引用本文： 李健, 刘玮, 陆海, 郑晶. 小骨窗与大骨瓣开颅血肿清除术治疗高血压脑出血疗效比较的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2014, 14(10): 1210-1217. doi: 10.7507/1672-2531.20140196 复制
高血压脑出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是一种神经内外科常见疾病。其发病急、病情重、病死率达40%～50%，致残率达50%～85%。致死和致残的主要原因为急性血肿的颅内占位及出血本身对脑及血管损害引起的一系列病理变化[1]。早期清除血肿，可防止血肿进一步扩大压迫脑组织引起脑损伤，同时还可防止血肿本身溶解释放各种毒性物质导致脑损伤，继发脑缺血损害[2]。目前，较常见的手术方式包括大骨瓣开颅血肿清除术和小骨窗开颅血肿清除术，但两种手术方式的疗效仍存在争议。本文旨在对比较小骨窗开颅血肿清除术与大骨瓣开颅血肿清除术治疗HICH的随机对照试验（RCT）进行系统评价，以期为HICH手术治疗方式的选择提供更可靠的依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT，无论是否采用分配隐藏或盲法。文种不限。
1.1.2 研究对象
①符合全国第四届脑血管病学术会议关于HICH诊断的修订标准[3]并接受HICH手术治疗的患者；②出血72小时内手术；③出血部位包括基底节、丘脑、脑叶、小脑等。
1.1.3 干预措施
试验组采取小骨窗开颅血肿清除术治疗：根据术前CT定位，依据就近原则，在头皮处切开4 cm左右的切口，扩大成直径3 cm内的骨窗，硬脑膜切开，避开功能区及脑皮层较大血管，行血肿清除术。对照组采用大骨瓣开颅血肿清除术治疗：采用额颞瓣开颅，骨窗到颅底，骨窗直径约8 cm×10 cm，剪开硬膜；选择颞上回或分开侧裂切开岛叶进入血肿腔，直视下清除血肿。
1.1.4 结局指标
①病死率和术后并发症发生率；②意识恢复时间；③手术治疗前后神经功能缺损评分，依据1995年全国第四届脑血管病学术会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[4]，且随访时间均为1个月；④总有效率；⑤生活能力分级（ADL分级）。
1.1.5 排除标准
①研究对象中包含因脑动脉瘤、动静脉畸形、脑外伤、肿瘤卒中等引起的出血患者或脑干出血或出血累及脑干的患者；②文献资料不完整，且与作者联系未获得回复；③重复发表的文献。
1.2 检索策略
计算机检索The Cochrane Library（2013年第3期）、PubMed、EMbase、WanFang Data、CNKI和VIP数据库，检索时限均为从2005年1月至2013年6月，查找小骨窗与大骨瓣开颅血肿清除术比较治疗高血压脑出血的RCT。同时追溯纳入文献的参考文献。
采用主题词结合关键词进行检索。中文检索词包括高血压、脑出血、颅内出血、大骨瓣、小骨窗；英文检索词包括hypertensive、HICH、intracerebral hemorrhage、brain hemorrhage、cerebral hemorrhage、encephalorrhagia、hematencephalon、key hole approach、large trauma craniotomy。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 hypertensive OR HICH #2 (intracerebral hemorrhage) OR (brain hemorrhage) OR (cerebral hemorrhage) OR encephalorrhagia OR hematencephalon #3 #1 AND #2 #4 key hole approach #5 large trauma craniotomy #6 (randomized controlled trials) OR randomized OR controlled OR trials #7 #4 AND #5 AND #6 #8 #3 AND #7
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究设计类型及质量评价的关键要素；③试验组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、性别比例、年龄等；④干预措施：出血时间、部位、手术方式；⑤结局指标：患者病死率和术后并发症发生率、意识恢复时间、手术治疗前后神经功能缺损评分和总有效率、生活能力分级（ADL分级）。之后，按照Cochrane系统评价员手册5.1.0中针对RCT的偏倚风险评估工具[5]评价纳入研究的方法学质量。
1.4 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）作为效应分析统计量，计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）作为效应分析统计量，各效应量均给出其95%CI。首先采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验。若各研究结果间不存在异质性或者异质性较小（I2≤50%，P≥0.10），则采用固定效应模型进行Meta分析。若各研究结果间存在异质性（I2>50%，P < 0.10），则首先应分析异质性来源。若无临床异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性[6]。若异质性过大，则行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献493篇，经逐层筛选后，最终纳入13个RCT [7-19]，共1 324例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 病死率
共7个RCT [7, 11-15, 18]（n=842）报告了术后病死率。固定效应模型Meta分析结果显示，小骨窗组病死率明显低于大骨瓣组，其差异有统计学意义［OR=0.29，95%CI（0.19，0.45），P < 0.000 01］（图 2）。
图2
两组病死率比较的Meta分析
2.3.2 术后并发症发生率
HICH术后常见的并发症包括肺部感染、应激性消化道出血、尿路感染、肾功能不全等。共4个RCT [10, 11, 13, 18]（n=414）报告了HICH术后并发症发生率。固定效应模型Meta分析结果显示，小骨窗组的术后并发症发生率明显低于大骨瓣组，其差异有统计学意义［OR=0.35，95%CI（0.21，0.57），P < 0.000 1］（图 3）。
图3
两组术后并发症发生率比较的Meta分析
2.3.3 意识恢复时间
共5个RCT [12, 14-16, 19]（n=466）报告了意识恢复时间。随机效应模型Meta分析结果显示，小骨窗组的意识恢复时间明显短大骨瓣组，其差异有统计学意义［MD=-4.52，95%CI（-5.84，-3.20），P < 0.000 01］（图 4）。
图4
两组意识恢复时间比较的Meta分析
2.3.4 治疗前后神经功能缺损评分
神经功能的改善是评价HICH手术效果的重要指标之一。共3个RCT [9, 14, 15]（n=392）报告了治疗前后神经功能缺损评分。随机效应模型Meta分析结果显示，两组治疗前神经功能缺损评分无明显差异［MD=0.36，95%CI（-0.81，1.53），P=0.55］（图 5）。但手术治疗后1个月，小骨窗组的神经功能恢复明显优于大骨瓣组，其差异有统计学意义［MD=-12.63，95%CI（-16.36，-8.90），P < 0.000 01］（图 6）。
图5
两组治疗前神经功能缺损评分比较的Meta分析
图6
两组治疗后1个月神经功能缺损评分比较的Meta分析
2.3.5 总有效率
共5个RCT [7, 11, 12, 14, 15]（n=622）依据上述脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准而报告了总有效率。固定效应模型Meta分析结果显示，小骨窗组的总有效率明显优于大骨瓣组，其差异有统计学意义［OR=3.79，95%CI（2.54，5.66），P < 0.000 01］（图 7）。
图7
两组治疗后总有效率比较的Meta分析
图8
两组生活能力分级（ADL分级）比较的Meta分析
2.3.6 生活能力分级（ADL分级）
HICH患者术后的ADL分级是比较手术远期疗效的重要指标。共5个RCT [8, 9, 16, 17, 19]（n=408）报告了ADL分级。固定效应模型Meta分析结果显示，小骨窗组的ADLⅠ级［OR=2.48，95%CI（1.45，4.23），P=0.000 8］、Ⅱ级［OR=2.43，95%CI（1.54，3.84），P=0.000 1］患者数明显多于大骨瓣组，其差异有统计学意义；但小骨窗组的ADL分级Ⅲ级［OR=0.59，95%CI（0.38，0.93），P=0.02］、Ⅳ级［OR=0.52，95%CI（0.30，0.90），P=0.02］和Ⅴ级［OR=0.35，95%CI（0.19，0.67），P=0.001］患者数明显少于大骨瓣组。
3 讨论
HICH是神经外科常见疾病之一。目前采取手术清除血肿是治疗该病的重要手段之一。大骨瓣开颅血肿清除术是神经外科治疗脑出血最常用的手术方法，而随着CT和核磁共振等影像学技术的发展，小骨窗开颅血肿清除术的应用也越来越广泛。近年来，微创显微外科不断地被应用于神经外科的手术中，出现了微创（钻孔）血肿穿刺引流术[20]。与大骨瓣和小骨窗开颅血肿清除术相比，微创（钻孔）血肿穿刺引流术对血肿部位定位要求更准确，以保证穿刺引流的成功，但微创（钻孔）血肿穿刺引流术无法直视下止血，血肿清除往往不够彻底，其不能立刻缓解病情或有引发再出血可能，术后再出血发生率高[21, 22]，故临床应用远不如另外两种手术方式广泛。
小骨窗开颅血肿清除术和大骨瓣开颅血肿清除术的临床疗效仍存在一定争议。本研究运用Meta分析方法对小骨窗和大骨瓣两种开颅血肿清除术治疗HICH的临床疗效进行评价。结果显示，同大骨瓣开颅血肿清除术相比，小骨窗开颅血肿清除术可明显降低HICH患者的病死率、术后并发症发生率，缩短患者术后意识恢复时间，减轻血肿对神经功能损害的效果，具有更高的总有效率，且其治疗后ADLⅠ级、Ⅱ级患者数也较多。
作为神经外科传统手术方式，大骨瓣开路血肿清除术手术视野较大，可直视下止血，血肿清除彻底，并可根据病情去除骨瓣以降低颅内压，从而缓解症状[23]，但其手术时间长，周围脑组织在手术过程中容易受到牵拉和电凝损伤，创伤较大，术后并发症较多[24, 25]。小骨窗开颅血肿清除术是根据CT或核磁共振等影像学结果对血肿进行定位，选择距血肿腔最近的部位通过大脑皮质的非功能区手术入路，清除血肿。该手术方式可有效清除血肿，且手术时间较短，对周围脑组织的牵拉较小[26]，但对于深部出血，其止血困难，同时因骨窗较小，故减压效果较差，术后存在再出血可能[27]。结合本系统评价结果，我们认为，同大骨瓣开颅血肿清除术相比，小骨窗开颅血肿清除术通过影像学直接定位于血肿部位，手术创面较小，手术时间短，能有效降低患者病死率，减少术后并发症，同时缩短术后意识恢复时间。手术过程中，小骨窗开颅血肿清除术对周围大脑损伤小，对神经牵拉较少，故术后神经功能恢复较好，从而保障了HICH患者的远期生活自理能力，生活质量得以提高。
但本研究也存在一定的局限性：①由于国外相关研究均不符合纳入标准，所以本次系统评价缺乏国外相关数据；②纳入研究的手术时间不一，故将手术时间设为出血后72小时内，无法对出血后6小时、12小时、24小时内的手术疗效进一步进行分析；③纳入研究的方法学质量欠佳，在一定程度上影响了结果的可靠性，限制了结论的推广。
综上所述，基于现有证据，小骨窗开颅血肿清除术和大骨瓣开颅血肿清除术相比，能有效降低HICH的病死率和术后并发症发生率，减少神经功能损伤，提高患者的远期生活能力。受纳入研究质量和数量所限，上述结论尚需开展更多高质量研究，特别是大样本、多中心的随机双盲对照试验来加以验证。
高血压脑出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是一种神经内外科常见疾病。其发病急、病情重、病死率达40%～50%，致残率达50%～85%。致死和致残的主要原因为急性血肿的颅内占位及出血本身对脑及血管损害引起的一系列病理变化[1]。早期清除血肿，可防止血肿进一步扩大压迫脑组织引起脑损伤，同时还可防止血肿本身溶解释放各种毒性物质导致脑损伤，继发脑缺血损害[2]。目前，较常见的手术方式包括大骨瓣开颅血肿清除术和小骨窗开颅血肿清除术，但两种手术方式的疗效仍存在争议。本文旨在对比较小骨窗开颅血肿清除术与大骨瓣开颅血肿清除术治疗HICH的随机对照试验（RCT）进行系统评价，以期为HICH手术治疗方式的选择提供更可靠的依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT，无论是否采用分配隐藏或盲法。文种不限。
1.1.2 研究对象
①符合全国第四届脑血管病学术会议关于HICH诊断的修订标准[3]并接受HICH手术治疗的患者；②出血72小时内手术；③出血部位包括基底节、丘脑、脑叶、小脑等。
1.1.3 干预措施
试验组采取小骨窗开颅血肿清除术治疗：根据术前CT定位，依据就近原则，在头皮处切开4 cm左右的切口，扩大成直径3 cm内的骨窗，硬脑膜切开，避开功能区及脑皮层较大血管，行血肿清除术。对照组采用大骨瓣开颅血肿清除术治疗：采用额颞瓣开颅，骨窗到颅底，骨窗直径约8 cm×10 cm，剪开硬膜；选择颞上回或分开侧裂切开岛叶进入血肿腔，直视下清除血肿。
1.1.4 结局指标
①病死率和术后并发症发生率；②意识恢复时间；③手术治疗前后神经功能缺损评分，依据1995年全国第四届脑血管病学术会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[4]，且随访时间均为1个月；④总有效率；⑤生活能力分级（ADL分级）。
1.1.5 排除标准
①研究对象中包含因脑动脉瘤、动静脉畸形、脑外伤、肿瘤卒中等引起的出血患者或脑干出血或出血累及脑干的患者；②文献资料不完整，且与作者联系未获得回复；③重复发表的文献。
1.2 检索策略
计算机检索The Cochrane Library（2013年第3期）、PubMed、EMbase、WanFang Data、CNKI和VIP数据库，检索时限均为从2005年1月至2013年6月，查找小骨窗与大骨瓣开颅血肿清除术比较治疗高血压脑出血的RCT。同时追溯纳入文献的参考文献。
采用主题词结合关键词进行检索。中文检索词包括高血压、脑出血、颅内出血、大骨瓣、小骨窗；英文检索词包括hypertensive、HICH、intracerebral hemorrhage、brain hemorrhage、cerebral hemorrhage、encephalorrhagia、hematencephalon、key hole approach、large trauma craniotomy。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
框 1 PubMed检索策略
#1 hypertensive OR HICH #2 (intracerebral hemorrhage) OR (brain hemorrhage) OR (cerebral hemorrhage) OR encephalorrhagia OR hematencephalon #3 #1 AND #2 #4 key hole approach #5 large trauma craniotomy #6 (randomized controlled trials) OR randomized OR controlled OR trials #7 #4 AND #5 AND #6 #8 #3 AND #7
1.3 文献筛选、资料提取与质量评价
由2位评价者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；②研究设计类型及质量评价的关键要素；③试验组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、性别比例、年龄等；④干预措施：出血时间、部位、手术方式；⑤结局指标：患者病死率和术后并发症发生率、意识恢复时间、手术治疗前后神经功能缺损评分和总有效率、生活能力分级（ADL分级）。之后，按照Cochrane系统评价员手册5.1.0中针对RCT的偏倚风险评估工具[5]评价纳入研究的方法学质量。
1.4 统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）作为效应分析统计量，计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）作为效应分析统计量，各效应量均给出其95%CI。首先采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验。若各研究结果间不存在异质性或者异质性较小（I2≤50%，P≥0.10），则采用固定效应模型进行Meta分析。若各研究结果间存在异质性（I2>50%，P < 0.10），则首先应分析异质性来源。若无临床异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性[6]。若异质性过大，则行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献493篇，经逐层筛选后，最终纳入13个RCT [7-19]，共1 324例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 病死率
共7个RCT [7, 11-15, 18]（n=842）报告了术后病死率。固定效应模型Meta分析结果显示，小骨窗组病死率明显低于大骨瓣组，其差异有统计学意义［OR=0.29，95%CI（0.19，0.45），P < 0.000 01］（图 2）。
图2
两组病死率比较的Meta分析
2.3.2 术后并发症发生率
HICH术后常见的并发症包括肺部感染、应激性消化道出血、尿路感染、肾功能不全等。共4个RCT [10, 11, 13, 18]（n=414）报告了HICH术后并发症发生率。固定效应模型Meta分析结果显示，小骨窗组的术后并发症发生率明显低于大骨瓣组，其差异有统计学意义［OR=0.35，95%CI（0.21，0.57），P < 0.000 1］（图 3）。
图3
两组术后并发症发生率比较的Meta分析
2.3.3 意识恢复时间
共5个RCT [12, 14-16, 19]（n=466）报告了意识恢复时间。随机效应模型Meta分析结果显示，小骨窗组的意识恢复时间明显短大骨瓣组，其差异有统计学意义［MD=-4.52，95%CI（-5.84，-3.20），P < 0.000 01］（图 4）。
图4
两组意识恢复时间比较的Meta分析
2.3.4 治疗前后神经功能缺损评分
神经功能的改善是评价HICH手术效果的重要指标之一。共3个RCT [9, 14, 15]（n=392）报告了治疗前后神经功能缺损评分。随机效应模型Meta分析结果显示，两组治疗前神经功能缺损评分无明显差异［MD=0.36，95%CI（-0.81，1.53），P=0.55］（图 5）。但手术治疗后1个月，小骨窗组的神经功能恢复明显优于大骨瓣组，其差异有统计学意义［MD=-12.63，95%CI（-16.36，-8.90），P < 0.000 01］（图 6）。
图5
两组治疗前神经功能缺损评分比较的Meta分析
图6
两组治疗后1个月神经功能缺损评分比较的Meta分析
2.3.5 总有效率
共5个RCT [7, 11, 12, 14, 15]（n=622）依据上述脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准而报告了总有效率。固定效应模型Meta分析结果显示，小骨窗组的总有效率明显优于大骨瓣组，其差异有统计学意义［OR=3.79，95%CI（2.54，5.66），P < 0.000 01］（图 7）。
图7
两组治疗后总有效率比较的Meta分析
图8
两组生活能力分级（ADL分级）比较的Meta分析
2.3.6 生活能力分级（ADL分级）
HICH患者术后的ADL分级是比较手术远期疗效的重要指标。共5个RCT [8, 9, 16, 17, 19]（n=408）报告了ADL分级。固定效应模型Meta分析结果显示，小骨窗组的ADLⅠ级［OR=2.48，95%CI（1.45，4.23），P=0.000 8］、Ⅱ级［OR=2.43，95%CI（1.54，3.84），P=0.000 1］患者数明显多于大骨瓣组，其差异有统计学意义；但小骨窗组的ADL分级Ⅲ级［OR=0.59，95%CI（0.38，0.93），P=0.02］、Ⅳ级［OR=0.52，95%CI（0.30，0.90），P=0.02］和Ⅴ级［OR=0.35，95%CI（0.19，0.67），P=0.001］患者数明显少于大骨瓣组。
3 讨论
HICH是神经外科常见疾病之一。目前采取手术清除血肿是治疗该病的重要手段之一。大骨瓣开颅血肿清除术是神经外科治疗脑出血最常用的手术方法，而随着CT和核磁共振等影像学技术的发展，小骨窗开颅血肿清除术的应用也越来越广泛。近年来，微创显微外科不断地被应用于神经外科的手术中，出现了微创（钻孔）血肿穿刺引流术[20]。与大骨瓣和小骨窗开颅血肿清除术相比，微创（钻孔）血肿穿刺引流术对血肿部位定位要求更准确，以保证穿刺引流的成功，但微创（钻孔）血肿穿刺引流术无法直视下止血，血肿清除往往不够彻底，其不能立刻缓解病情或有引发再出血可能，术后再出血发生率高[21, 22]，故临床应用远不如另外两种手术方式广泛。
小骨窗开颅血肿清除术和大骨瓣开颅血肿清除术的临床疗效仍存在一定争议。本研究运用Meta分析方法对小骨窗和大骨瓣两种开颅血肿清除术治疗HICH的临床疗效进行评价。结果显示，同大骨瓣开颅血肿清除术相比，小骨窗开颅血肿清除术可明显降低HICH患者的病死率、术后并发症发生率，缩短患者术后意识恢复时间，减轻血肿对神经功能损害的效果，具有更高的总有效率，且其治疗后ADLⅠ级、Ⅱ级患者数也较多。
作为神经外科传统手术方式，大骨瓣开路血肿清除术手术视野较大，可直视下止血，血肿清除彻底，并可根据病情去除骨瓣以降低颅内压，从而缓解症状[23]，但其手术时间长，周围脑组织在手术过程中容易受到牵拉和电凝损伤，创伤较大，术后并发症较多[24, 25]。小骨窗开颅血肿清除术是根据CT或核磁共振等影像学结果对血肿进行定位，选择距血肿腔最近的部位通过大脑皮质的非功能区手术入路，清除血肿。该手术方式可有效清除血肿，且手术时间较短，对周围脑组织的牵拉较小[26]，但对于深部出血，其止血困难，同时因骨窗较小，故减压效果较差，术后存在再出血可能[27]。结合本系统评价结果，我们认为，同大骨瓣开颅血肿清除术相比，小骨窗开颅血肿清除术通过影像学直接定位于血肿部位，手术创面较小，手术时间短，能有效降低患者病死率，减少术后并发症，同时缩短术后意识恢复时间。手术过程中，小骨窗开颅血肿清除术对周围大脑损伤小，对神经牵拉较少，故术后神经功能恢复较好，从而保障了HICH患者的远期生活自理能力，生活质量得以提高。
但本研究也存在一定的局限性：①由于国外相关研究均不符合纳入标准，所以本次系统评价缺乏国外相关数据；②纳入研究的手术时间不一，故将手术时间设为出血后72小时内，无法对出血后6小时、12小时、24小时内的手术疗效进一步进行分析；③纳入研究的方法学质量欠佳，在一定程度上影响了结果的可靠性，限制了结论的推广。
综上所述，基于现有证据，小骨窗开颅血肿清除术和大骨瓣开颅血肿清除术相比，能有效降低HICH的病死率和术后并发症发生率，减少神经功能损伤，提高患者的远期生活能力。受纳入研究质量和数量所限，上述结论尚需开展更多高质量研究，特别是大样本、多中心的随机双盲对照试验来加以验证。
