1, 2]。
纳入标准：①符合诊断标准；②曾因冠心病在我院行冠脉支架植入术、且有完整的CAG影像资料存档；③其他相关临床资料齐全。
排除标准：①严重原发性或继发性肝脏或胆囊疾病、血液系统疾病、慢性肺部疾病、心力衰竭等原因导致血清胆红素水平升高者；②恶性肿瘤；③感染性疾病。
1.3 资料收集
收集纳入患者的临床资料，包括本次入院及首次在我院因冠心病行冠脉支架植入术时的一般资料、病史、诊断、各项血液学检查如血清总胆红素、结合胆红素、非结合胆红素、血脂、血糖、肌酐、尿酸和血常规等。患者的血液学检查均于入院当天或第2天进行，血生化检验均为空腹采血，收缩压和舒张压均记录入院时的血压值。患者的冠脉造影影像资料由2名有经验的冠脉介入医生独立进行诊断，如有分歧则通过讨论统一诊断意见。
1.4 统计分析
统计分析使用SPSS 16.0软件，两组均数的比较采用独立样本t检验，率的比较采用χ2检验，冠脉病变进展的危险因素分析采用二分类logistic回归分析。
2 结果
2.1 患者的一般资料
初步纳入120例患者，其中5例因有部分血液生化检查资料不齐全，如缺血脂、血胆红素等结果被排除，最终纳入115例患者，其中男性87例，女性28例。综合患者临床资料及影像学资料，发生冠脉事件者50例，其中男性39例，女性11例，急性ST段抬高型心肌梗死4例，急性非ST段抬高型心肌梗死9例，不稳定型心绞痛37例；无冠脉事件者65例，男性48例，女性17例。该115例首次因冠心病行冠脉支架植入术中，3例植入金属裸支架，其余均植入药物洗脱支架，患者的一般临床资料见表 1。对有冠脉事件和无冠脉事件患者的基线资料进行比较发现，发生冠脉事件患者的血清总胆红素、非结合胆红素水平均明显低于无冠脉事件的患者（P < 0.05），而血白细胞数、血小板数以及餐后2小时血糖水平均明显高于无冠脉事件的患者（P < 0.05），但两组血脂水平差异无统计学意义（P > 0.05）。
表1
纳入患者的一般临床资料
2.2 患者复查CAG时的临床资料分析
冠心病患者冠脉支架植入术后，因症状再次行CAG检查或患者无症状复查CAG时的临床资料见表 2。发生冠脉事件患者的血清总胆红素、非结合胆红素水平、载脂蛋白A明显低于无冠脉事件的患者（P < 0.01或P < 0.05），而血白细胞数、血清肌酐水平明显高于无冠脉事件的患者（P < 0.05或P < 0.01），但两组血脂水平差异亦无统计学意义（P > 0.05）。
表2
PCI术后两组患者复查时的临床资料比较
2.3 不同冠脉事件患者临床资料分析
在50例发生冠脉事件的患者中，原冠脉病变加重需血运重建者30例，原支架内再狭窄者14例，原冠脉病变加重需血运重建同时伴原支架内再狭窄2例，支架内血栓形成4例。将原冠脉病变加重需血运重建同时伴原支架内再狭窄的2例患者分别合并到原冠脉病变加重需血运重建以及原支架内再狭窄中，分析结果显示：冠脉病变加重需血运重建患者的首次PCI术时血清总胆红素水平显著低于无冠脉病事件的患者（P < 0.05），但血白细胞数、血小板数以及餐后2小时血糖均明显高于无冠脉事件的患者（P < 0.05）；复查CAG时血清总胆红素、非结合胆红素水平显著低于无冠脉事件的患者（P < 0.01），血肌酐水平显著高于无冠脉事件的患者（P < 0.05）（表 3）。在支架内再狭窄的患者，首次PCI术以及复查CAG时血清非结合胆红素水平均显著低于无冠脉事件的患者（P < 0.05），复查CAG时血肌酐水平高于无冠脉事件的患者（P < 0.05）（表 3）。冠脉病变加重需血运重建患者与支架内再狭窄患者的总胆红素、非结合胆红素无明显差异（P > 0.05）（表 3）。
表3
不同冠脉事件组与无冠脉事件组临床资料比较
2.4 冠脉支架植入术后患者发生冠脉事件的危险因素分析
将性别、高血压、糖尿病、吸烟（分为不吸烟、吸烟、戒烟）、血管病变支数（单支病变、二支病变、三支病变）、植入支架数、基线及复查时总胆红素、结合胆红素、非结合胆红素、白细胞计数、肌酐、血脂等资料作为协变量进行二分类logistic向前逐步回归分析，结果发现多支血管病变［二支病变：OR=10.094，95%CI（2.498，40.798），P=0.001；三支病变：OR=16.047，95%CI（4.121，62.481），P=0.000］、复查时低血清非结合胆红素水平［OR=0.873，95%CI（0.773，0.987），P=0.03］是发生冠脉事件的独立危险因素。
3 讨论
长期以来，冠状动脉粥样硬化的发生、发展都是心血管疾病研究的热点。即使在当今药物洗脱支架时代，冠状动脉支架植入术后支架内再狭窄以及原有冠状动脉病变的进展仍是需要解决的问题。因此，寻找导致患者冠状动脉粥样硬化病变进展的因素，对改善患者的预后尤为重要。本研究对曾因冠心病在我院行冠脉支架植入术后因症状再次在我院行CAG检查或复查CAG的患者进行了回顾性分析，结果发现冠脉支架植入术后发生冠脉事件患者胆红素的基线水平及复查CAG时血清总胆红素、非结合胆红素水平均明显低于无冠脉事件的患者。进一步分析发现：冠脉病变加重需血运重建患者的基线血清总胆红素水平显著低于无冠脉病事件的患者，复查CAG时血清总胆红素、非结合胆红素水平显著低于无冠脉事件的患者；在支架内再狭窄的患者，其基线以及复查CAG时血清非结合胆红素水平均显著低于无冠脉事件的患者；而冠脉病变加重需血运重建患者与支架内再狭窄患者的总胆红素、非结合胆红素无明显差异。logistic回归分析结果提示多支血管病变、复查时低血清非结合胆红素水平与冠脉事件复发独立相关。
胆红素具有心血管保护作用，后者与胆红素的抗氧化[3]和抗炎[4]作用有关。有Meta分析结果发现血清胆红素每升高1 μmol/L，心血管疾病风险降低6.5% [5]。对于冠心病而言，血清胆红素水平降低与冠心病风险增加有关，其相关性与吸烟、收缩压以及高密度脂蛋白胆固醇相似[6]。也有研究表明，冠状动脉CT结果发现冠状动脉斑块患者的血清总胆红素水平明显降低，非钙化斑块、混合斑块患者的血清总胆红素水平较钙化斑块患者低，单因素回归分析结果发现低胆红素水平与非钙化斑块独立相关[7]。二支病变以及多支病变冠心病患者的血清总胆红素水平较单支病变患者低，说明血清总胆红素水平与冠状动脉病变严重性有关[8]。血清总胆红素水平升高可保护健康人的冠脉血流储备以及冠脉微血管功能[9]。此外，有研究还表明血清胆红素水平可影响冠心病患者的预后[10]。在接受经皮冠脉介入治疗（PCI）的冠心病患者，随访发生支架内再狭窄患者的基线血清总胆红素水平明显低于无支架内再狭窄的患者，血清总胆红素水平与支架内再狭窄呈负相关[11]。田刚等[12]的研究也发现，正常范围内较高水平的血清总胆红素为冠脉支架内再狭窄的保护因素。本研究结果提示，冠脉支架植入术后患者复查CAG时低血清非结合胆红素水平与包括原冠脉病变加重需血运重建、原支架内再狭窄、支架内血栓形成等冠脉事件复发呈独立相关。
接近生理浓度的非结合胆红素可抑制低密度脂蛋白胆固醇氧化，其作用超过水溶性维生素E类似物的20倍以上[13]。在抑制低密度脂蛋白胆固醇氧化方面，非结合胆红素的作用强于结合胆红素[14]。在以非结合胆红素显著升高为主的Gilbert综合征患者，其血清抗氧化能力明显升高，氧化低密度脂蛋白胆固醇水平明显降低[15]，分析发现血清高胆红素水平对缺血性心脏病的保护作用较高密度脂蛋白胆固醇水平升高更为重要[3]。研究表明，血清胆红素水平较高者的冠脉内皮功能更好，且可能与胆红素的抗炎作用有关[16]。血清胆红素水平较高的患者残粒脂蛋白胆固醇水平明显低于低胆红素水平者[17]，残粒脂蛋白胆固醇与动脉粥样硬化进展明显相关。脂质氧化以及炎症在动脉粥样硬化发生及其进展过程中发挥重要作用。这也应该是血清非结合胆红素水平降低促进冠脉内支架植入术患者冠脉事件复发的主要原因。当然，胆红素还可抑制内膜和平滑肌细胞增生，从而减少支架内再狭窄的发生[11]。
有研究发现，与急性心肌梗死或PCI术后的患者冠脉事件（急性心肌梗死、PCI、冠脉旁路移植术或心脏相关性死亡）复发相关的因素包括慢性疾病评分较高、低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值较高以及低于40 mg辛伐他汀相当剂量的他汀类药物治疗[18]。在本研究中，除了复查时载脂蛋白A较低外，并未发现发生冠脉事件患者的血脂水平与无冠脉事件患者有显著性差异（2.24±0.74 mmol/L vs.2.16±0.72 mmol/L），复查时低密度脂蛋白胆固醇低于2 mmol/L的患者共49例，其中无冠脉事件者27例（41.5%），冠脉事件组22例（44%）。在血清胆红素均明显升高的原发性胆汁性肝硬化患者，虽然血清低密度脂蛋白胆固醇水平明显升高，但其血清抗氧化能力增强，脂质过氧化产物明显降低[19]。这也说明当血清低密度脂蛋白胆固醇水平降低到一定水平后，适当范围内的血清胆红素水平对减少冠脉事件复发可能更为重要。本研究中除基线餐后2小时血糖较高外，还未发现传统的心血管危险因素与冠脉事件复发有关，可能与本研究病例数较少等有关。
鉴于本研究样本量较小，难免存在偏倚，血清胆红素水平与复发冠脉事件之间的关系有待进一步的研究证实。
冠状动脉内支架植入术是冠心病患者冠状动脉血运重建的方法之一，已被广泛接受。在冠状动脉内支架植入后，患者冠状动脉硬化进展、支架内再狭窄以及支架内血栓形成等冠脉事件的发生日益受到重视。冠心病的危险因素包括吸烟、高血压、血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低、糖尿病以及年龄、男性、肥胖以及遗传因素等常用于冠心病易感性的评估，但这些经典的危险因素仅能解释部分患者额外的冠心病风险。因此，可能还有其他因素可促进冠状动脉硬化进展，导致冠脉事件的发生。本研究回顾性分析了我院冠状动脉支架植入术后发生冠脉事件的患者情况，以研究其可能的危险因素。
1 对象与方法
1.1 研究对象
2012年1月至2013年6月在我院心内科行冠状动脉造影术（coronary angiography，CAG）或复查CAG的住院患者，所有患者均曾因冠心病在我院行冠脉支架植入术和有完整的CAG影像资料以及其他相关临床资料。
1.2 患者选择标准
诊断标准：冠心病的诊断标准采用欧洲心脏病协会等的相关标准[1, 2]。
纳入标准：①符合诊断标准；②曾因冠心病在我院行冠脉支架植入术、且有完整的CAG影像资料存档；③其他相关临床资料齐全。
排除标准：①严重原发性或继发性肝脏或胆囊疾病、血液系统疾病、慢性肺部疾病、心力衰竭等原因导致血清胆红素水平升高者；②恶性肿瘤；③感染性疾病。
1.3 资料收集
收集纳入患者的临床资料，包括本次入院及首次在我院因冠心病行冠脉支架植入术时的一般资料、病史、诊断、各项血液学检查如血清总胆红素、结合胆红素、非结合胆红素、血脂、血糖、肌酐、尿酸和血常规等。患者的血液学检查均于入院当天或第2天进行，血生化检验均为空腹采血，收缩压和舒张压均记录入院时的血压值。患者的冠脉造影影像资料由2名有经验的冠脉介入医生独立进行诊断，如有分歧则通过讨论统一诊断意见。
1.4 统计分析
统计分析使用SPSS 16.0软件，两组均数的比较采用独立样本t检验，率的比较采用χ2检验，冠脉病变进展的危险因素分析采用二分类logistic回归分析。
2 结果
2.1 患者的一般资料
初步纳入120例患者，其中5例因有部分血液生化检查资料不齐全，如缺血脂、血胆红素等结果被排除，最终纳入115例患者，其中男性87例，女性28例。综合患者临床资料及影像学资料，发生冠脉事件者50例，其中男性39例，女性11例，急性ST段抬高型心肌梗死4例，急性非ST段抬高型心肌梗死9例，不稳定型心绞痛37例；无冠脉事件者65例，男性48例，女性17例。该115例首次因冠心病行冠脉支架植入术中，3例植入金属裸支架，其余均植入药物洗脱支架，患者的一般临床资料见表 1。对有冠脉事件和无冠脉事件患者的基线资料进行比较发现，发生冠脉事件患者的血清总胆红素、非结合胆红素水平均明显低于无冠脉事件的患者（P < 0.05），而血白细胞数、血小板数以及餐后2小时血糖水平均明显高于无冠脉事件的患者（P < 0.05），但两组血脂水平差异无统计学意义（P > 0.05）。
表1
纳入患者的一般临床资料
2.2 患者复查CAG时的临床资料分析
冠心病患者冠脉支架植入术后，因症状再次行CAG检查或患者无症状复查CAG时的临床资料见表 2。发生冠脉事件患者的血清总胆红素、非结合胆红素水平、载脂蛋白A明显低于无冠脉事件的患者（P < 0.01或P < 0.05），而血白细胞数、血清肌酐水平明显高于无冠脉事件的患者（P < 0.05或P < 0.01），但两组血脂水平差异亦无统计学意义（P > 0.05）。
表2
PCI术后两组患者复查时的临床资料比较
2.3 不同冠脉事件患者临床资料分析
在50例发生冠脉事件的患者中，原冠脉病变加重需血运重建者30例，原支架内再狭窄者14例，原冠脉病变加重需血运重建同时伴原支架内再狭窄2例，支架内血栓形成4例。将原冠脉病变加重需血运重建同时伴原支架内再狭窄的2例患者分别合并到原冠脉病变加重需血运重建以及原支架内再狭窄中，分析结果显示：冠脉病变加重需血运重建患者的首次PCI术时血清总胆红素水平显著低于无冠脉病事件的患者（P < 0.05），但血白细胞数、血小板数以及餐后2小时血糖均明显高于无冠脉事件的患者（P < 0.05）；复查CAG时血清总胆红素、非结合胆红素水平显著低于无冠脉事件的患者（P < 0.01），血肌酐水平显著高于无冠脉事件的患者（P < 0.05）（表 3）。在支架内再狭窄的患者，首次PCI术以及复查CAG时血清非结合胆红素水平均显著低于无冠脉事件的患者（P < 0.05），复查CAG时血肌酐水平高于无冠脉事件的患者（P < 0.05）（表 3）。冠脉病变加重需血运重建患者与支架内再狭窄患者的总胆红素、非结合胆红素无明显差异（P > 0.05）（表 3）。
表3
不同冠脉事件组与无冠脉事件组临床资料比较
2.4 冠脉支架植入术后患者发生冠脉事件的危险因素分析
将性别、高血压、糖尿病、吸烟（分为不吸烟、吸烟、戒烟）、血管病变支数（单支病变、二支病变、三支病变）、植入支架数、基线及复查时总胆红素、结合胆红素、非结合胆红素、白细胞计数、肌酐、血脂等资料作为协变量进行二分类logistic向前逐步回归分析，结果发现多支血管病变［二支病变：OR=10.094，95%CI（2.498，40.798），P=0.001；三支病变：OR=16.047，95%CI（4.121，62.481），P=0.000］、复查时低血清非结合胆红素水平［OR=0.873，95%CI（0.773，0.987），P=0.03］是发生冠脉事件的独立危险因素。
3 讨论
长期以来，冠状动脉粥样硬化的发生、发展都是心血管疾病研究的热点。即使在当今药物洗脱支架时代，冠状动脉支架植入术后支架内再狭窄以及原有冠状动脉病变的进展仍是需要解决的问题。因此，寻找导致患者冠状动脉粥样硬化病变进展的因素，对改善患者的预后尤为重要。本研究对曾因冠心病在我院行冠脉支架植入术后因症状再次在我院行CAG检查或复查CAG的患者进行了回顾性分析，结果发现冠脉支架植入术后发生冠脉事件患者胆红素的基线水平及复查CAG时血清总胆红素、非结合胆红素水平均明显低于无冠脉事件的患者。进一步分析发现：冠脉病变加重需血运重建患者的基线血清总胆红素水平显著低于无冠脉病事件的患者，复查CAG时血清总胆红素、非结合胆红素水平显著低于无冠脉事件的患者；在支架内再狭窄的患者，其基线以及复查CAG时血清非结合胆红素水平均显著低于无冠脉事件的患者；而冠脉病变加重需血运重建患者与支架内再狭窄患者的总胆红素、非结合胆红素无明显差异。logistic回归分析结果提示多支血管病变、复查时低血清非结合胆红素水平与冠脉事件复发独立相关。
胆红素具有心血管保护作用，后者与胆红素的抗氧化[3]和抗炎[4]作用有关。有Meta分析结果发现血清胆红素每升高1 μmol/L，心血管疾病风险降低6.5% [5]。对于冠心病而言，血清胆红素水平降低与冠心病风险增加有关，其相关性与吸烟、收缩压以及高密度脂蛋白胆固醇相似[6]。也有研究表明，冠状动脉CT结果发现冠状动脉斑块患者的血清总胆红素水平明显降低，非钙化斑块、混合斑块患者的血清总胆红素水平较钙化斑块患者低，单因素回归分析结果发现低胆红素水平与非钙化斑块独立相关[7]。二支病变以及多支病变冠心病患者的血清总胆红素水平较单支病变患者低，说明血清总胆红素水平与冠状动脉病变严重性有关[8]。血清总胆红素水平升高可保护健康人的冠脉血流储备以及冠脉微血管功能[9]。此外，有研究还表明血清胆红素水平可影响冠心病患者的预后[10]。在接受经皮冠脉介入治疗（PCI）的冠心病患者，随访发生支架内再狭窄患者的基线血清总胆红素水平明显低于无支架内再狭窄的患者，血清总胆红素水平与支架内再狭窄呈负相关[11]。田刚等[12]的研究也发现，正常范围内较高水平的血清总胆红素为冠脉支架内再狭窄的保护因素。本研究结果提示，冠脉支架植入术后患者复查CAG时低血清非结合胆红素水平与包括原冠脉病变加重需血运重建、原支架内再狭窄、支架内血栓形成等冠脉事件复发呈独立相关。
接近生理浓度的非结合胆红素可抑制低密度脂蛋白胆固醇氧化，其作用超过水溶性维生素E类似物的20倍以上[13]。在抑制低密度脂蛋白胆固醇氧化方面，非结合胆红素的作用强于结合胆红素[14]。在以非结合胆红素显著升高为主的Gilbert综合征患者，其血清抗氧化能力明显升高，氧化低密度脂蛋白胆固醇水平明显降低[15]，分析发现血清高胆红素水平对缺血性心脏病的保护作用较高密度脂蛋白胆固醇水平升高更为重要[3]。研究表明，血清胆红素水平较高者的冠脉内皮功能更好，且可能与胆红素的抗炎作用有关[16]。血清胆红素水平较高的患者残粒脂蛋白胆固醇水平明显低于低胆红素水平者[17]，残粒脂蛋白胆固醇与动脉粥样硬化进展明显相关。脂质氧化以及炎症在动脉粥样硬化发生及其进展过程中发挥重要作用。这也应该是血清非结合胆红素水平降低促进冠脉内支架植入术患者冠脉事件复发的主要原因。当然，胆红素还可抑制内膜和平滑肌细胞增生，从而减少支架内再狭窄的发生[11]。
有研究发现，与急性心肌梗死或PCI术后的患者冠脉事件（急性心肌梗死、PCI、冠脉旁路移植术或心脏相关性死亡）复发相关的因素包括慢性疾病评分较高、低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值较高以及低于40 mg辛伐他汀相当剂量的他汀类药物治疗[18]。在本研究中，除了复查时载脂蛋白A较低外，并未发现发生冠脉事件患者的血脂水平与无冠脉事件患者有显著性差异（2.24±0.74 mmol/L vs.2.16±0.72 mmol/L），复查时低密度脂蛋白胆固醇低于2 mmol/L的患者共49例，其中无冠脉事件者27例（41.5%），冠脉事件组22例（44%）。在血清胆红素均明显升高的原发性胆汁性肝硬化患者，虽然血清低密度脂蛋白胆固醇水平明显升高，但其血清抗氧化能力增强，脂质过氧化产物明显降低[19]。这也说明当血清低密度脂蛋白胆固醇水平降低到一定水平后，适当范围内的血清胆红素水平对减少冠脉事件复发可能更为重要。本研究中除基线餐后2小时血糖较高外，还未发现传统的心血管危险因素与冠脉事件复发有关，可能与本研究病例数较少等有关。
鉴于本研究样本量较小，难免存在偏倚，血清胆红素水平与复发冠脉事件之间的关系有待进一步的研究证实。
